Les 1 (23/09): prof De Hoon
Deel 1: een inleiding tot de farmacologie en
concepten van farmacokinetiek
Inname van geneesmiddel zorgt voor een zekere concentratie v/h gnsm in het plasma. De
concentratie geneesmiddel in het plasma gaat variëren in de tijd (Cp(t)). In het begin is er
absorptie en na een tijd eliminatie.
= farmacokinetiek (PK) = wat het lichaam met het gnsm doet (grafiek: concentratie ifv de
tijd (vaak gauss achtige curve)).
Wat is het effect van de concentratie geneesmiddel in ons lichaam?
Er is een gewenst effect, maar ook vaak een ongewenst effect (= toxiciteit). Om een
effect te bereiken moet er een minimale werkzame conc worden overschreden (MEC). Om
geen toxiciteit te krijgen blijven we onder een minimaal toxische conc (MTC) [D] > MEC
en < MTC = therapeutisch venster.
EC50 = conc die aanleiding geeft tot de helft van het maximale effect.
= farmacodynamiek (PD) = effect beschrijven geneesmiddel (grafiek: op x-as log[D] en
op de y-as het effect (R) (S-achtige curve dus van geen effect naar maximaal effect)).
Absorptie: transport van medicijnen door biologische
membranen
Absorptie is het eerste fundamentele proces om een conc van een gnsm in de circulatie
te bekomen.
Mechanismen betreff ende de opname van stoff en door
biologische membranen
Hoe geraken moleculen over membranen?
Gnsm worden oraal of subcutaan binnengebracht, maar om werkzaam te zijn moeten ze
in circulatie vd patiënt geraken dus moeten over membranen kunnen passeren (cruciaal
gegeven)
1) Patiënt neemt gnsm in bv oraal:
- Nuchter zijn:
o voor gestandaardiseerd onderzoek pH
stijgt bij eten (tot pH 4) dus dan verandert
ook oplosbaarheid
- Op moment van inname mee een standaard hvlheid
water (240ml) innemen
, o zodat gnsm in maag sneller in oplossing kan gaan
invloed op kinetiek.
2) In de mond zelf gebeurt er niks met het gnsm
- Niet kauwen:
o Actieve stof kan toxische invloed hebben onder de mucosa (etsend)
o Actieve stof kan beschadigd worden door enzymen
zorgt voor vroegtijdige afbreking onwerkzaamheid.
3) In de maag komt gnsm in waterig en zuur milieu
- pH v/d maag is zuur en ontstaat door parentele cellen die
K+/H+ ATPase pomp bevatten.
- Maag gaat tablet verbrokkelen actieve stof komt vrij (= API
= active pharmaceutical ingredient).
- Maag bepaald de snelheid waarmee gnsm in dunne darm
komt en dus wordt opgenomen en zijn effect zal hebben op
het lichaam.
- !!!! geneesmiddel is meer dan de actieve stof, actieve stof
zorgt voor werkzaamheid, maar ook andere stoffen die zorgen voor
oplosbaarheid, kleur, ...
Desintegratie en dissolutie (in oplossing komen) zijn samen farmaceutische
fase en zorgen voor vrijkomen actieve stof.
4) Actieve stof moet opgenomen worden = transport over membranen bv in de
dunne darm. De dunne darm bestaat uit enterocyten, lumen van darm bevat
actieve stof en deze moet vanuit lumen in circulatie terecht komen. Moleculen kan
op twee manieren in circulatie komen. (transcellulair en paracellulair transport)
Transcellulair transport
= over het membraan van enterocyten
1) Passieve diffusie: molecuul opgelost in lumen heeft hogere conc dan in de
circulatie (= 0)
spontane neiging van moleculen om te bewegen van hoge naar lage conc.
De snelheid waarmee moleculen passeren over membraan wordt bepaald door:
- Diffusieconstante D: te maken met molecuulgrootte, hoe groter hoe moeilijker
over membraan en hoe kleiner de diffusiecte
- Partitiecoëfficiënt P: De P-waarde zegt iets over vetoplosbaarheid.
o API heeft nog tegenstribbeling van membraan (lipidedubbellaag), maar
API heeft zekere vetoplosbaarheid.
Partitiecoëfficiënt wordt bepaald in proefbuis door er water, lipide (N-
octanol), en daarbovenop gnsm te doen→dit geeft [𝐷]𝐿 →hoe
vetoplosbaarder, hoe [𝐷]𝐻2𝑂 groter de teller en hoe groter de P, en dus
, hoe vetlievender uw gnsm. Als een gnsm heel sterk wateroplosbaar is,
dan kleine P
- Oppervlakte A: hoe groter, hoe makkelijker de opname
- Dikte d: is meestal een constante
Alle voorgaande samen nemen onder de constante K
- Concentratiegradiënt ∆C: verschil in concentratie gnsm tussen lumen en
circulatie
= Wet van Fick = beschrijft de versch componenten die een rol spelen in de
opname snelheid
Grafisch: x-as is ∆C en y-as is v of J
lineair verband grotere concentratie gradiënt zorgt voor sneller transport
rico wordt bepaald door een constante K (hybrideconstante opgebouwd uit
verschillende andere constanten)
o Partitiecoëfficiënt, hoe groter P is niet per se hoe groter de snelheid, want
als gnsm heel vetoplosbaar (>5) is dan blijft deze in membraan zitten
zorgt voor toxiciteit -> P ≈ 1 is ideaal
Indien partitiecoeff groot is maar <5 dan:
gaat gnsm bij opname met water niet in oplossing gaan en dan
wordt het niet geabsorbeerd
oplossing: opnemen met voedsel als P = 1-4, zodat die zo
makkelijker in oplossing kan gaan
Indien P te klein is dan:
zal deze niet oraal kunnen worden opgenomen want geraakt
niet door membraan
dus als P te klein is moet gnsm intraveneus ingediend worden
Partitiecoëfficiënt is constante
als P verandert gaat de grafiek steiler (indien P ↗) of platter
worden (P↘)
o A is constant in fysiologische omstandigheden, maar door ingrepen kan
een stuk vd darmen worden gebypassed. Orale gnsm worden hierdoor
niet goed geabsorbeerd.
o Dikte van membraan kan bij hartstuwingen bv toenemen dus in
pathologische omstandigheden kan de diffusie worden beïnvloed door de
dikte van het membraan.
o Molecuulgrootte invloed diffusieconstante
Small molecules: traditionele gnsm ingenomen als tabletten (<500
Da), bij groter wordt de diffusieconstante te klein
Biologicals: gigantisch grote moleculen (1000den Da)
kunnen niet oraal worden ingediend doordat deze niet over
membranen geraken en doordat dit peptides zijn en deze gaan
worden verteerd als je deze oraal indient.
, Wet van Fick: zegt hoe snel het gnsm in de circulatie geraakt -> lineair verband ->
rico wordt bepaald door een constante K (hybrideconstante opgebouwd uit
verschillende andere constanten). Als een bepaalde dosis drug wordt toegediend
dan leidt dit tot bepaalde opname efficiëntie, als de dosis wordt vergroot dan zal de
opname efficiëntie ook verdubbelen
LINEAIR en onafh van rico van de rechte.
Bij een acuut tijdsprobleem kan de patiënt beter 1x een hoge dosis krijgen dan een
lage dosis, want dan zal er snellere opname zijn en sneller over MEC geraken.
2) Carrier-mediated actief transport: gnsm bindt aan apicale aan carrier en deze gaat
vd buitenkant naar de binnenkant het gnsm transporteren, het gnsm w daarna
losgelaten in cel. Dit is actief transport tegen conc gradiënt in en vereist daarom
energie.
Wet van Michaëlis-Menten:
- Bij lage conc gnsm is de snelheid lineair afh van conc gsnm
- Bij hoge conc gnsm is de Km verwaarloosbaar en valt de conc gnsm weg en dan
krijg je
v = vmax horizontale rechte
- Het gebied tussen deze twee stukken is geleidelijk een overgang van het ene
naar het andere (hyperbool achtig)
Als opname van gnsm afh is van carriers dan gaat bij lage aanwezigheid
substraat de opname snelheid toenemen
Verschillen met passieve diffusie en de Wet van Fick zijn:
- Saturatie: Op een bepaald moment zijn alle carriers
bezet en dan kan de snelheid niet meer stijgen en dit is
dan de vmax en dit is een situatie van saturatie.
Bij het verhogen van de dosis gnsm zien we dat de
opname snelheid vanaf een bepaalde conc niet meer
gaat toenemen (↔passieve diffusie).
o Oplossing: frequent kleinere dosissen geven, ipv éénmalig hoge dosis en
zo saturatie voorkomen.
- Vooral moleculen die te hydrofiel zijn om over membraan te worden opgenomen
gaan via carriers worden binnengebracht. Dit zijn vaak kleine wateroplosbare
moleculen die gelijken op bepaalde voedingsstoffen of andere stoffen in het
lichaam en dan aan hun carriers gaan binden bv lijkend op glucose dus adhv
glucose transporter naar binnen komen, of L-Dopa = precursor van dopamine
en gebruikt bij Parkinson, oraal toegediend, is heel wateroplosbaar, deze gaat
binden aan carrier.
o Dit soort moleculen in kleinere dosissen geven en verspreiden over de
tijd.
o Zijsprong: L-dopa is precursor van dopamine, decarboxylatie van L-dopa
naar dopamine kan ook al gebeuren bij inname gnsm, maar dit willen we
niet dus voegt men een decarboxylatie inhibitor toe, maar deze wordt
niet mee opgenomen en zo kan dus in de hersenen dopamine gevormd
worden uit L-dopa
Deel 1: een inleiding tot de farmacologie en
concepten van farmacokinetiek
Inname van geneesmiddel zorgt voor een zekere concentratie v/h gnsm in het plasma. De
concentratie geneesmiddel in het plasma gaat variëren in de tijd (Cp(t)). In het begin is er
absorptie en na een tijd eliminatie.
= farmacokinetiek (PK) = wat het lichaam met het gnsm doet (grafiek: concentratie ifv de
tijd (vaak gauss achtige curve)).
Wat is het effect van de concentratie geneesmiddel in ons lichaam?
Er is een gewenst effect, maar ook vaak een ongewenst effect (= toxiciteit). Om een
effect te bereiken moet er een minimale werkzame conc worden overschreden (MEC). Om
geen toxiciteit te krijgen blijven we onder een minimaal toxische conc (MTC) [D] > MEC
en < MTC = therapeutisch venster.
EC50 = conc die aanleiding geeft tot de helft van het maximale effect.
= farmacodynamiek (PD) = effect beschrijven geneesmiddel (grafiek: op x-as log[D] en
op de y-as het effect (R) (S-achtige curve dus van geen effect naar maximaal effect)).
Absorptie: transport van medicijnen door biologische
membranen
Absorptie is het eerste fundamentele proces om een conc van een gnsm in de circulatie
te bekomen.
Mechanismen betreff ende de opname van stoff en door
biologische membranen
Hoe geraken moleculen over membranen?
Gnsm worden oraal of subcutaan binnengebracht, maar om werkzaam te zijn moeten ze
in circulatie vd patiënt geraken dus moeten over membranen kunnen passeren (cruciaal
gegeven)
1) Patiënt neemt gnsm in bv oraal:
- Nuchter zijn:
o voor gestandaardiseerd onderzoek pH
stijgt bij eten (tot pH 4) dus dan verandert
ook oplosbaarheid
- Op moment van inname mee een standaard hvlheid
water (240ml) innemen
, o zodat gnsm in maag sneller in oplossing kan gaan
invloed op kinetiek.
2) In de mond zelf gebeurt er niks met het gnsm
- Niet kauwen:
o Actieve stof kan toxische invloed hebben onder de mucosa (etsend)
o Actieve stof kan beschadigd worden door enzymen
zorgt voor vroegtijdige afbreking onwerkzaamheid.
3) In de maag komt gnsm in waterig en zuur milieu
- pH v/d maag is zuur en ontstaat door parentele cellen die
K+/H+ ATPase pomp bevatten.
- Maag gaat tablet verbrokkelen actieve stof komt vrij (= API
= active pharmaceutical ingredient).
- Maag bepaald de snelheid waarmee gnsm in dunne darm
komt en dus wordt opgenomen en zijn effect zal hebben op
het lichaam.
- !!!! geneesmiddel is meer dan de actieve stof, actieve stof
zorgt voor werkzaamheid, maar ook andere stoffen die zorgen voor
oplosbaarheid, kleur, ...
Desintegratie en dissolutie (in oplossing komen) zijn samen farmaceutische
fase en zorgen voor vrijkomen actieve stof.
4) Actieve stof moet opgenomen worden = transport over membranen bv in de
dunne darm. De dunne darm bestaat uit enterocyten, lumen van darm bevat
actieve stof en deze moet vanuit lumen in circulatie terecht komen. Moleculen kan
op twee manieren in circulatie komen. (transcellulair en paracellulair transport)
Transcellulair transport
= over het membraan van enterocyten
1) Passieve diffusie: molecuul opgelost in lumen heeft hogere conc dan in de
circulatie (= 0)
spontane neiging van moleculen om te bewegen van hoge naar lage conc.
De snelheid waarmee moleculen passeren over membraan wordt bepaald door:
- Diffusieconstante D: te maken met molecuulgrootte, hoe groter hoe moeilijker
over membraan en hoe kleiner de diffusiecte
- Partitiecoëfficiënt P: De P-waarde zegt iets over vetoplosbaarheid.
o API heeft nog tegenstribbeling van membraan (lipidedubbellaag), maar
API heeft zekere vetoplosbaarheid.
Partitiecoëfficiënt wordt bepaald in proefbuis door er water, lipide (N-
octanol), en daarbovenop gnsm te doen→dit geeft [𝐷]𝐿 →hoe
vetoplosbaarder, hoe [𝐷]𝐻2𝑂 groter de teller en hoe groter de P, en dus
, hoe vetlievender uw gnsm. Als een gnsm heel sterk wateroplosbaar is,
dan kleine P
- Oppervlakte A: hoe groter, hoe makkelijker de opname
- Dikte d: is meestal een constante
Alle voorgaande samen nemen onder de constante K
- Concentratiegradiënt ∆C: verschil in concentratie gnsm tussen lumen en
circulatie
= Wet van Fick = beschrijft de versch componenten die een rol spelen in de
opname snelheid
Grafisch: x-as is ∆C en y-as is v of J
lineair verband grotere concentratie gradiënt zorgt voor sneller transport
rico wordt bepaald door een constante K (hybrideconstante opgebouwd uit
verschillende andere constanten)
o Partitiecoëfficiënt, hoe groter P is niet per se hoe groter de snelheid, want
als gnsm heel vetoplosbaar (>5) is dan blijft deze in membraan zitten
zorgt voor toxiciteit -> P ≈ 1 is ideaal
Indien partitiecoeff groot is maar <5 dan:
gaat gnsm bij opname met water niet in oplossing gaan en dan
wordt het niet geabsorbeerd
oplossing: opnemen met voedsel als P = 1-4, zodat die zo
makkelijker in oplossing kan gaan
Indien P te klein is dan:
zal deze niet oraal kunnen worden opgenomen want geraakt
niet door membraan
dus als P te klein is moet gnsm intraveneus ingediend worden
Partitiecoëfficiënt is constante
als P verandert gaat de grafiek steiler (indien P ↗) of platter
worden (P↘)
o A is constant in fysiologische omstandigheden, maar door ingrepen kan
een stuk vd darmen worden gebypassed. Orale gnsm worden hierdoor
niet goed geabsorbeerd.
o Dikte van membraan kan bij hartstuwingen bv toenemen dus in
pathologische omstandigheden kan de diffusie worden beïnvloed door de
dikte van het membraan.
o Molecuulgrootte invloed diffusieconstante
Small molecules: traditionele gnsm ingenomen als tabletten (<500
Da), bij groter wordt de diffusieconstante te klein
Biologicals: gigantisch grote moleculen (1000den Da)
kunnen niet oraal worden ingediend doordat deze niet over
membranen geraken en doordat dit peptides zijn en deze gaan
worden verteerd als je deze oraal indient.
, Wet van Fick: zegt hoe snel het gnsm in de circulatie geraakt -> lineair verband ->
rico wordt bepaald door een constante K (hybrideconstante opgebouwd uit
verschillende andere constanten). Als een bepaalde dosis drug wordt toegediend
dan leidt dit tot bepaalde opname efficiëntie, als de dosis wordt vergroot dan zal de
opname efficiëntie ook verdubbelen
LINEAIR en onafh van rico van de rechte.
Bij een acuut tijdsprobleem kan de patiënt beter 1x een hoge dosis krijgen dan een
lage dosis, want dan zal er snellere opname zijn en sneller over MEC geraken.
2) Carrier-mediated actief transport: gnsm bindt aan apicale aan carrier en deze gaat
vd buitenkant naar de binnenkant het gnsm transporteren, het gnsm w daarna
losgelaten in cel. Dit is actief transport tegen conc gradiënt in en vereist daarom
energie.
Wet van Michaëlis-Menten:
- Bij lage conc gnsm is de snelheid lineair afh van conc gsnm
- Bij hoge conc gnsm is de Km verwaarloosbaar en valt de conc gnsm weg en dan
krijg je
v = vmax horizontale rechte
- Het gebied tussen deze twee stukken is geleidelijk een overgang van het ene
naar het andere (hyperbool achtig)
Als opname van gnsm afh is van carriers dan gaat bij lage aanwezigheid
substraat de opname snelheid toenemen
Verschillen met passieve diffusie en de Wet van Fick zijn:
- Saturatie: Op een bepaald moment zijn alle carriers
bezet en dan kan de snelheid niet meer stijgen en dit is
dan de vmax en dit is een situatie van saturatie.
Bij het verhogen van de dosis gnsm zien we dat de
opname snelheid vanaf een bepaalde conc niet meer
gaat toenemen (↔passieve diffusie).
o Oplossing: frequent kleinere dosissen geven, ipv éénmalig hoge dosis en
zo saturatie voorkomen.
- Vooral moleculen die te hydrofiel zijn om over membraan te worden opgenomen
gaan via carriers worden binnengebracht. Dit zijn vaak kleine wateroplosbare
moleculen die gelijken op bepaalde voedingsstoffen of andere stoffen in het
lichaam en dan aan hun carriers gaan binden bv lijkend op glucose dus adhv
glucose transporter naar binnen komen, of L-Dopa = precursor van dopamine
en gebruikt bij Parkinson, oraal toegediend, is heel wateroplosbaar, deze gaat
binden aan carrier.
o Dit soort moleculen in kleinere dosissen geven en verspreiden over de
tijd.
o Zijsprong: L-dopa is precursor van dopamine, decarboxylatie van L-dopa
naar dopamine kan ook al gebeuren bij inname gnsm, maar dit willen we
niet dus voegt men een decarboxylatie inhibitor toe, maar deze wordt
niet mee opgenomen en zo kan dus in de hersenen dopamine gevormd
worden uit L-dopa
