3. DE MOLECULAIRE BASIS VAN KANKER
3.1 INLEIDING
- Kanker wordt steeds veroorzaakt door niet-letale schade van DNA:
o Omgevingsfactoren
o Erfelijke mutatie
o Spontaan/random
- Tumor: ontstaat door clonale expansie één enkele precursorcel met DNA-schade:
- Vier klassen van gemuteerde genen belangrijk voor tumoren (= sleutelgenen)
o Oncogenen: betrokken bij stimmulatie van celgroei
▪ Ontstaan uit proto-oncogenen
o Tumorsuppressorgenen: betrokken bij inhibitie van celgroei
▪ Worden geïnactiveerd bij kanker
o Genen betrokken bij apoptose: minder celdood, toegenomen overleving
▪ = geprogrammeerde celdood
▪ Belangrijk bij embryologie → ontstaan vingers
▪ Bij zwangerschap: bortsten eerst groot → daarna weer kleiner
▪ Vernieuwing van cellen in lichaam
o Genen betrokken bij DNA-repair: versnelde accumulatie van mutaties
,3.2 CARCINOGENESE
- Carcinogenese = resultaat van progressieve accumulatie van mutaties → leidt tot kanker
o Mutatie leidt tot aanpassingen in eiwitten en dit kan leiden tot kanker
- Soorten mutaties:
o Driver-mutaties: geven groeivoordeel aan tumorcellen
▪ Eerste driver-mutatie = initërende mutatie → blijft aanwezig in alle tumorcellen
▪ Meerdere driver-mutaties nodig voor volledig kankergenotype
▪ Vb: mutaties in proto-oncogenen, tumorsuppressorgenen, apoptose-genen
o Passenger mutaties: geven geen direct groeivoordeel aan tumorcel
- 2 factoren geven veel mutaties in tumoren:
o Verlies DNA-repair-genen:
▪ Genomische instabiliteit → snelle opeenhoping van mutaties
▪ Zorgt zowel voor driver- als passenger-mutaties
o Exogene carcinogene agentia: bv → roken, UV-licht
▪ Talrijke mutaties
▪ Zorgt vooral voor passenger-mutaties
3.3 TUMORHETEROGENITEIT
- Tumoren zijn clonaal, maar:
o Tumorprogressie: tumoren verwerven bijkomende mutaties.
o Deze mutaties zijn niet in alle tumorcellen aanwezig.
o Tumorheterogeniteit: aanwezigheid van meerdere subclonen
▪ Darwiaans: vervolgens selectie van subclonen door ‘surivival of the fittest’ :
→ ↓ nood aan groeifactoren
→ Weinig antigeen (immuunrespons gastheer ↓)
→ Invasief en metastaserend potentiaal ↑
o Resistentie: behandeling (chemotherapie) → sommige subclonen overleven
▪ Resistente subclonen → groeien verder
▪ Recidief (herval)→ tumor is niet gevoelig voor initiële therapie
,HERHALING STRUCTUUR VAN EEN GEN
- Gen:
o Exon: deel van het gen dat codeert
o Intron: niet-coderend deel
o Genexpressie: transcriptie → RNA → translatie → eiwit
o Promotormethylatie = methylatie van cytosines in CpG-eilandjes
▪ RNA-polymerase kan niet meer binden (promotor = inactief)
▪ ‘silencing’ van een gen = genexpressie niet meer mogelijk
, 3.4 EPIGENETISCHE AFWIJKINGEN IN TUMORCELLEN
- = DNA-modificaties, die soms ook een rol spelen bij het ontstaan van kanker
- ≠ mutatie in strikte zin, want genetische code wordt niet verandert:
o DNA-methylatie:
▪ Cytosines in CpG-eilanden (promotor) krijgen een methylgroep (CH₃)
▪ Gevolg: gen wordt uitgeschakeld (silencing),
→ Bv: inactivatie tumorsuppressorgenen
→ Bv: inactivatie DNA-herstel-genen
▪ Dit proces wordt doorgegeven aan dochtercellen
o Histonmodificaties:
▪ Acetylering, methylering & fosforylering beïnvloeden DNA-verpakking in celkern
• Strak verpakt DNA = minder transcriptie (minder genexpressie)
• Los verpakt DNA = meer transcriptie (meer genexpressie)
o Beide modificaties zijn reversibel
3.5 BELANGRIJKE WIJZIGINGEN IN DE CELFYSIOLOGIE
- Ongecontroleerde groei → kankercellen groeien zonder externe groeisignalen (door oncogenen).
- Weerstand tegen remmende signalen → ze negeren groeiremmers
(door inactivatie van tumorsuppressorgenen).
- Kankers hebben een gewijzigd metabolisme
- Kankercellen ontsnappen aan apoptosis (celdood)
- Onbeperkt delen → vergelijkbaar met stamcellen.
- Bloedvatvorming (angiogenese) → ze zorgen voor hun eigen bloedtoevoer.
- Kankercellen kunnen invaderen en metastaseren
- Ontsnappen aan het immuunsysteem
3.5.1 KANKERCELLEN KRIJGEN AUTONOOM VOLDOENDE GROEISIGNALEN
- Oncogenen:
o Stimuleren celgroei
o Ontstaan door mutatie van proto-oncogenen
o Coderen voor oncoproteïnen (= meer actief of meer expressie )
- Oncogenen worden veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor:
o Groeifactoren
o Groeifactorreceptoren
o Cytoplasmatische eiwitten in signaaltransductiecascades
o Transcriptiefactoren
o Celcycluscomponenten
- Oncogenen en signaaltransductiecascades:
o Receptor tyrosine kinase pathway = de pathway met de meeste oncogene mutaties
o WNT pathway: belangrijk voor colonkanker
o Sonic hedgehog pathway
o (JAK/STAT pathway)
o (NF-kB pathway)
• De meeste tumoren hebben afwijkingen in een van deze pathways
3.1 INLEIDING
- Kanker wordt steeds veroorzaakt door niet-letale schade van DNA:
o Omgevingsfactoren
o Erfelijke mutatie
o Spontaan/random
- Tumor: ontstaat door clonale expansie één enkele precursorcel met DNA-schade:
- Vier klassen van gemuteerde genen belangrijk voor tumoren (= sleutelgenen)
o Oncogenen: betrokken bij stimmulatie van celgroei
▪ Ontstaan uit proto-oncogenen
o Tumorsuppressorgenen: betrokken bij inhibitie van celgroei
▪ Worden geïnactiveerd bij kanker
o Genen betrokken bij apoptose: minder celdood, toegenomen overleving
▪ = geprogrammeerde celdood
▪ Belangrijk bij embryologie → ontstaan vingers
▪ Bij zwangerschap: bortsten eerst groot → daarna weer kleiner
▪ Vernieuwing van cellen in lichaam
o Genen betrokken bij DNA-repair: versnelde accumulatie van mutaties
,3.2 CARCINOGENESE
- Carcinogenese = resultaat van progressieve accumulatie van mutaties → leidt tot kanker
o Mutatie leidt tot aanpassingen in eiwitten en dit kan leiden tot kanker
- Soorten mutaties:
o Driver-mutaties: geven groeivoordeel aan tumorcellen
▪ Eerste driver-mutatie = initërende mutatie → blijft aanwezig in alle tumorcellen
▪ Meerdere driver-mutaties nodig voor volledig kankergenotype
▪ Vb: mutaties in proto-oncogenen, tumorsuppressorgenen, apoptose-genen
o Passenger mutaties: geven geen direct groeivoordeel aan tumorcel
- 2 factoren geven veel mutaties in tumoren:
o Verlies DNA-repair-genen:
▪ Genomische instabiliteit → snelle opeenhoping van mutaties
▪ Zorgt zowel voor driver- als passenger-mutaties
o Exogene carcinogene agentia: bv → roken, UV-licht
▪ Talrijke mutaties
▪ Zorgt vooral voor passenger-mutaties
3.3 TUMORHETEROGENITEIT
- Tumoren zijn clonaal, maar:
o Tumorprogressie: tumoren verwerven bijkomende mutaties.
o Deze mutaties zijn niet in alle tumorcellen aanwezig.
o Tumorheterogeniteit: aanwezigheid van meerdere subclonen
▪ Darwiaans: vervolgens selectie van subclonen door ‘surivival of the fittest’ :
→ ↓ nood aan groeifactoren
→ Weinig antigeen (immuunrespons gastheer ↓)
→ Invasief en metastaserend potentiaal ↑
o Resistentie: behandeling (chemotherapie) → sommige subclonen overleven
▪ Resistente subclonen → groeien verder
▪ Recidief (herval)→ tumor is niet gevoelig voor initiële therapie
,HERHALING STRUCTUUR VAN EEN GEN
- Gen:
o Exon: deel van het gen dat codeert
o Intron: niet-coderend deel
o Genexpressie: transcriptie → RNA → translatie → eiwit
o Promotormethylatie = methylatie van cytosines in CpG-eilandjes
▪ RNA-polymerase kan niet meer binden (promotor = inactief)
▪ ‘silencing’ van een gen = genexpressie niet meer mogelijk
, 3.4 EPIGENETISCHE AFWIJKINGEN IN TUMORCELLEN
- = DNA-modificaties, die soms ook een rol spelen bij het ontstaan van kanker
- ≠ mutatie in strikte zin, want genetische code wordt niet verandert:
o DNA-methylatie:
▪ Cytosines in CpG-eilanden (promotor) krijgen een methylgroep (CH₃)
▪ Gevolg: gen wordt uitgeschakeld (silencing),
→ Bv: inactivatie tumorsuppressorgenen
→ Bv: inactivatie DNA-herstel-genen
▪ Dit proces wordt doorgegeven aan dochtercellen
o Histonmodificaties:
▪ Acetylering, methylering & fosforylering beïnvloeden DNA-verpakking in celkern
• Strak verpakt DNA = minder transcriptie (minder genexpressie)
• Los verpakt DNA = meer transcriptie (meer genexpressie)
o Beide modificaties zijn reversibel
3.5 BELANGRIJKE WIJZIGINGEN IN DE CELFYSIOLOGIE
- Ongecontroleerde groei → kankercellen groeien zonder externe groeisignalen (door oncogenen).
- Weerstand tegen remmende signalen → ze negeren groeiremmers
(door inactivatie van tumorsuppressorgenen).
- Kankers hebben een gewijzigd metabolisme
- Kankercellen ontsnappen aan apoptosis (celdood)
- Onbeperkt delen → vergelijkbaar met stamcellen.
- Bloedvatvorming (angiogenese) → ze zorgen voor hun eigen bloedtoevoer.
- Kankercellen kunnen invaderen en metastaseren
- Ontsnappen aan het immuunsysteem
3.5.1 KANKERCELLEN KRIJGEN AUTONOOM VOLDOENDE GROEISIGNALEN
- Oncogenen:
o Stimuleren celgroei
o Ontstaan door mutatie van proto-oncogenen
o Coderen voor oncoproteïnen (= meer actief of meer expressie )
- Oncogenen worden veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor:
o Groeifactoren
o Groeifactorreceptoren
o Cytoplasmatische eiwitten in signaaltransductiecascades
o Transcriptiefactoren
o Celcycluscomponenten
- Oncogenen en signaaltransductiecascades:
o Receptor tyrosine kinase pathway = de pathway met de meeste oncogene mutaties
o WNT pathway: belangrijk voor colonkanker
o Sonic hedgehog pathway
o (JAK/STAT pathway)
o (NF-kB pathway)
• De meeste tumoren hebben afwijkingen in een van deze pathways
