Samenvatting Wilmer –
ontstaansmechanismen
Veroudering
Algemeen:
Definitie Verouderen
o Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een
progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden
o Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de
fysiologische stress niet overschrijden
o Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
Observaties:
1. Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces (ingebouwd).
2. Gepaard met een reductie in de herstelfunctie en het regeneratieve potentieel van weefsels
en organen (veranderingen in stamcellen en progenitoren geven gedaalde capaciteit)
3. Op moleculair, cellulair, orgaan en organisme niveau met modulatie door genetische,
epigenetische en omgevingsfactoren
4. Geassocieerd aan chronische laaggradige inflammatie
5. Belangrijkste risicofactor voor chronische ziekten
Verouderen bestuderen:
Bestuderen van moleculaire pathways, stamcellen.
o Reactievermogen trager met toenemende
leeftijd want geleidingssnelheid van
zenuwbanen zal afnemen.
o Spieren van ouderen hebben te weinig
kracht dus rehabilitatie nodig om
spiermassa te doen stijgen.
o Veroudering heeft effect op elk
orgaansysteem
o Wat gebeurt met ons lichaam tijden
verouderen?
o Daling van hartdebiet en ademcapaciteit (laatste, snelste); longen zullen vroegtijdig
achteruitgaan want zeer veel interactie met de omgeving, zenuwgeleiding achteruit &
reactievermogen slechter, metabolisme trager waardoor vetopstapeling. (daling met leeftijd)
o Zuurstofradicalen belangrijk (long in contact met O2, ROS = toxisch
,Fundamentele vragen over verouderen
1. Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?
2. Rol van het milieu en het gedrag? Damage of error induced?
3. Epigenetica?
4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5. Kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?
Theorieën en concepten
Waarom verouderen wij?
1. Antagonistische pleiotrope theorie
Bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer
2. Late acting error theorie: accumulatie van mutaties
Genen die na reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk
Na vermenigvuldiging is er geen druk meer om persisterend overleven van een
organisme te verzekeren
Hoe verouderen wij? Theorie gebaseerd op fysiologische/pathofysiologische processen
1. Veroudering is de resultante van verandering in de genen tgv een vastgelegd intrinsiek
programma;
Hoe lang een soort leeft hangt af van het aantal Siglec genes
o Hogere ROS productie; DNA schade, oxidatie lipiden en eiwitten
Hayflick limiet = max bereikt = somatische cellen hebben beperkt potentieel voor
replicatie (ingebouwde “clock”)
o Kankercellen hebben deze limiet niet = onbeperkte replicatie
, Telomeren = staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chr
o Onderhouden door TE, lengte belangrijk voor replicatie en veroudering
o Geimm. Tumorcellen hebben constante lengte
o Lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
o Positieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
o TE onderdrukt tijdens embyrogenese dus telomeer verkort tot hayflick
limiet
Experiment: genetisch gemanipuleerde muizen
- Bij verdubbeling steeds meer telomeren, verkorting tot de celdivision
stopt
- TERT = telomerase reverse transcriptase
- Elke cel heeft hogere telomerase expressie = kortere telomeren
verlengen (geexpandeerd) -> muizen leven langer
2. Veroudering is een gevolg van toevallig of specifieke schade aan organen, cellulaire,
subcellulaire structuren of aan genen of tgv onvoldoende functionaliteit van stamcellen
Primaire oorzaken van o Genomische instabiliteit
cellulaire schade o Telomeer uitputting
o Epigenetische veranderingen
o Proteostase verlies
o Als herstel of afbraak niet werkt aggregatie van eiwitten
-> veroudering
o Stress: ontvouwing eiwitten, HSP’s vouwen opnieuw of
afbraak door proteasoom/lysosoom
Compenserende of - Gedereguleerde nutriënt detectie
antagonistische reacties o Meer GH
op schade o Meer IGF1
o Meer PI3K
> initieel verzachtend, o Meer Akt
ontstaansmechanismen
Veroudering
Algemeen:
Definitie Verouderen
o Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een
progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden
o Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de
fysiologische stress niet overschrijden
o Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
Observaties:
1. Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces (ingebouwd).
2. Gepaard met een reductie in de herstelfunctie en het regeneratieve potentieel van weefsels
en organen (veranderingen in stamcellen en progenitoren geven gedaalde capaciteit)
3. Op moleculair, cellulair, orgaan en organisme niveau met modulatie door genetische,
epigenetische en omgevingsfactoren
4. Geassocieerd aan chronische laaggradige inflammatie
5. Belangrijkste risicofactor voor chronische ziekten
Verouderen bestuderen:
Bestuderen van moleculaire pathways, stamcellen.
o Reactievermogen trager met toenemende
leeftijd want geleidingssnelheid van
zenuwbanen zal afnemen.
o Spieren van ouderen hebben te weinig
kracht dus rehabilitatie nodig om
spiermassa te doen stijgen.
o Veroudering heeft effect op elk
orgaansysteem
o Wat gebeurt met ons lichaam tijden
verouderen?
o Daling van hartdebiet en ademcapaciteit (laatste, snelste); longen zullen vroegtijdig
achteruitgaan want zeer veel interactie met de omgeving, zenuwgeleiding achteruit &
reactievermogen slechter, metabolisme trager waardoor vetopstapeling. (daling met leeftijd)
o Zuurstofradicalen belangrijk (long in contact met O2, ROS = toxisch
,Fundamentele vragen over verouderen
1. Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?
2. Rol van het milieu en het gedrag? Damage of error induced?
3. Epigenetica?
4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5. Kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?
Theorieën en concepten
Waarom verouderen wij?
1. Antagonistische pleiotrope theorie
Bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer
2. Late acting error theorie: accumulatie van mutaties
Genen die na reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk
Na vermenigvuldiging is er geen druk meer om persisterend overleven van een
organisme te verzekeren
Hoe verouderen wij? Theorie gebaseerd op fysiologische/pathofysiologische processen
1. Veroudering is de resultante van verandering in de genen tgv een vastgelegd intrinsiek
programma;
Hoe lang een soort leeft hangt af van het aantal Siglec genes
o Hogere ROS productie; DNA schade, oxidatie lipiden en eiwitten
Hayflick limiet = max bereikt = somatische cellen hebben beperkt potentieel voor
replicatie (ingebouwde “clock”)
o Kankercellen hebben deze limiet niet = onbeperkte replicatie
, Telomeren = staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chr
o Onderhouden door TE, lengte belangrijk voor replicatie en veroudering
o Geimm. Tumorcellen hebben constante lengte
o Lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
o Positieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
o TE onderdrukt tijdens embyrogenese dus telomeer verkort tot hayflick
limiet
Experiment: genetisch gemanipuleerde muizen
- Bij verdubbeling steeds meer telomeren, verkorting tot de celdivision
stopt
- TERT = telomerase reverse transcriptase
- Elke cel heeft hogere telomerase expressie = kortere telomeren
verlengen (geexpandeerd) -> muizen leven langer
2. Veroudering is een gevolg van toevallig of specifieke schade aan organen, cellulaire,
subcellulaire structuren of aan genen of tgv onvoldoende functionaliteit van stamcellen
Primaire oorzaken van o Genomische instabiliteit
cellulaire schade o Telomeer uitputting
o Epigenetische veranderingen
o Proteostase verlies
o Als herstel of afbraak niet werkt aggregatie van eiwitten
-> veroudering
o Stress: ontvouwing eiwitten, HSP’s vouwen opnieuw of
afbraak door proteasoom/lysosoom
Compenserende of - Gedereguleerde nutriënt detectie
antagonistische reacties o Meer GH
op schade o Meer IGF1
o Meer PI3K
> initieel verzachtend, o Meer Akt
