, Infectieziekten
H1 Pathofysiologie van infectieziekten
Definities
• Infectieziekte = klinisch waarneembare toestand van schade of verandering in de normale fysiologie vd gastheer die gepaard gaat met
een ontstekingsreactie (inflammatie) veroorzaakt door de besmetting met een ziekmakend micro-organisme
• Besmetting = gaat infectie vooraf, leidt niet noodzakelijk tot infectie, soms is er louter kolonisatie of dragerschap
Pathofysiologie
• Infectie ontstaat als het pathogeen vermogen van het MO (virulentie) die overhand haalt op
afweermechanismen vd gastheer
• Interactie tussen MO en gastheer:
—> Klinisch beeld van infectie bepaald door
ziekmakend vermogen MO en infectiefocus
+ inflammatoire reactie gastheer
—> Feit dat zowel kenmerken van gastheer
EN micro-organisme mee het resultaat
bepalen onderscheidt infectieziekten van
andere ziekten
Microbiële virulentie
• Obv van ziekmakend vermogen van MO (virulentie) kan een onderscheid gemaakt w tussen:
primair pathogene, potentieel pathogene en opportunistische MO
—> Vooral belang voor inzichten ivb besmettingsroute en aangrijpingspunten preventie
Primair/obligaat pathogene micro-organismen
• Besmetting leidt vaak tot ziekte (ten minste bij groot deel van gevoelige, maar overigens gezonde populatie),
onmiddellijk na besmetting of later
• Exogene infecties, overdraagbaar, kunnen aanleiding geven tot epidemies
• Preventie door vermijden blootstelling/eradicatie reservoir of vector
—> Ook vaccinatie/chemoprofylaxe kunnen belangrijk zijn
• Vben: salmonella typhi, mycobacterium tuberculosis, HIV, influenza, SARS-CoV-2, mazelen, plasmodium falciparum
Potentieel pathogene micro-organismen
• Besmetting leidt meestal tot kolonisatie (dragerschap), commensale flora in deze categorie
• Infectie ontstaat indien:
—> Lokale/algemene voorbeschiktheid: intravasculaire katheterinfectie, postoperatieve wondinfecties
(vb candida infecties treden vaker op na ABkuur)
—> MO toegang krijgen tot steriele lichaamscompartimenten (vb darmcommensaal E. coli in de urine)
• Infecties veroorzaakt door eigen koloniserende flora —> endogene infecties (weinig/niet
overdraagbaar)
• Preventie: vermijden/corrigeren voorbeschikkende gastheerfactoren en hygiëne/asepsie
,• Bijzonder: nosocomiale infecties (in ziekenhuis verworven) —> koloniserende MO die pt verwerft tijdens ziekenhuisopname
—> Door agressie op gastheer + lokale/algemene voorbeschikheid kan de initiële kolonisatie evolueren naar ernstige infecties met MO die
vaak (multi-)resistenti zijn tegen AB
—> Preventie: vermijden van de voorbeschikkende gastheerfactoren (IV katheter, urinesonde), hygiëne/asepsie, bronisolatie en strikte
handhygiëne
Opportunistisch pathogene micro-organismen
• Besmetting leidt tot kolonisatie bij gezonde personen, enkel infectie als gastheer stoornis in humorale/cellulaire
afweermechanismen
• Exogeen, niet overdraagbaar naar gezonden, geen bron van epidemies —> wel vermijden dat andere voorbeschikte
pt in contact komt met besmettelijke bron (daarom soms in protectieve isolatie)
• Vben: pneumocystis jiroveci peneumonie bij AIDS pt, aspergillus pneumonie bij neutropene pt na chemo
Pathogenese van infecties
• Om tot infectie aanleiding te geven moeten MO virulentiefactoren tot expressie brengen en moet er een
inflammatoire respons van de gastheer zijn
• Adherentie: MO gaan stabiele binding aan met lichaamsoppervlak
• Proliferatie aan het lichaamsoppervlak en exotoxines afscheiden —> leiden tot inflammatie en ziektesymptomen
• Invasieve MO: overschrijden huid- en mucosabarrière, zijn weerstandig aan spontane (vnl niet-
antigeenspecifieke) afweermechanismen vd gastheer en gaat zich verspreiding in lichaam
• Tijdens uitzaaiing naar doelwitorgaan treed belangrijke ontstekingsreactie op, gemedieerd door
celwandbestanddelen vh MO (endotoxines van gramneg, (lipo)teichoinezuur van grampos)
—> Inflammatoire respons gastheer en ontwikkelen van immunologisch antwoord staan tegenover de mogelijkheden vh
MO om aan deze verdediging te ontsnappen
=> Microbiële factoren + antwoord van de gastheer bepalen het ziekteverloop
Afweermechanismen van de gastheer
,1. Huid en mucosa-barrière
• Mechanische barrière tegen invasie
—> Nog versterkt door aanwezigheid microbicide secreties van talg- en zweetklieren in de huid; aanwezigheid maagzuur en productie mucus
in luchtwegen
—> Ook afschilfering van huidcellen en motiliteit thv mucosae (hoesten, darmperistaltiek, diurese…) helpen infectie te verhinderen
• Ook bescherming door de commensale flora = verhindert adherentie en proliferatie van pathogene MO —> kolonisatie-resistentie
• Secretoir IgA kan als antigeen-specifiek afweermechanisme helpen infecties te verkomen
• Stoornissen in huid- en mucosabarrière zeer frequent: door postoperatieve wondinfecties, IV kathetersepsis, urineweginfecties op
blaassonde, ventilator-geassocieerde pneumonie etc
2. Humorale afweermechanismen
a) Naast andere niet-antigeen-specifieke afweerfactoren (lactoferrine, lysosume) vooral het complementsysteem
—> Factor C3a en C5a verhogen vaatpermeabiliteit
—> Factor C5a en B dragen bij in chemotaxis
—> Factor C3b draagt bij tot opsonisatie
—> Lytisch component C5-9 (= membrane attack complex)
• Stoornis in complementsysteem —> recidiverende pyogene bacteriële infecties (vnl staphylokokken) en recidiverende
meningokokkeninfecties
b) Antigeen-specifieke afweerfactoren: immuunglobulines IgG en IgM (antistoffen)
—> Verschillende functies: neutralisatie en agglutinatie van toxines, complementactivering, interferentie met adherentie (blocking
antibodies) en vooral opsonisatie
• Vaccinatie (opwekken van specifieke antistoffen) maakt gebruik van deze humorale afweer in preventie
• Aangeboren/verworven stoornissen in aanmaak van Ig leiden tot virale luchtinfecties en infecties met omkapselde bacteriën
(pneumokokken)
3. Cellulaire afweermechanismen
Fagocyten
• Granulocyten (vooral neutrofiele) vormen voornaamste cellulaire verdediging
—> Cellen van mononucleair-fagocyten systeem (MPS) hebben naast fagocytose en microbicide taak ook belangrijke rol in antigeenpresentatie
en cytokinerespons voor immunologisch & inflammatoir antwoord
• MO w direct of via opsonine (IgG, C3b) gebonden en gefagocyteerd
—> Er is IC doding in een fago-lysosoom door zuurstof- en stikstofafh microbicide mechanismen of enzymatisch-toxische mechanismen
—> Macrofragen geactiveerd oiv cytokines (door antigeen-specifieke T-helper lymfocyten
—> MPS cellen gaan zelf cytokines en EC enzymen produceren en afscheiden (moduleren inflammatoir antwoord)
• Ernstige stoornissen in fagocyten aantal/functie maakt pt vatbaar voor ernstige (overwhelming) bacteriële infecties en invasieve fungale
infecties
,Lymfocyten
• Belangrijk is de antigeen-specifieke cellulaire immuniteit
door T-lymfocyten
• T-helper inducer cellen (CD4+) herkennen vreemde
antigenen in associatie met HLA klasse II antigenen
van APCs (MPS, dendritische cellen in lymfeknoop,
Langerhanscellen in huid en Küpfercellen in lever)
• Secretie van IL2 zorgt voor clonale expansie, secretie
interferon-gamma voor activatie MPS-cellen (T helper 1
antwoord) en secretie van IL4 (T helper 2 antwoord)
voor proliferatie en differentiatie B cellen en
antistofproductie
• T cytotoxische/supressor cellen (CD8+) herkennen
vreemd antigeen in associatie met HLA klasse I
antigenen van APC
—> Cytotoxiciteit voor virus-geïnfecteerde cellen (en
tumorcellen)
• Stoornissen in T-cel gemedieerde afweermechanismen
zijn goed bekend (AIDS, orgaantransplantatie)
H2 Epidemiologie van infectieziekten
Beschrijvende epidemiologie
• Epidemiologie bestudeert het voorkomen en de verspreiding van ziekten in de populatie
—> Tracht de determinanten van een ziekte op te sporen door verzamelen kwantitatieve gegevens en vergelijking van personen met en
zonder de ziekte
—> Rekening mee houden dat besmetten pten nog niet ziek zijn of niet ziek worden maar wel besmettelijk kunnen zijn
—> Ook na genezing kan pt nog besmettelijk zijn onder de vorm van asymptomatisch dragerschap en uitscheiding van het MO
• Subklinische besmettingen dus belangrijke bron van verspreiding: ijsbergfenomeen
• Incidentie = aantal nieuwe ziektegevallen binnen een populatie gedurende een bepaalde tijd
• Prevalentie = totaal aantal ziektegevallen binnen een populatie op een bepaald moment
• Voor ziekenhuisinfecties w een variant van incidentie gebruikt, attack rate = aantal nieuwe ziektegevallen tijdens de
hospitalisatieduur (niet hetzelfde voor alle pten)
—> Aantal nieuwe ziektegevallen per 100/1000 opgenomen ptn
—> Om invloed van ongelijke hospitalisatieduur te beperken: soms uitgedrukt per 100 of 1000 hospitalisatiedagen/expositiedagen
• Endemisch voorkomen = infectieziekte komt over een langere tijd in vrijwel constante frequentie voor
• Epidemie = plotse en sterke toename van aantal ziektegevallen in een gemeenschap, verloop w bepaald door:
—> Besmettelijkheid vh MO
—> Duur van besmettelijkheid
—> Incubatietijd vd ziekte
—> Grootte van vatbare populatie
, • Bij bestrijding van epidemies trachten de bron te elimineren, de transmissieroutes te onderbreken en het aantal vatbare
personen in de populatie te verminderen
• Reservoir = kan een dier zijn of een besmettingsbron in de omgeving, in deze omstandigheden zeer moeilijk om ziekte
uit te roeien
—> Als reservoir beperkt is tot besmette mens kan de ziekte wel geëradiceerd w
• Transmissie = gebeurt via directe weg (druppelinfecties, bloed, speeksel, secreties) of indirecte weg (handen van
verzorgers, levende vectoren zoals muggen, besmet voedsel)
Surveillance
• Ook geïnteresseerd in epidemiologie van de verwekkers en de antimicrobiële resistentieprofielen
• Om inzicht te verwerven in voorkomen van bepaald MO in een populatie —> surveillance nodig
—> In ziekenhuis zal labo microbiologie en ziekenhuishygiëne surveillance-gegevens genereren en ter
beschikking stellen van de clinici
—> Obv deze gegevens preventiebeleid en richtlijnen voor empirische labos
• Ook wettelijke verplichting om bepaalde infecties aan te geven aan de arts infectieziekten
bestrijding van Zorg en Gezondheid zodat maatregelen kunnen genomen w
H3 Klinische aspecten van infectieziekten en aanvullende diagnostiek
Klinische aspecten
• Voor klinische diagnostiek: anamnese en goed KO essentieel
—> Obv deze bevindingen een differentieel diagnose (met waarschijnlijkheidsdiagnose) gesteld —>
essentieel voor richten van aanvullend onderzoek (labo, microbiologie, beeldvorming) en initiële therapie
Zowel aard en verloop van klachten/symptomen van infectieziekten als de weerslag op algemene
toestand van de pt moet opgevolgd w
Koorts
= belangrijk symptoom van infectieziekten, maar geen bewijs van infectie en is niet obligaat aanwezig bij infectie
—> Er zijn anderen oorzaken van koorts en sommige verzwakte pten kunnen geen koorts opwekken
—> Fysiologisch belangrijk onderscheid tussen koorts en hyperthermie!
Koorts
= gecontroleerde temperatuursstijging als gevolg van het hoger instellen van de setpoint
• Thermoregulatiemechanisme functioneert normaal, is geen levensbedreigende toestand indien mechanismen van
warmteverlies niet in gedrang w gebracht
• Behandeling van koorts = verlagen van setpoint (door medicatie) en bewaken van mechanismen van warmteverlies
Hyperthermie
= balans tussen warmteproductie en warmteverlies is zodanig verstoord dat de lichaamstemperatuur hoger oploopt dan het
setpoint (falen van thermoregulatie)
• Levensbedreigend want geen corrigerende feedbackmechanismen
• Behandeling: fysisch afkoelen, verminderen warmteproductie, optimaliseren van warmte-afgave)
• Vooral bij kleine kinderen en bejaarden kunnen beide mechanismen gelijktijdig aanwezig zijn
,Thermoregulatie
= homeostasesysteem bestaand uit:
• Temperatuurvoelers: perifeer en centraal
• Thermoregulatiecentrum (voorste hypothalamus): referentietemperatuur of setpoint
• Effectorsystemen:
—> Warmteproductie door exotherme metabole processen (basaal) en spieractiviteit (rillen)
—> Warmteverlies door ademhaling, huid en zweten
—> Gedrag van pt dat warmteproductie/verlies beïnvloedt
Pathogenese
• Koorts is het gevolg van inwerking van endogene pyrogenen op het thermoregulatiecentrum
—> Microbiële componenten (celwandcomponenten en endotoxines) belangrijke stimulus voor secretie endogene pyrogenen
• Endogene pyrogenen zijn eiwitten geproduceerd door cellen van het mps en gliacellen in het centraal zenuwstelsel: IL1, TNF-alfa, IFN-alfa,
IL6, macrofaag inflammatoir proteine MIP
—> Verhogen setpoint door stimulatie van productie prostaglandine E2 in het vasculair endotheel in het thermoregulatiecentrum (MIP niet via
prostaglandine!)
• Antipyretica hebben remmende werking op het prostaglandine-systeem in de hypothalamus
• Geen ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur ondanks persisterende inflammatoire stimuli owv een feedbackmechanisme:
endogene cryogenen (endogene antipyrogenen)
—> Remmen setpoint verhoging af (dmv secretie dopamine, arginine-vasopressine, ACTH en beta-endorfine
Koortspatronen
1. Acute koorts
• Meestal infectieus, soms tumor, medicatie of systeemziekte
• Anamnese en KO indicatief in 85% vd gevallen, snel en gericht aanvullend onderzoek voor documenteren klinische diagnose en
inschatten ernst van het ziektebeeld
2. Langdurige koorts of FUO (fever of unknown origin)
• FUO = koorts van meer dan 38.3°C die minimum 3w bestaat en waarbij geen diagnose kan w gesteld na 1 week onderzoek in het
ziekenhuis of 3 poliklinische evaluaties
• Uitgebreid en systematisch onderzoek naar oorzaken FUO leert dat het te wijten is aan:
—> 15-30% infecties, 10-30% tumoren, 15-30% systeemziekten, 0-10% medicatie, 0-10% stimulatie en 5-20% varia
—> Bij 10-30% van de FUO pten geen oorzaak gevonden na grondige investigatie —> dan meestal wel goeie prognose
Behandeling van koorts
• Koorts heeft gunstige effecten (remmen microbiële proliferatie en versterken cellulaire/humorale afweermechanismen) en ongunstige
effecten (meer zuurstofgebruik en cardiopulmonale belasting)
• Indicaties voor behandelen van koorts: cardiaal/pulmonaal belaste pten, koortsstuipen, intracraniële overdruk, zwangerschap, subjectieve
hinder voor pt en zeer hoge temp (40°C, wegens gevaar voor hersenen, rhabdomyolyse en diffuse intravasale stolling)
• Behandeling van koorts = verlagen vd setpoint en bewaken van mechanismen van warmteverlies
—> Fysisch afkoelen slechts uitzonderlijk, want leidt tot hoge belasting en symptomen omdat lichaam actief streeft naar setpointtemperatuur
—> Te sterke afkoeling leidt ook tot cutane vasoconstrictie en paradoxale stijging van kerntemperatuur
,• Goede hydratatietoestand wel belangrijk —> voorkomt een hyperthermie-toestand in combinatie met koorts
• Klassieke antipyretica: remmers van de prostaglandine-synthese: acetylsalicylzuur en paracetamol
—> Effect begint na 30 min en bereikt een maximum na 90 min
—> Effect is tijdelijk en onvolledig (-1.5°C), dosisafhankelijk en synergistisch
—> NSAIDs kunnen ook, antipyretisch effect treedt al op bij lagere dosis dan nodig voor anti-inflammatoir effect
• Pethidine soms nuttig bij sommige vormen van geneesmiddelenkoorts of transfusiereacties
Aanvullende diagnostiek
Laboratorium-onderzoek
• Kan de weerslag van de infectieziekte op het aangetaste orgaansysteem en op de algemene toestand van de gastheer
beoordelen
• Belangrijke parameter: CRP (C-reactief proteine), de activiteit van het inflammatoire syndroom
—> Ook schade aan fysiologische homeostase w gemeten
Technische onderzoeken
• Kunnen klinische diagnostiek aanvullen
• Beeldvormende diagnostiek helpt bij beschrijving van lokatie, uitgebreidheid en verwikkelingen vd infectiehaard
• Soms invasieve technieken voor bekomen van klinisch relevante monsters (LP, broncho-alveolaire lavage)
—> Dan dmv biochemisch onderzoek en microscopie de diagnose van een infectie waarschijnlijk gemaakt
Microbiologische diagnostiek
• Doel is de identiteit van de ziekteverwekker aan te tonen en de
gevoeligheid voor antimicrobiële geneesmiddelen
• Belang van de kwaliteit van het klinisch monster kan niet genoeg
benadrukt w (valt onder verantwoordelijkheid van de clinicus)
• Aanvraag w gemotiveerd door geven vd noodzakelijke klinische info
zodat microbioloog gepaste diagnosemiddelen kan aanwenden
• Naast klassieke kweek, een antibiogram en microscopisch onderzoek
beschikt het labo ook over antigeen- en antistofdetectie methoden
(serologie) en moderne moleculaire diagnostische technieken (PCR)
• Bij interpretatie van testresultaten rekening houden met sensitiviteit en specificiteit van de test en prevalentie van de infectieziekte
zodat voorspellende waarde van een + of - testresultaat correct ingeschat w
• Voor sommige diagnoses gebruikt men een screeningstest gevolgd door een confirmatietest
,H4 Sepsis
Definities
• Sepsis = levensbedreigende orgaandysfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheerrespons op een infectie
• Voor klinisch gebruik betekent orgaandysfunctie een toename in de SOFA score
—> SOFA erg complex, vaak quick SOFA (qSOFA): sepsis overwegen als pt voldoet aan 2/3 criteria van de qSOFA
(ademhalingsfrequentie > 22, veranderd bewustzijn en/of systolische BP van < 100 mmHg)
• In-hospitaal mortaliteit van sepsis is meer dan 10%
—> In laatste versie van sepsis richtlijnen w het nut van tools zoals qSOFA betwist —> onvoldoende sensitiviteit en specificiteit
(voorlopig geen goede alternatieven zodat qSOFA aanbevolen blijft)
• Septische shock = sepsis met nood aan vasopressor therapie om de MAP boven de 65 mmHg te houden, met een serumlactaat
> 2 mmol/l (in afwezigheid van hypovolemie)
—> In-hospitaal mortaliteit van septische schok is meer dan 40%
• Bacteriëmie (fungemie) hanteert een microbiologisch criterium: aanwezigheid van het MO in de bloedbaan (positieve bloedkweek)
—> kan transiënt zijn, intermittent of continu
—> Transiënt: bacteriën kunnen (ook zonder ziekte) gedurende korte tijd in het bloed komen, is onbelangrijk voor de gastheer (tenzij bij
hartkleplijden, leverinsufficiëntie met ascites of neutropenie)
—> Intermittent: meestal oorsprong in orgaan infectie (bacteriëmische pneumonie, urosepsis, abdominale sepsis), meest geschikte moment
voor afname bloedkweek is tijdens rilfase van de koorts
—> Continu: bij intravasale infecties (endocarditis, endarteritis, septische tromboflebitis), hier is timing niet van belang want bloedkweek
is steeds positief (bij afname strikte asepsie om risico op contaminatie met huidflora te beperkten)
Etiologie
• Voor wat betreft de waarschijnlijke ziekteverwekker is het belangrijk om onderscheid te maken tussen sepsis ontstaan IN of BUITEN het
ziekenhuis en tussen sepsis MET of ZONDER GEKENDE INGANGSPOORT
• Voornamelijkste oorzakelijke MO:
—> Sepsis buiten ziekenhuis (community acquired): E coli, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus
—> Sepsis in ziekenhuis (hospital acquired): Coagulase-negatieve staphylokokken, staphylococcus aureus, E coli, Pseudomonas aeruginosa,
Candida species
—> Sepsis zonder gekende ingangspoort (cryptogene/primaire sepsis) : Staphylococcus aureus
—> Sepsis met gekende ingangspoort:
, Pathogenese
• Verloopt via een cascadesysteem met talrijke mediatoren
• Initiële trigger: infectiefocus, gelokaliseerd of bacteriëmisch
—> Viabee MO of celwandbestanddelen/toxines van het MO w vrijgezet in de bloedbaan
• Exogene mediatoren geven aanleiding tot de aanmaak en vrijzetting van endogene mediatoren van ontsteking
—> Bijzonder ingewikkeld samenspel van plasma-bestanddelen, cytokines door mps geproduceerd, activatie van het mps, neutrofielen en
endotheelcellen
• Concentraties van mediatoren niet constant in de tijd en hebben multipele onderlinge reacties (inhibitie of versterking)
• Ook anti-inflammatoire mediatoren aangemaakt als negatief feedback mechanisme
• Inflammatoire mediatoren-storm heeft negatief inotroop effect op hartspier —> daling van de perifere weerstand id bloedvaten
—> Ook endotheeldysfunctie en verhoogde capillaire vaatpermeabiliteit
—> Redistributie van bloedvoorziening naar meest vitale organen en relatief tekort aan zuurstof voorziening —> anaerobe glycolyse
(lactaatacidose) en een direct toxisch effect op cellulaire functies
• Doel van de inflammatoire reacties = bedwingen van infectie, maar kan ook leiden tot orgaanschade en dood
• Initiële (dominant pro-inflammatoire) fase w gevolgd door verzwakking van afweermechanismen tijdens immuundeficiënte fase die kan
voortbeschikkne tot secundaire infecties
• Activatie van inflammatoire cascade op 3 manieren:
• Inflammatoire reacties kunnen onderhouden w
door inflammatoire mediatoren, ook na
verdwijnen initiële microbiële stimulus
—> Leidt tot verlengde sepsis en orgaanfalen
H1 Pathofysiologie van infectieziekten
Definities
• Infectieziekte = klinisch waarneembare toestand van schade of verandering in de normale fysiologie vd gastheer die gepaard gaat met
een ontstekingsreactie (inflammatie) veroorzaakt door de besmetting met een ziekmakend micro-organisme
• Besmetting = gaat infectie vooraf, leidt niet noodzakelijk tot infectie, soms is er louter kolonisatie of dragerschap
Pathofysiologie
• Infectie ontstaat als het pathogeen vermogen van het MO (virulentie) die overhand haalt op
afweermechanismen vd gastheer
• Interactie tussen MO en gastheer:
—> Klinisch beeld van infectie bepaald door
ziekmakend vermogen MO en infectiefocus
+ inflammatoire reactie gastheer
—> Feit dat zowel kenmerken van gastheer
EN micro-organisme mee het resultaat
bepalen onderscheidt infectieziekten van
andere ziekten
Microbiële virulentie
• Obv van ziekmakend vermogen van MO (virulentie) kan een onderscheid gemaakt w tussen:
primair pathogene, potentieel pathogene en opportunistische MO
—> Vooral belang voor inzichten ivb besmettingsroute en aangrijpingspunten preventie
Primair/obligaat pathogene micro-organismen
• Besmetting leidt vaak tot ziekte (ten minste bij groot deel van gevoelige, maar overigens gezonde populatie),
onmiddellijk na besmetting of later
• Exogene infecties, overdraagbaar, kunnen aanleiding geven tot epidemies
• Preventie door vermijden blootstelling/eradicatie reservoir of vector
—> Ook vaccinatie/chemoprofylaxe kunnen belangrijk zijn
• Vben: salmonella typhi, mycobacterium tuberculosis, HIV, influenza, SARS-CoV-2, mazelen, plasmodium falciparum
Potentieel pathogene micro-organismen
• Besmetting leidt meestal tot kolonisatie (dragerschap), commensale flora in deze categorie
• Infectie ontstaat indien:
—> Lokale/algemene voorbeschiktheid: intravasculaire katheterinfectie, postoperatieve wondinfecties
(vb candida infecties treden vaker op na ABkuur)
—> MO toegang krijgen tot steriele lichaamscompartimenten (vb darmcommensaal E. coli in de urine)
• Infecties veroorzaakt door eigen koloniserende flora —> endogene infecties (weinig/niet
overdraagbaar)
• Preventie: vermijden/corrigeren voorbeschikkende gastheerfactoren en hygiëne/asepsie
,• Bijzonder: nosocomiale infecties (in ziekenhuis verworven) —> koloniserende MO die pt verwerft tijdens ziekenhuisopname
—> Door agressie op gastheer + lokale/algemene voorbeschikheid kan de initiële kolonisatie evolueren naar ernstige infecties met MO die
vaak (multi-)resistenti zijn tegen AB
—> Preventie: vermijden van de voorbeschikkende gastheerfactoren (IV katheter, urinesonde), hygiëne/asepsie, bronisolatie en strikte
handhygiëne
Opportunistisch pathogene micro-organismen
• Besmetting leidt tot kolonisatie bij gezonde personen, enkel infectie als gastheer stoornis in humorale/cellulaire
afweermechanismen
• Exogeen, niet overdraagbaar naar gezonden, geen bron van epidemies —> wel vermijden dat andere voorbeschikte
pt in contact komt met besmettelijke bron (daarom soms in protectieve isolatie)
• Vben: pneumocystis jiroveci peneumonie bij AIDS pt, aspergillus pneumonie bij neutropene pt na chemo
Pathogenese van infecties
• Om tot infectie aanleiding te geven moeten MO virulentiefactoren tot expressie brengen en moet er een
inflammatoire respons van de gastheer zijn
• Adherentie: MO gaan stabiele binding aan met lichaamsoppervlak
• Proliferatie aan het lichaamsoppervlak en exotoxines afscheiden —> leiden tot inflammatie en ziektesymptomen
• Invasieve MO: overschrijden huid- en mucosabarrière, zijn weerstandig aan spontane (vnl niet-
antigeenspecifieke) afweermechanismen vd gastheer en gaat zich verspreiding in lichaam
• Tijdens uitzaaiing naar doelwitorgaan treed belangrijke ontstekingsreactie op, gemedieerd door
celwandbestanddelen vh MO (endotoxines van gramneg, (lipo)teichoinezuur van grampos)
—> Inflammatoire respons gastheer en ontwikkelen van immunologisch antwoord staan tegenover de mogelijkheden vh
MO om aan deze verdediging te ontsnappen
=> Microbiële factoren + antwoord van de gastheer bepalen het ziekteverloop
Afweermechanismen van de gastheer
,1. Huid en mucosa-barrière
• Mechanische barrière tegen invasie
—> Nog versterkt door aanwezigheid microbicide secreties van talg- en zweetklieren in de huid; aanwezigheid maagzuur en productie mucus
in luchtwegen
—> Ook afschilfering van huidcellen en motiliteit thv mucosae (hoesten, darmperistaltiek, diurese…) helpen infectie te verhinderen
• Ook bescherming door de commensale flora = verhindert adherentie en proliferatie van pathogene MO —> kolonisatie-resistentie
• Secretoir IgA kan als antigeen-specifiek afweermechanisme helpen infecties te verkomen
• Stoornissen in huid- en mucosabarrière zeer frequent: door postoperatieve wondinfecties, IV kathetersepsis, urineweginfecties op
blaassonde, ventilator-geassocieerde pneumonie etc
2. Humorale afweermechanismen
a) Naast andere niet-antigeen-specifieke afweerfactoren (lactoferrine, lysosume) vooral het complementsysteem
—> Factor C3a en C5a verhogen vaatpermeabiliteit
—> Factor C5a en B dragen bij in chemotaxis
—> Factor C3b draagt bij tot opsonisatie
—> Lytisch component C5-9 (= membrane attack complex)
• Stoornis in complementsysteem —> recidiverende pyogene bacteriële infecties (vnl staphylokokken) en recidiverende
meningokokkeninfecties
b) Antigeen-specifieke afweerfactoren: immuunglobulines IgG en IgM (antistoffen)
—> Verschillende functies: neutralisatie en agglutinatie van toxines, complementactivering, interferentie met adherentie (blocking
antibodies) en vooral opsonisatie
• Vaccinatie (opwekken van specifieke antistoffen) maakt gebruik van deze humorale afweer in preventie
• Aangeboren/verworven stoornissen in aanmaak van Ig leiden tot virale luchtinfecties en infecties met omkapselde bacteriën
(pneumokokken)
3. Cellulaire afweermechanismen
Fagocyten
• Granulocyten (vooral neutrofiele) vormen voornaamste cellulaire verdediging
—> Cellen van mononucleair-fagocyten systeem (MPS) hebben naast fagocytose en microbicide taak ook belangrijke rol in antigeenpresentatie
en cytokinerespons voor immunologisch & inflammatoir antwoord
• MO w direct of via opsonine (IgG, C3b) gebonden en gefagocyteerd
—> Er is IC doding in een fago-lysosoom door zuurstof- en stikstofafh microbicide mechanismen of enzymatisch-toxische mechanismen
—> Macrofragen geactiveerd oiv cytokines (door antigeen-specifieke T-helper lymfocyten
—> MPS cellen gaan zelf cytokines en EC enzymen produceren en afscheiden (moduleren inflammatoir antwoord)
• Ernstige stoornissen in fagocyten aantal/functie maakt pt vatbaar voor ernstige (overwhelming) bacteriële infecties en invasieve fungale
infecties
,Lymfocyten
• Belangrijk is de antigeen-specifieke cellulaire immuniteit
door T-lymfocyten
• T-helper inducer cellen (CD4+) herkennen vreemde
antigenen in associatie met HLA klasse II antigenen
van APCs (MPS, dendritische cellen in lymfeknoop,
Langerhanscellen in huid en Küpfercellen in lever)
• Secretie van IL2 zorgt voor clonale expansie, secretie
interferon-gamma voor activatie MPS-cellen (T helper 1
antwoord) en secretie van IL4 (T helper 2 antwoord)
voor proliferatie en differentiatie B cellen en
antistofproductie
• T cytotoxische/supressor cellen (CD8+) herkennen
vreemd antigeen in associatie met HLA klasse I
antigenen van APC
—> Cytotoxiciteit voor virus-geïnfecteerde cellen (en
tumorcellen)
• Stoornissen in T-cel gemedieerde afweermechanismen
zijn goed bekend (AIDS, orgaantransplantatie)
H2 Epidemiologie van infectieziekten
Beschrijvende epidemiologie
• Epidemiologie bestudeert het voorkomen en de verspreiding van ziekten in de populatie
—> Tracht de determinanten van een ziekte op te sporen door verzamelen kwantitatieve gegevens en vergelijking van personen met en
zonder de ziekte
—> Rekening mee houden dat besmetten pten nog niet ziek zijn of niet ziek worden maar wel besmettelijk kunnen zijn
—> Ook na genezing kan pt nog besmettelijk zijn onder de vorm van asymptomatisch dragerschap en uitscheiding van het MO
• Subklinische besmettingen dus belangrijke bron van verspreiding: ijsbergfenomeen
• Incidentie = aantal nieuwe ziektegevallen binnen een populatie gedurende een bepaalde tijd
• Prevalentie = totaal aantal ziektegevallen binnen een populatie op een bepaald moment
• Voor ziekenhuisinfecties w een variant van incidentie gebruikt, attack rate = aantal nieuwe ziektegevallen tijdens de
hospitalisatieduur (niet hetzelfde voor alle pten)
—> Aantal nieuwe ziektegevallen per 100/1000 opgenomen ptn
—> Om invloed van ongelijke hospitalisatieduur te beperken: soms uitgedrukt per 100 of 1000 hospitalisatiedagen/expositiedagen
• Endemisch voorkomen = infectieziekte komt over een langere tijd in vrijwel constante frequentie voor
• Epidemie = plotse en sterke toename van aantal ziektegevallen in een gemeenschap, verloop w bepaald door:
—> Besmettelijkheid vh MO
—> Duur van besmettelijkheid
—> Incubatietijd vd ziekte
—> Grootte van vatbare populatie
, • Bij bestrijding van epidemies trachten de bron te elimineren, de transmissieroutes te onderbreken en het aantal vatbare
personen in de populatie te verminderen
• Reservoir = kan een dier zijn of een besmettingsbron in de omgeving, in deze omstandigheden zeer moeilijk om ziekte
uit te roeien
—> Als reservoir beperkt is tot besmette mens kan de ziekte wel geëradiceerd w
• Transmissie = gebeurt via directe weg (druppelinfecties, bloed, speeksel, secreties) of indirecte weg (handen van
verzorgers, levende vectoren zoals muggen, besmet voedsel)
Surveillance
• Ook geïnteresseerd in epidemiologie van de verwekkers en de antimicrobiële resistentieprofielen
• Om inzicht te verwerven in voorkomen van bepaald MO in een populatie —> surveillance nodig
—> In ziekenhuis zal labo microbiologie en ziekenhuishygiëne surveillance-gegevens genereren en ter
beschikking stellen van de clinici
—> Obv deze gegevens preventiebeleid en richtlijnen voor empirische labos
• Ook wettelijke verplichting om bepaalde infecties aan te geven aan de arts infectieziekten
bestrijding van Zorg en Gezondheid zodat maatregelen kunnen genomen w
H3 Klinische aspecten van infectieziekten en aanvullende diagnostiek
Klinische aspecten
• Voor klinische diagnostiek: anamnese en goed KO essentieel
—> Obv deze bevindingen een differentieel diagnose (met waarschijnlijkheidsdiagnose) gesteld —>
essentieel voor richten van aanvullend onderzoek (labo, microbiologie, beeldvorming) en initiële therapie
Zowel aard en verloop van klachten/symptomen van infectieziekten als de weerslag op algemene
toestand van de pt moet opgevolgd w
Koorts
= belangrijk symptoom van infectieziekten, maar geen bewijs van infectie en is niet obligaat aanwezig bij infectie
—> Er zijn anderen oorzaken van koorts en sommige verzwakte pten kunnen geen koorts opwekken
—> Fysiologisch belangrijk onderscheid tussen koorts en hyperthermie!
Koorts
= gecontroleerde temperatuursstijging als gevolg van het hoger instellen van de setpoint
• Thermoregulatiemechanisme functioneert normaal, is geen levensbedreigende toestand indien mechanismen van
warmteverlies niet in gedrang w gebracht
• Behandeling van koorts = verlagen van setpoint (door medicatie) en bewaken van mechanismen van warmteverlies
Hyperthermie
= balans tussen warmteproductie en warmteverlies is zodanig verstoord dat de lichaamstemperatuur hoger oploopt dan het
setpoint (falen van thermoregulatie)
• Levensbedreigend want geen corrigerende feedbackmechanismen
• Behandeling: fysisch afkoelen, verminderen warmteproductie, optimaliseren van warmte-afgave)
• Vooral bij kleine kinderen en bejaarden kunnen beide mechanismen gelijktijdig aanwezig zijn
,Thermoregulatie
= homeostasesysteem bestaand uit:
• Temperatuurvoelers: perifeer en centraal
• Thermoregulatiecentrum (voorste hypothalamus): referentietemperatuur of setpoint
• Effectorsystemen:
—> Warmteproductie door exotherme metabole processen (basaal) en spieractiviteit (rillen)
—> Warmteverlies door ademhaling, huid en zweten
—> Gedrag van pt dat warmteproductie/verlies beïnvloedt
Pathogenese
• Koorts is het gevolg van inwerking van endogene pyrogenen op het thermoregulatiecentrum
—> Microbiële componenten (celwandcomponenten en endotoxines) belangrijke stimulus voor secretie endogene pyrogenen
• Endogene pyrogenen zijn eiwitten geproduceerd door cellen van het mps en gliacellen in het centraal zenuwstelsel: IL1, TNF-alfa, IFN-alfa,
IL6, macrofaag inflammatoir proteine MIP
—> Verhogen setpoint door stimulatie van productie prostaglandine E2 in het vasculair endotheel in het thermoregulatiecentrum (MIP niet via
prostaglandine!)
• Antipyretica hebben remmende werking op het prostaglandine-systeem in de hypothalamus
• Geen ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur ondanks persisterende inflammatoire stimuli owv een feedbackmechanisme:
endogene cryogenen (endogene antipyrogenen)
—> Remmen setpoint verhoging af (dmv secretie dopamine, arginine-vasopressine, ACTH en beta-endorfine
Koortspatronen
1. Acute koorts
• Meestal infectieus, soms tumor, medicatie of systeemziekte
• Anamnese en KO indicatief in 85% vd gevallen, snel en gericht aanvullend onderzoek voor documenteren klinische diagnose en
inschatten ernst van het ziektebeeld
2. Langdurige koorts of FUO (fever of unknown origin)
• FUO = koorts van meer dan 38.3°C die minimum 3w bestaat en waarbij geen diagnose kan w gesteld na 1 week onderzoek in het
ziekenhuis of 3 poliklinische evaluaties
• Uitgebreid en systematisch onderzoek naar oorzaken FUO leert dat het te wijten is aan:
—> 15-30% infecties, 10-30% tumoren, 15-30% systeemziekten, 0-10% medicatie, 0-10% stimulatie en 5-20% varia
—> Bij 10-30% van de FUO pten geen oorzaak gevonden na grondige investigatie —> dan meestal wel goeie prognose
Behandeling van koorts
• Koorts heeft gunstige effecten (remmen microbiële proliferatie en versterken cellulaire/humorale afweermechanismen) en ongunstige
effecten (meer zuurstofgebruik en cardiopulmonale belasting)
• Indicaties voor behandelen van koorts: cardiaal/pulmonaal belaste pten, koortsstuipen, intracraniële overdruk, zwangerschap, subjectieve
hinder voor pt en zeer hoge temp (40°C, wegens gevaar voor hersenen, rhabdomyolyse en diffuse intravasale stolling)
• Behandeling van koorts = verlagen vd setpoint en bewaken van mechanismen van warmteverlies
—> Fysisch afkoelen slechts uitzonderlijk, want leidt tot hoge belasting en symptomen omdat lichaam actief streeft naar setpointtemperatuur
—> Te sterke afkoeling leidt ook tot cutane vasoconstrictie en paradoxale stijging van kerntemperatuur
,• Goede hydratatietoestand wel belangrijk —> voorkomt een hyperthermie-toestand in combinatie met koorts
• Klassieke antipyretica: remmers van de prostaglandine-synthese: acetylsalicylzuur en paracetamol
—> Effect begint na 30 min en bereikt een maximum na 90 min
—> Effect is tijdelijk en onvolledig (-1.5°C), dosisafhankelijk en synergistisch
—> NSAIDs kunnen ook, antipyretisch effect treedt al op bij lagere dosis dan nodig voor anti-inflammatoir effect
• Pethidine soms nuttig bij sommige vormen van geneesmiddelenkoorts of transfusiereacties
Aanvullende diagnostiek
Laboratorium-onderzoek
• Kan de weerslag van de infectieziekte op het aangetaste orgaansysteem en op de algemene toestand van de gastheer
beoordelen
• Belangrijke parameter: CRP (C-reactief proteine), de activiteit van het inflammatoire syndroom
—> Ook schade aan fysiologische homeostase w gemeten
Technische onderzoeken
• Kunnen klinische diagnostiek aanvullen
• Beeldvormende diagnostiek helpt bij beschrijving van lokatie, uitgebreidheid en verwikkelingen vd infectiehaard
• Soms invasieve technieken voor bekomen van klinisch relevante monsters (LP, broncho-alveolaire lavage)
—> Dan dmv biochemisch onderzoek en microscopie de diagnose van een infectie waarschijnlijk gemaakt
Microbiologische diagnostiek
• Doel is de identiteit van de ziekteverwekker aan te tonen en de
gevoeligheid voor antimicrobiële geneesmiddelen
• Belang van de kwaliteit van het klinisch monster kan niet genoeg
benadrukt w (valt onder verantwoordelijkheid van de clinicus)
• Aanvraag w gemotiveerd door geven vd noodzakelijke klinische info
zodat microbioloog gepaste diagnosemiddelen kan aanwenden
• Naast klassieke kweek, een antibiogram en microscopisch onderzoek
beschikt het labo ook over antigeen- en antistofdetectie methoden
(serologie) en moderne moleculaire diagnostische technieken (PCR)
• Bij interpretatie van testresultaten rekening houden met sensitiviteit en specificiteit van de test en prevalentie van de infectieziekte
zodat voorspellende waarde van een + of - testresultaat correct ingeschat w
• Voor sommige diagnoses gebruikt men een screeningstest gevolgd door een confirmatietest
,H4 Sepsis
Definities
• Sepsis = levensbedreigende orgaandysfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheerrespons op een infectie
• Voor klinisch gebruik betekent orgaandysfunctie een toename in de SOFA score
—> SOFA erg complex, vaak quick SOFA (qSOFA): sepsis overwegen als pt voldoet aan 2/3 criteria van de qSOFA
(ademhalingsfrequentie > 22, veranderd bewustzijn en/of systolische BP van < 100 mmHg)
• In-hospitaal mortaliteit van sepsis is meer dan 10%
—> In laatste versie van sepsis richtlijnen w het nut van tools zoals qSOFA betwist —> onvoldoende sensitiviteit en specificiteit
(voorlopig geen goede alternatieven zodat qSOFA aanbevolen blijft)
• Septische shock = sepsis met nood aan vasopressor therapie om de MAP boven de 65 mmHg te houden, met een serumlactaat
> 2 mmol/l (in afwezigheid van hypovolemie)
—> In-hospitaal mortaliteit van septische schok is meer dan 40%
• Bacteriëmie (fungemie) hanteert een microbiologisch criterium: aanwezigheid van het MO in de bloedbaan (positieve bloedkweek)
—> kan transiënt zijn, intermittent of continu
—> Transiënt: bacteriën kunnen (ook zonder ziekte) gedurende korte tijd in het bloed komen, is onbelangrijk voor de gastheer (tenzij bij
hartkleplijden, leverinsufficiëntie met ascites of neutropenie)
—> Intermittent: meestal oorsprong in orgaan infectie (bacteriëmische pneumonie, urosepsis, abdominale sepsis), meest geschikte moment
voor afname bloedkweek is tijdens rilfase van de koorts
—> Continu: bij intravasale infecties (endocarditis, endarteritis, septische tromboflebitis), hier is timing niet van belang want bloedkweek
is steeds positief (bij afname strikte asepsie om risico op contaminatie met huidflora te beperkten)
Etiologie
• Voor wat betreft de waarschijnlijke ziekteverwekker is het belangrijk om onderscheid te maken tussen sepsis ontstaan IN of BUITEN het
ziekenhuis en tussen sepsis MET of ZONDER GEKENDE INGANGSPOORT
• Voornamelijkste oorzakelijke MO:
—> Sepsis buiten ziekenhuis (community acquired): E coli, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus
—> Sepsis in ziekenhuis (hospital acquired): Coagulase-negatieve staphylokokken, staphylococcus aureus, E coli, Pseudomonas aeruginosa,
Candida species
—> Sepsis zonder gekende ingangspoort (cryptogene/primaire sepsis) : Staphylococcus aureus
—> Sepsis met gekende ingangspoort:
, Pathogenese
• Verloopt via een cascadesysteem met talrijke mediatoren
• Initiële trigger: infectiefocus, gelokaliseerd of bacteriëmisch
—> Viabee MO of celwandbestanddelen/toxines van het MO w vrijgezet in de bloedbaan
• Exogene mediatoren geven aanleiding tot de aanmaak en vrijzetting van endogene mediatoren van ontsteking
—> Bijzonder ingewikkeld samenspel van plasma-bestanddelen, cytokines door mps geproduceerd, activatie van het mps, neutrofielen en
endotheelcellen
• Concentraties van mediatoren niet constant in de tijd en hebben multipele onderlinge reacties (inhibitie of versterking)
• Ook anti-inflammatoire mediatoren aangemaakt als negatief feedback mechanisme
• Inflammatoire mediatoren-storm heeft negatief inotroop effect op hartspier —> daling van de perifere weerstand id bloedvaten
—> Ook endotheeldysfunctie en verhoogde capillaire vaatpermeabiliteit
—> Redistributie van bloedvoorziening naar meest vitale organen en relatief tekort aan zuurstof voorziening —> anaerobe glycolyse
(lactaatacidose) en een direct toxisch effect op cellulaire functies
• Doel van de inflammatoire reacties = bedwingen van infectie, maar kan ook leiden tot orgaanschade en dood
• Initiële (dominant pro-inflammatoire) fase w gevolgd door verzwakking van afweermechanismen tijdens immuundeficiënte fase die kan
voortbeschikkne tot secundaire infecties
• Activatie van inflammatoire cascade op 3 manieren:
• Inflammatoire reacties kunnen onderhouden w
door inflammatoire mediatoren, ook na
verdwijnen initiële microbiële stimulus
—> Leidt tot verlengde sepsis en orgaanfalen
