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PATOLOGÍAS DEL SISTEMA INMUNE
1. Reacciones de Hipersensibilidad. Son reacciones producidas
por un sistema inmunitario anormalmente activo. Hipersensibilidad se
define como la respuesta excesiva a un antígeno. Este antígeno puede ser endógeno (autoinmunidad) o
exógeno. Con frecuencia, la hipersensibilidad se asocia a la herencia de determinados genes de
susceptibilidad. A continuación, se describen las reacciones de hipersensibilidad de acuerdo con la
clasificación de Gell y Commbs (Gell y Commbs, 1963):
1.1 Hipersensibilidad de tipo I
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I están mediadas por linfocitos Th2, anticuerpos IgE y
mastocitos. Son las conocidas normalmente como alergias y anafilaxias, pudiendo ser locales o
sistémicas (shock anafiláctico). También se denominan reacciones de hipersensibilidad inmediata. A
continuación, se detallan los eventos cronológicamente:
1. Contacto de un antígeno exógeno (alérgeno) en dosis y vías adecuadas para activar linfocitos Th2
que producen:
1. IL-4 capaz de inducir la diferenciación de linfocitos B para estimular el cambio a IgE.
2. IL-5 que induce la proliferación y activación de eosinófilos.
3. IL-13 que potencia la producción de IgE y estimula en las células epiteliales la secreción
de moco.
2. Sensibilización del organismo al alérgeno por la unión de IgE (fragmento Fc) con receptores
específicos para el Fc de la IgE (FϲϵRI) en la membrana de mastocitos y basófilos.
3. Activación de mastocitos y basófilos por una nueva unión del alérgeno con dos moléculas de IgE
que provoca la liberación de diversas clases de mediadores que son responsables de las
reacciones inmediatas (pocas horas) y tardías. Los mediadores liberados son:
• Mediadores preformados: están contenidos en los gránulos de los mastocitos y son los
primeros en liberarse y se pueden dividir en tres categorías: aminas vasoactivas, enzimas
y proteoglucanos. La amina de mayor importancia es la histamina que se une a receptores
H1 presentes en los vasos sanguíneos de músculo liso, induciendo vasodilatación y
aumento de la permeabilidad vascular, siendo la responsable de la hipertermia y el edema
en el sitio; a receptores H1 presentes en el músculo liso no-vascular causando contracción
(broncoconstricción); y a receptores H2 presentes en las glándulas exocrinas, aumentando
la secreción de moco.
• Mediadores lipídicos: el ácido araquidónico y el factor activador plaquetario (PAF) que se
forman a partir de los fosfolípidos de membrana. Él ácido araquidónico es el precursor de
los leucotrienos y las prostaglandinas. Los leucotrienos C4 y D4 son los agentes
vasoactivos y espasmógenos más potentes conocidos, varios miles de veces más potentes
que la histamina. El leucotrieno B4 es un potente quimioatractante de polimorfonucleares
(PMN), eosinófilos y mastocitos. La prostaglandina D2 estimula el broncoespasmo y la
secreción de moco. El PAF produce agregación plaquetaria, liberación de histamina,
, 2
broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación y es
quimioatractante de PMN y eosinófilos.
• Citoquinas y Quimioquinas: se secretan muchas, entres ellas TNF-α, IL-1, IL-4 que
favorecen la atracción de leucocitos y amplifican la respuesta Th2. Una quimioquina
importante es la eotaxina que atrae eosinófilos que son particularmente importantes en la
fase tardía.
Las reacciones inmediatas están caracterizadas por edema, secreción de moco y espasmo del
músculo liso. En las reacciones tardías los eosinófilos activados secretan leucotrieno C4 y PAF, y activan
directamente a los mastocitos para que secreten mediadores. Así las células atraídas amplifican y
mantienen la respuesta inflamatoria sin una exposición adicional al alérgeno desencadenante.
El término atopia se refiere a la predisposición a presentar reacciones de hipersensibilidad de tipo I
localizadas ante diversos alérgenos inhalados o ingeridos. Los pacientes atópicos tienden a tener
mayores concentraciones séricas de IgE y linfocitos Th2 productores de IL-4 que la población general.
La base de la predisposición genética todavía no está esclarecida. Las reacciones locales son variadas y
dependen del punto de entrada del alérgeno. Pueden ser tumefacciones cutáneas localizadas (alergia
cutánea y habones), secreción nasal y conjuntival (rinitis y conjuntivitis alérgicas), fiebre del heno, asma
bronquial o gastroenteritis alérgica (alergia alimentaria). Muchas de estas reacciones tienen dos etapas
bien definidas: una reacción inicial caracterizada por vasodilatación, aumento de la permeabilidad
vascular y, dependiendo de la localización, espasmo del músculo liso o secreción glandular. Esta etapa
comienza entre los 5 y 30 minutos siguientes a la exposición del alérgeno y tiende a desaparecer a los 60
minutos. La reacción tardía comienza de 2 a 24 horas sin exposición adicional al alérgeno y puede durar
varios días. Se caracteriza por infiltrado de eosinófilos, PMN, basófilos, monocitos y linfocitos T CD4+,
además de destrucción tisular.
Las reacciones sistémicas se caracterizan por shock vascular, edema generalizado y dificultad
respiratoria. Puede aparecer en individuos sensibilizados en contexto hospitalario (antisueros, hormonas,
enzimas, fármacos) o en el contexto comunitario (alimentos, toxinas de insectos). Dosis muy pequeñas
de alérgeno pueden desencadenar una anafilaxia sistémica. A los pocos minutos de la exposición puede
producirse prurito, habones y eritema cutáneo, seguido por una llamativa contracción de los bronquíolos
y dificultad respiratoria. El edema laríngeo produce ronquera y pone en peligro aún más la respiración.
Después se producen vómitos, dolor abdominal, cólico, diarrea y obstrucción laríngea y el paciente
puede entrar en estado de shock e incluso morir en el plazo de una hora.
1.2 Hipersensibilidad de tipo II.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II están mediadas por anticuerpos IgM e IgG dirigidos
contra antígenos anclados en la superficie celular. La característica más importante de los anticuerpos
IgM e IgG es que fijan complemento a través del dominio Fc. Existen tres mecanismos de citotoxicidad
dependientes de anticuerpos:
1. Opsonización y fagocitosis. Anticuerpos de tipo IgM e IgG se unen a antígenos en la membrana
de la célula diana y activan el complemento, así moléculas de C3b y C4b se depositan sobre la
membrana de la misma célula. Tanto los anticuerpos IgM e IgG como las moléculas C3b y C4b
pueden unirse a receptores específicos que se encuentran en la membrana de los fagocitos y así
comenzar la señalización que finaliza con la fagocitosis, es decir, la destrucción total de la célula
opsonizada. Se ha descubierto otro tipo de lisis celular sin fagocitosis que se denomina
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). En este mecanismo, las células diana
, 3
están recubiertas de anticuerpos IgG en baja concentración y son lisadas por diversas células
efectoras tras la unión de receptores al fragmento Fc, sin producirse fagocitosis.
2. Inflamación. Los anticuerpos depositados en membrana basal y matriz extracelular activan el
complemento y varias señales celulares a través del receptor Fc provocando lesión tisular a causa
de la inflamación resultante. Los anticuerpos depositados activan el complemento que genera
productos intermediaros como agentes quimiotácticos (C5a) que dirigen la migración de los
PMN y monocitos, y anafilotoxinas (C3a y C5a) que aumentan la permeabilidad vascular. La
activación de los PMN da lugar a la producción de otras sustancias que lesionan los tejidos como
enzimas lisosómicas como ser las proteasas capaces de digerir la membrana basal, el colágeno, la
elastina y el cartílago, e especies reactivas del oxígeno.
3. Disfunción celular. En este mecanismo los anticuerpos dirigidos contra determinados receptores
de la superficie celular alteran la función de la célula diana sin producir lesión celular ni
inflamación.
En la tabla 1 se comentan ejemplos de enfermedades producidas por reacciones de hipersensibilidad
de tipo II.
1.3 Hipersensibilidad de tipo III.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III están mediadas por inmunocomplejos (antígeno-
anticuerpo). El antígeno puede combinarse con el anticuerpo dentro de la circulación (inmunocomplejos
circulantes) o en localizaciones extravasculares en las que los antígenos se “sembraron” previamente
(inmunocomplejos in situ). La patología puede ser local o sistémica si los inmunocomplejos circulan y
se depositan en varios órganos. En los lugares que se depositen los inmunocomplejos se va a producir
inflamación y finalmente daño tisular.
Las características fisicoquímicas de los inmunocomplejos (IC) como tamaño, carga y solubilidad
determinan si pueden depositarse en un tejido, fijar complemento y/o producir daño tisular. Si los IC son
pequeños se eliminarán por la orina y si son de gran tamaño serán captados por los fagocitos. En general,
los IC que son de tamaño medio y se forman con un leve exceso de antígenos son los más patogénicos.
Los órganos en los que se filtra la sangre a presión elevada para formar otros fluidos, como la orina y el
líquido sinovial, son las localizaciones preferentes; por lo tanto, los IC con frecuencia se depositan en los
glomérulos y las articulaciones. La lesión inflamatoria resultante se denomina vasculitis si se produce en
los vasos sanguíneos, glomerulonefritis si se produce en los glomérulos renales, artritis si se produce en
las articulaciones y así sucesivamente.
La principal manifestación morfológica de la lesión por IC es la vasculitis necrosante aguda, con
necrosis de la pared vascular y una intensa infiltración neutrofílica. El tejido necrótico y los depósitos de
IC, complemento y proteínas plasmáticas producen un depósito eosinófilo borroso que oscurece el
detalle celular subyacente, aspecto denominado necrosis fibrinoide.
PATOLOGÍAS DEL SISTEMA INMUNE
1. Reacciones de Hipersensibilidad. Son reacciones producidas
por un sistema inmunitario anormalmente activo. Hipersensibilidad se
define como la respuesta excesiva a un antígeno. Este antígeno puede ser endógeno (autoinmunidad) o
exógeno. Con frecuencia, la hipersensibilidad se asocia a la herencia de determinados genes de
susceptibilidad. A continuación, se describen las reacciones de hipersensibilidad de acuerdo con la
clasificación de Gell y Commbs (Gell y Commbs, 1963):
1.1 Hipersensibilidad de tipo I
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I están mediadas por linfocitos Th2, anticuerpos IgE y
mastocitos. Son las conocidas normalmente como alergias y anafilaxias, pudiendo ser locales o
sistémicas (shock anafiláctico). También se denominan reacciones de hipersensibilidad inmediata. A
continuación, se detallan los eventos cronológicamente:
1. Contacto de un antígeno exógeno (alérgeno) en dosis y vías adecuadas para activar linfocitos Th2
que producen:
1. IL-4 capaz de inducir la diferenciación de linfocitos B para estimular el cambio a IgE.
2. IL-5 que induce la proliferación y activación de eosinófilos.
3. IL-13 que potencia la producción de IgE y estimula en las células epiteliales la secreción
de moco.
2. Sensibilización del organismo al alérgeno por la unión de IgE (fragmento Fc) con receptores
específicos para el Fc de la IgE (FϲϵRI) en la membrana de mastocitos y basófilos.
3. Activación de mastocitos y basófilos por una nueva unión del alérgeno con dos moléculas de IgE
que provoca la liberación de diversas clases de mediadores que son responsables de las
reacciones inmediatas (pocas horas) y tardías. Los mediadores liberados son:
• Mediadores preformados: están contenidos en los gránulos de los mastocitos y son los
primeros en liberarse y se pueden dividir en tres categorías: aminas vasoactivas, enzimas
y proteoglucanos. La amina de mayor importancia es la histamina que se une a receptores
H1 presentes en los vasos sanguíneos de músculo liso, induciendo vasodilatación y
aumento de la permeabilidad vascular, siendo la responsable de la hipertermia y el edema
en el sitio; a receptores H1 presentes en el músculo liso no-vascular causando contracción
(broncoconstricción); y a receptores H2 presentes en las glándulas exocrinas, aumentando
la secreción de moco.
• Mediadores lipídicos: el ácido araquidónico y el factor activador plaquetario (PAF) que se
forman a partir de los fosfolípidos de membrana. Él ácido araquidónico es el precursor de
los leucotrienos y las prostaglandinas. Los leucotrienos C4 y D4 son los agentes
vasoactivos y espasmógenos más potentes conocidos, varios miles de veces más potentes
que la histamina. El leucotrieno B4 es un potente quimioatractante de polimorfonucleares
(PMN), eosinófilos y mastocitos. La prostaglandina D2 estimula el broncoespasmo y la
secreción de moco. El PAF produce agregación plaquetaria, liberación de histamina,
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broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación y es
quimioatractante de PMN y eosinófilos.
• Citoquinas y Quimioquinas: se secretan muchas, entres ellas TNF-α, IL-1, IL-4 que
favorecen la atracción de leucocitos y amplifican la respuesta Th2. Una quimioquina
importante es la eotaxina que atrae eosinófilos que son particularmente importantes en la
fase tardía.
Las reacciones inmediatas están caracterizadas por edema, secreción de moco y espasmo del
músculo liso. En las reacciones tardías los eosinófilos activados secretan leucotrieno C4 y PAF, y activan
directamente a los mastocitos para que secreten mediadores. Así las células atraídas amplifican y
mantienen la respuesta inflamatoria sin una exposición adicional al alérgeno desencadenante.
El término atopia se refiere a la predisposición a presentar reacciones de hipersensibilidad de tipo I
localizadas ante diversos alérgenos inhalados o ingeridos. Los pacientes atópicos tienden a tener
mayores concentraciones séricas de IgE y linfocitos Th2 productores de IL-4 que la población general.
La base de la predisposición genética todavía no está esclarecida. Las reacciones locales son variadas y
dependen del punto de entrada del alérgeno. Pueden ser tumefacciones cutáneas localizadas (alergia
cutánea y habones), secreción nasal y conjuntival (rinitis y conjuntivitis alérgicas), fiebre del heno, asma
bronquial o gastroenteritis alérgica (alergia alimentaria). Muchas de estas reacciones tienen dos etapas
bien definidas: una reacción inicial caracterizada por vasodilatación, aumento de la permeabilidad
vascular y, dependiendo de la localización, espasmo del músculo liso o secreción glandular. Esta etapa
comienza entre los 5 y 30 minutos siguientes a la exposición del alérgeno y tiende a desaparecer a los 60
minutos. La reacción tardía comienza de 2 a 24 horas sin exposición adicional al alérgeno y puede durar
varios días. Se caracteriza por infiltrado de eosinófilos, PMN, basófilos, monocitos y linfocitos T CD4+,
además de destrucción tisular.
Las reacciones sistémicas se caracterizan por shock vascular, edema generalizado y dificultad
respiratoria. Puede aparecer en individuos sensibilizados en contexto hospitalario (antisueros, hormonas,
enzimas, fármacos) o en el contexto comunitario (alimentos, toxinas de insectos). Dosis muy pequeñas
de alérgeno pueden desencadenar una anafilaxia sistémica. A los pocos minutos de la exposición puede
producirse prurito, habones y eritema cutáneo, seguido por una llamativa contracción de los bronquíolos
y dificultad respiratoria. El edema laríngeo produce ronquera y pone en peligro aún más la respiración.
Después se producen vómitos, dolor abdominal, cólico, diarrea y obstrucción laríngea y el paciente
puede entrar en estado de shock e incluso morir en el plazo de una hora.
1.2 Hipersensibilidad de tipo II.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II están mediadas por anticuerpos IgM e IgG dirigidos
contra antígenos anclados en la superficie celular. La característica más importante de los anticuerpos
IgM e IgG es que fijan complemento a través del dominio Fc. Existen tres mecanismos de citotoxicidad
dependientes de anticuerpos:
1. Opsonización y fagocitosis. Anticuerpos de tipo IgM e IgG se unen a antígenos en la membrana
de la célula diana y activan el complemento, así moléculas de C3b y C4b se depositan sobre la
membrana de la misma célula. Tanto los anticuerpos IgM e IgG como las moléculas C3b y C4b
pueden unirse a receptores específicos que se encuentran en la membrana de los fagocitos y así
comenzar la señalización que finaliza con la fagocitosis, es decir, la destrucción total de la célula
opsonizada. Se ha descubierto otro tipo de lisis celular sin fagocitosis que se denomina
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). En este mecanismo, las células diana
, 3
están recubiertas de anticuerpos IgG en baja concentración y son lisadas por diversas células
efectoras tras la unión de receptores al fragmento Fc, sin producirse fagocitosis.
2. Inflamación. Los anticuerpos depositados en membrana basal y matriz extracelular activan el
complemento y varias señales celulares a través del receptor Fc provocando lesión tisular a causa
de la inflamación resultante. Los anticuerpos depositados activan el complemento que genera
productos intermediaros como agentes quimiotácticos (C5a) que dirigen la migración de los
PMN y monocitos, y anafilotoxinas (C3a y C5a) que aumentan la permeabilidad vascular. La
activación de los PMN da lugar a la producción de otras sustancias que lesionan los tejidos como
enzimas lisosómicas como ser las proteasas capaces de digerir la membrana basal, el colágeno, la
elastina y el cartílago, e especies reactivas del oxígeno.
3. Disfunción celular. En este mecanismo los anticuerpos dirigidos contra determinados receptores
de la superficie celular alteran la función de la célula diana sin producir lesión celular ni
inflamación.
En la tabla 1 se comentan ejemplos de enfermedades producidas por reacciones de hipersensibilidad
de tipo II.
1.3 Hipersensibilidad de tipo III.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III están mediadas por inmunocomplejos (antígeno-
anticuerpo). El antígeno puede combinarse con el anticuerpo dentro de la circulación (inmunocomplejos
circulantes) o en localizaciones extravasculares en las que los antígenos se “sembraron” previamente
(inmunocomplejos in situ). La patología puede ser local o sistémica si los inmunocomplejos circulan y
se depositan en varios órganos. En los lugares que se depositen los inmunocomplejos se va a producir
inflamación y finalmente daño tisular.
Las características fisicoquímicas de los inmunocomplejos (IC) como tamaño, carga y solubilidad
determinan si pueden depositarse en un tejido, fijar complemento y/o producir daño tisular. Si los IC son
pequeños se eliminarán por la orina y si son de gran tamaño serán captados por los fagocitos. En general,
los IC que son de tamaño medio y se forman con un leve exceso de antígenos son los más patogénicos.
Los órganos en los que se filtra la sangre a presión elevada para formar otros fluidos, como la orina y el
líquido sinovial, son las localizaciones preferentes; por lo tanto, los IC con frecuencia se depositan en los
glomérulos y las articulaciones. La lesión inflamatoria resultante se denomina vasculitis si se produce en
los vasos sanguíneos, glomerulonefritis si se produce en los glomérulos renales, artritis si se produce en
las articulaciones y así sucesivamente.
La principal manifestación morfológica de la lesión por IC es la vasculitis necrosante aguda, con
necrosis de la pared vascular y una intensa infiltración neutrofílica. El tejido necrótico y los depósitos de
IC, complemento y proteínas plasmáticas producen un depósito eosinófilo borroso que oscurece el
detalle celular subyacente, aspecto denominado necrosis fibrinoide.
