ENDOCRIENOLOGIE
DEEL PROF. DECALLONNE
SCHILDKLIERZIEKTEN
Inleiding
ANATOMIE:
• Vlindervormig, 10-20ml
- 2 lobben
- 1 isthmus
• Rijkelijk gevasculariseerd
• Aanleg vanaf 12w ZS, (toereikende- productie schildklierhormoon vanaf 20w ZS
• Histologisch:
- ± bolvormige follikels
Ø eenlagig epitheel: follikelcel/thyrocyt à productie T4, T3
Ø colloïd: visceus en eiwitrijk, centraal = stockageplaats schildklierhormoon
- parafolliculaire cellen (C-cellen) à productie calcitonine
FUNCTIE:
• Schildklierhormoon productie + stockage
- Gesynthetiseerd vanuit jodium en thyroglobuline: oiv thyroperoxidase (TPO) w tyrosineresidu’s
op thryroglobuline gejodeerd (=’organificatie’) en samengebracht (‘koppeling’) in het colloid
Ø Jodium= essentiele micronutrient, opname via Natrium-iodide symporter (NIS, actief)
tegen concentratiegradiënt in (ook recyceling sysyteem voor jodium)
Ø Throglobuline (Tg)= eiwit, gesynthetiseerd door thyrocyt
Ø TPO werkt enkel als H2O2 aanw à DUOX sysyteem= cruciaal daarvoor
- Gescereteerd als thyroxine (T4, 80%) en trijodothyronine (T3, 30%)
Ø T3= biologisch actief schildklierhormoon, bevat 3 jodiumatomen
Ø T4= prohormoon, bevat 4 jodiumatomen
o Lage affiniteit schildklierhormoonreceptor (TR)
o Omzetting via dejodinases in T3
à T3= hoofdzakelijk afkomstig v perifere dejodering v T4
à dejodinases= aanw in alle weefsels, vnl lever, nier, hersenen, schildklier
o Serumconcentratie T4= 60-70x hoger dan serumconcentraie T3
à reden: meer aanmaak + langere halfwaardetijd
Ø 99% eiwitgebonden (=’totaal’ T4/T3), <1% vrij (=’vrij’ T4 (0.02%)/T3 (0.2%))
à vrij T4/T3= fysiologisch actief
à eiwitgebonden= gebonden aan TBG (tyrosine binding proteine, vnl), TTR
(prealbumine), albumine (aanmaak in lever, bij ZS)
reden: schildklierhormoon= hydrofoob: MOET binden aan carrier hormonen om in
doelwitorganen te geraken
- Functie: effect op ± alle weefsels in het lichaam
Ø Intra-uterien + neonataal: normale neurologische ontwikkeling (migratie en
differentiatie neuronen)
Ø Later:
o Regulatie basaal metabolisme: thermogenese, calorigenese
o Intermediar metabolisme: eiwitten (nle spierfunctie), koolhydraten
(gluconeogenese, glycogenolyse), vetten (lipolyse)
o Andere: lengtegroei, gonadale functie, #/affiniteit ß-adrenerge receptoren
,- Controle schildklierproductie: 3 systemen
Ø Vanuit CNS: negatieve feedback via thyrotrope as (extrathyroïdaal)
o Thyrotrope as: Hypothalamus: TRH
(thyroïd releasing hormoon)
¯
hypofyse: TSH
(thyroïd stimulerend hormoon/thyrotropine)
¯
thyroid: T4, T3
o Negatieve feedabck: T4, T3 à ¯ TRH, TSH (à ¯ T4, T3 productie à …)
à omgekeerd logaritmisch-lineair verband tss TSH en serum T4
à TSH= meest gevoelige barometer schildklierfunctie
o Resultaat: seumconcentratie schildklierhormoon steeds in gecontrolleerde
range (‘setpoint’, ≠interindividueel)
Ø Autoregulatiemechanisme: obv jodiumstatus (Intrathyroïdaal)
o Jodiumdeficiëntie à gevoeligheid v thryocyt voor TSH + NIS-expressie
à omgekeerd bij jodiumexcess (‘Wolff- Chaikoff effect’)= beschermend
mechanisme (rel vaak jodiumexcess: I-houdend contrats, GM, zeewier, …)
§ Doel: preventie te lage/hoge schildklierhromoonspiegels
Ø Lokale regulatie in doelwitcel: weefsel- en leeftijdsafhankelijk
à ≠ types:
o Schildklierhormoontransporters (MCT8, MCT10, …)
= hormoon moet cel binnen geraken via specifieke
transporters, hierin zit variatie naargelang leeftijd en weefsel
o Dejodinasen (D1-3)
= T4 moet geactiveerd worden nr T3 of geinactiveerd
worden nr reversed T3 obv dejodiniserende enzymes
o Schildklierhormoonreceptoren (TRa (hart), TRß (hypofyse))
= receptor subtypes kunnen verschillen in weefsels
(+ serumbindingseiwitten (TBG, TTR, albumine): upregulatie à meer gebonden à minder
vrij à minder actief)
(+ metabolisatie lever: sulfatie en glucuronidatie (sommige GM versnellen/vertragen dit
process) à meer/minder metabolisatie à minder/meer actief hormoon)
- Effect v ZS:
de
1. HCG (±7 w ZS)à ° TSH-like effect: stimulatie thyrocytenà ¯serum TSH+ tot serum T4/T3
2. oestradiol à lever: stimulatie aanmaak TBG à transportcapaciteit voor
schildklierhormoon nr doewitweefsels ( extrathyroidale serumpool v T4)
à foetus= belangrijk nieuw doelwitweefsel
Gevolg: schildklierhormoonproductie (+50% (w20)) + Volumetoename schildklier (10-15%) +
transportcapaciteit voor schildklierhormoon
- -
EN maternele jodiumbehoefte (tgv transfer I nr foetus en I klaring nier ( 30-50%)
Doel: foetus voorzien v voldoende materneel schildklierhormoon
à foetale schildklierhormoonproductie= absoluut (<12w) of relatief ontoerijkbaar (<20w)
, • Calcitonine productie: speelt bij de mens wrs geen onmisbare rol
SCHILDKLIERZIEKTEN
• Schildklierziekten= een spectrum
à rule of 3: denken op 3 niveau’s als prob ° thv de schildklier
- Functie: schildklierfunctiestoornis (5%)
à schildklierdysfunctie= meest frequente endocriene bijwerking v immuun checkpoint inhibitors
(ICI)
- Volume: Knobbel en/of goiter (50%)
- Aard: maligniteit bij knobbel (5-10%)
à laatste j incidentie schildklierkanker (vrouwen > mannen)
• Ziekte vd schildklier kunnen gepaard gaan met functionele (hypo-hyperthyroidie) OF structurele
(goiter- adenoom-kanker) afwijkingen OF een combinatie
+ toenemende detectie v ‘subklinische’ ziektestadia ((over)detectie à (over)behandeling)
1. Exploratie van schildklierziekten: Principes
1.1. KO
= inspectie + palpatie (achter pt!)
à met bijzondere aandacht voor:
• Volume: normaal 10-20ml (afh v gemiddelde jodiuminname)
• Voorkomen: diffuus (homogeen) of nodulair
• Consistentie: week vs hard, pijnlijk vs pijnloss
• Ligging: duikend achter sternum/calvicula?
• Doorbloeding: thrill (plapatie) + continu geruis (auscultatie) à hypervascularisatie
• tekens v druk op/vergroeiing met omliggende halsstructuren:
- bloedvaten: VCS-compressie, kapmanteloedeem
- n. recurrens: heesheid
- trachea: stridor
- slokdarm: dysfagie (vast > vloeibaar)
- huid: precies vergroeid= alarmsignaal maligniteit
• Adenopathieën: week vs hard, pijnlijk vd pijnloos
1.2. Technische onderzoeken
1.2.1. Functionele onderzoeken
LABORATORIUMBEPALINGEN (bloedonderzoek)
• TSH
à indicatie bepaling: screening schildklierdysfunctie
- = accuraat, weinig ≠ tss assay’s/labo’s (=voordeel)
- Normale populatierange serum TSH: ±0.4 – 4.5 mU/L
à mediaan: 1 mU/L, >1 0mU/L= abnormaal, 4.5-10 mU/L= grijze zone
à met uistluiting van hypofysaire ziekte*, acute ziekte, ZS (hcg)
acute ziekte: in definitie schildklierdysfunctie zitten GEEN sympt/oorz/leeftijd/geslacht/LT
gezondheidsrisico’s vervat (>< wel zo bij BMI of HbA1c)
Ø 1 individu= 1 TSH setpoint: varieert n veel v eigen setpoint maar wel interindividuele ≠
à TSH-setpoint w beinvloedt door: leeftijd**, BMI**, vasten (¯ TSH), diurne variatie
(~ACTH: hoger ‘sochtends en ‘savonds), bep GM, etniciteit, …
(**) TSH- setpoint bij leeftijd/BMI
Ø Bij ZS: 0-4.5 mU/L
Ø TSH-referentiewaarde= statistisch gedefinieerd (percentiel 2.5-97.5 vd normale
populatiewaarde) , NIET obv symptomen of gezondheidsrisicos
à discussie ivm bovengrens: 4.5mU/L voor screening, 2.5 mU/L voor behandeling hypothyr
, - Normale hypofyse reageert zeer gevoelig op minieme veranderingen in [schildklierhormoon]
door meer of minder TSH te secreteren
Ø Hypothyroidie: basale TSH
Ø Hyperthyroidie: ¯ basale TSH
Ø Subklinische schildklierdysfunctie: TSH= gestoord, [schildklierhormoon]= nog normaal of
gecompenseerd (= milde, zich instellende schildklierdysfunctie)
- Hypothalamische/hypofysaire dysfunctie (*): TSH= laag of ‘inadequaat normaal’,
[schildklierhormoon] = laag
Ø Zz
à TSH dus eerste keuze screening (tenzij elementen aanw om centrale oorz te
vermoeden)
• T4/T3
à indicatie bepaling:
- T4: na vaststelling afwijkend TSH à herhaal TSH + vraag T4
+ check of vroegere TSH-waarden beschikbaar zijn
à bij sterk vermoeden centrale schildklierdysfunctie: reflex TSH + T4 testing
- T3: na vaststelling van ¯ TSH in combi met normaal T4 à DD centrale (secundaire) hypothyroidie
(laag T3, zz) en milde (primaire) hyperthyroidie (T3 normaal tot verhoogd, frequent)
Methodologie: challange want moet vrije fractie (<1%) meten en n totale fractie
- Totaal schildklierhormoon: technisch eenvoudig MAAR misleidend (bindingseiwitten kunen
varieeren (fysiologisch, ZS, GM, ziekte, …)
- Vrij T4/T3:
Ø Direct: complex, n algemeen toepasbaar
Ø Indirect: goedkoop, minder arbeidsintensief
à CAVE: ook interferrentie met eiwitbinding, ≠ tss immunoassay’s, …
Cave: gebruik v biotinesupplementen (in multivitaminnepreparaten, haarversterkers, …) kan
interferreren met schildkliertesten
à hieraan denken bij sterk afwijkende schildkliertesten en afwezige kliniek
• Antistoffen
- TPO-As: diagnose autoimmune hypothyroidie
- TSH-R-As: diagnose + opvolging autoimmune hyperthyroidie
- Tg-As: opvolging gedifferentieerde schildklierkanker
à steeds in combinatie met bepaling Tg (=eigenlijke tumormerker)
• Tumormerkers
- Calcitonine: diagnose + opvolging medullaire schildklierkanker (zz)
à in combinatie met CEA
- Thyroglobuline (Tg): opvolging gedifferentieerde schildklierkanker na totale thyroidectomie
à steeds in combinatie met Tg-As (bij Tg-As kan Tg vals laag en dus vals geruststellend zijn)
• Urinaire jodiumexcretie: evaluatie jodiumstatus (bij individuele pt of populatie)
- Individuele pt: opvolging jodium-geinduceerde hyperthyroidie
- Populatie: mediane urinaire jodiumconcentratie <100µg/L= te weinig, >300µg/L= excessief
SCINTIGRAFIE
à indicatie: opsporen etiologie hyperthyroidie en evaluatie bij multinodulariteit
123 99m
• Werking: toediening tracerdosis isotopen (IV, I of Tc-pertechnaat (=technetium, goedkoper+
praktischer)) à ± selectieve opname in thyrocyten (via NIS): mate v captatie en verdeling tracer
visualiseren (gammacamera) à onderscheiden globaal of focaal verhoogde of verlaagde
tracercaptatie (~NIS activiteit/expressie)
DEEL PROF. DECALLONNE
SCHILDKLIERZIEKTEN
Inleiding
ANATOMIE:
• Vlindervormig, 10-20ml
- 2 lobben
- 1 isthmus
• Rijkelijk gevasculariseerd
• Aanleg vanaf 12w ZS, (toereikende- productie schildklierhormoon vanaf 20w ZS
• Histologisch:
- ± bolvormige follikels
Ø eenlagig epitheel: follikelcel/thyrocyt à productie T4, T3
Ø colloïd: visceus en eiwitrijk, centraal = stockageplaats schildklierhormoon
- parafolliculaire cellen (C-cellen) à productie calcitonine
FUNCTIE:
• Schildklierhormoon productie + stockage
- Gesynthetiseerd vanuit jodium en thyroglobuline: oiv thyroperoxidase (TPO) w tyrosineresidu’s
op thryroglobuline gejodeerd (=’organificatie’) en samengebracht (‘koppeling’) in het colloid
Ø Jodium= essentiele micronutrient, opname via Natrium-iodide symporter (NIS, actief)
tegen concentratiegradiënt in (ook recyceling sysyteem voor jodium)
Ø Throglobuline (Tg)= eiwit, gesynthetiseerd door thyrocyt
Ø TPO werkt enkel als H2O2 aanw à DUOX sysyteem= cruciaal daarvoor
- Gescereteerd als thyroxine (T4, 80%) en trijodothyronine (T3, 30%)
Ø T3= biologisch actief schildklierhormoon, bevat 3 jodiumatomen
Ø T4= prohormoon, bevat 4 jodiumatomen
o Lage affiniteit schildklierhormoonreceptor (TR)
o Omzetting via dejodinases in T3
à T3= hoofdzakelijk afkomstig v perifere dejodering v T4
à dejodinases= aanw in alle weefsels, vnl lever, nier, hersenen, schildklier
o Serumconcentratie T4= 60-70x hoger dan serumconcentraie T3
à reden: meer aanmaak + langere halfwaardetijd
Ø 99% eiwitgebonden (=’totaal’ T4/T3), <1% vrij (=’vrij’ T4 (0.02%)/T3 (0.2%))
à vrij T4/T3= fysiologisch actief
à eiwitgebonden= gebonden aan TBG (tyrosine binding proteine, vnl), TTR
(prealbumine), albumine (aanmaak in lever, bij ZS)
reden: schildklierhormoon= hydrofoob: MOET binden aan carrier hormonen om in
doelwitorganen te geraken
- Functie: effect op ± alle weefsels in het lichaam
Ø Intra-uterien + neonataal: normale neurologische ontwikkeling (migratie en
differentiatie neuronen)
Ø Later:
o Regulatie basaal metabolisme: thermogenese, calorigenese
o Intermediar metabolisme: eiwitten (nle spierfunctie), koolhydraten
(gluconeogenese, glycogenolyse), vetten (lipolyse)
o Andere: lengtegroei, gonadale functie, #/affiniteit ß-adrenerge receptoren
,- Controle schildklierproductie: 3 systemen
Ø Vanuit CNS: negatieve feedback via thyrotrope as (extrathyroïdaal)
o Thyrotrope as: Hypothalamus: TRH
(thyroïd releasing hormoon)
¯
hypofyse: TSH
(thyroïd stimulerend hormoon/thyrotropine)
¯
thyroid: T4, T3
o Negatieve feedabck: T4, T3 à ¯ TRH, TSH (à ¯ T4, T3 productie à …)
à omgekeerd logaritmisch-lineair verband tss TSH en serum T4
à TSH= meest gevoelige barometer schildklierfunctie
o Resultaat: seumconcentratie schildklierhormoon steeds in gecontrolleerde
range (‘setpoint’, ≠interindividueel)
Ø Autoregulatiemechanisme: obv jodiumstatus (Intrathyroïdaal)
o Jodiumdeficiëntie à gevoeligheid v thryocyt voor TSH + NIS-expressie
à omgekeerd bij jodiumexcess (‘Wolff- Chaikoff effect’)= beschermend
mechanisme (rel vaak jodiumexcess: I-houdend contrats, GM, zeewier, …)
§ Doel: preventie te lage/hoge schildklierhromoonspiegels
Ø Lokale regulatie in doelwitcel: weefsel- en leeftijdsafhankelijk
à ≠ types:
o Schildklierhormoontransporters (MCT8, MCT10, …)
= hormoon moet cel binnen geraken via specifieke
transporters, hierin zit variatie naargelang leeftijd en weefsel
o Dejodinasen (D1-3)
= T4 moet geactiveerd worden nr T3 of geinactiveerd
worden nr reversed T3 obv dejodiniserende enzymes
o Schildklierhormoonreceptoren (TRa (hart), TRß (hypofyse))
= receptor subtypes kunnen verschillen in weefsels
(+ serumbindingseiwitten (TBG, TTR, albumine): upregulatie à meer gebonden à minder
vrij à minder actief)
(+ metabolisatie lever: sulfatie en glucuronidatie (sommige GM versnellen/vertragen dit
process) à meer/minder metabolisatie à minder/meer actief hormoon)
- Effect v ZS:
de
1. HCG (±7 w ZS)à ° TSH-like effect: stimulatie thyrocytenà ¯serum TSH+ tot serum T4/T3
2. oestradiol à lever: stimulatie aanmaak TBG à transportcapaciteit voor
schildklierhormoon nr doewitweefsels ( extrathyroidale serumpool v T4)
à foetus= belangrijk nieuw doelwitweefsel
Gevolg: schildklierhormoonproductie (+50% (w20)) + Volumetoename schildklier (10-15%) +
transportcapaciteit voor schildklierhormoon
- -
EN maternele jodiumbehoefte (tgv transfer I nr foetus en I klaring nier ( 30-50%)
Doel: foetus voorzien v voldoende materneel schildklierhormoon
à foetale schildklierhormoonproductie= absoluut (<12w) of relatief ontoerijkbaar (<20w)
, • Calcitonine productie: speelt bij de mens wrs geen onmisbare rol
SCHILDKLIERZIEKTEN
• Schildklierziekten= een spectrum
à rule of 3: denken op 3 niveau’s als prob ° thv de schildklier
- Functie: schildklierfunctiestoornis (5%)
à schildklierdysfunctie= meest frequente endocriene bijwerking v immuun checkpoint inhibitors
(ICI)
- Volume: Knobbel en/of goiter (50%)
- Aard: maligniteit bij knobbel (5-10%)
à laatste j incidentie schildklierkanker (vrouwen > mannen)
• Ziekte vd schildklier kunnen gepaard gaan met functionele (hypo-hyperthyroidie) OF structurele
(goiter- adenoom-kanker) afwijkingen OF een combinatie
+ toenemende detectie v ‘subklinische’ ziektestadia ((over)detectie à (over)behandeling)
1. Exploratie van schildklierziekten: Principes
1.1. KO
= inspectie + palpatie (achter pt!)
à met bijzondere aandacht voor:
• Volume: normaal 10-20ml (afh v gemiddelde jodiuminname)
• Voorkomen: diffuus (homogeen) of nodulair
• Consistentie: week vs hard, pijnlijk vs pijnloss
• Ligging: duikend achter sternum/calvicula?
• Doorbloeding: thrill (plapatie) + continu geruis (auscultatie) à hypervascularisatie
• tekens v druk op/vergroeiing met omliggende halsstructuren:
- bloedvaten: VCS-compressie, kapmanteloedeem
- n. recurrens: heesheid
- trachea: stridor
- slokdarm: dysfagie (vast > vloeibaar)
- huid: precies vergroeid= alarmsignaal maligniteit
• Adenopathieën: week vs hard, pijnlijk vd pijnloos
1.2. Technische onderzoeken
1.2.1. Functionele onderzoeken
LABORATORIUMBEPALINGEN (bloedonderzoek)
• TSH
à indicatie bepaling: screening schildklierdysfunctie
- = accuraat, weinig ≠ tss assay’s/labo’s (=voordeel)
- Normale populatierange serum TSH: ±0.4 – 4.5 mU/L
à mediaan: 1 mU/L, >1 0mU/L= abnormaal, 4.5-10 mU/L= grijze zone
à met uistluiting van hypofysaire ziekte*, acute ziekte, ZS (hcg)
acute ziekte: in definitie schildklierdysfunctie zitten GEEN sympt/oorz/leeftijd/geslacht/LT
gezondheidsrisico’s vervat (>< wel zo bij BMI of HbA1c)
Ø 1 individu= 1 TSH setpoint: varieert n veel v eigen setpoint maar wel interindividuele ≠
à TSH-setpoint w beinvloedt door: leeftijd**, BMI**, vasten (¯ TSH), diurne variatie
(~ACTH: hoger ‘sochtends en ‘savonds), bep GM, etniciteit, …
(**) TSH- setpoint bij leeftijd/BMI
Ø Bij ZS: 0-4.5 mU/L
Ø TSH-referentiewaarde= statistisch gedefinieerd (percentiel 2.5-97.5 vd normale
populatiewaarde) , NIET obv symptomen of gezondheidsrisicos
à discussie ivm bovengrens: 4.5mU/L voor screening, 2.5 mU/L voor behandeling hypothyr
, - Normale hypofyse reageert zeer gevoelig op minieme veranderingen in [schildklierhormoon]
door meer of minder TSH te secreteren
Ø Hypothyroidie: basale TSH
Ø Hyperthyroidie: ¯ basale TSH
Ø Subklinische schildklierdysfunctie: TSH= gestoord, [schildklierhormoon]= nog normaal of
gecompenseerd (= milde, zich instellende schildklierdysfunctie)
- Hypothalamische/hypofysaire dysfunctie (*): TSH= laag of ‘inadequaat normaal’,
[schildklierhormoon] = laag
Ø Zz
à TSH dus eerste keuze screening (tenzij elementen aanw om centrale oorz te
vermoeden)
• T4/T3
à indicatie bepaling:
- T4: na vaststelling afwijkend TSH à herhaal TSH + vraag T4
+ check of vroegere TSH-waarden beschikbaar zijn
à bij sterk vermoeden centrale schildklierdysfunctie: reflex TSH + T4 testing
- T3: na vaststelling van ¯ TSH in combi met normaal T4 à DD centrale (secundaire) hypothyroidie
(laag T3, zz) en milde (primaire) hyperthyroidie (T3 normaal tot verhoogd, frequent)
Methodologie: challange want moet vrije fractie (<1%) meten en n totale fractie
- Totaal schildklierhormoon: technisch eenvoudig MAAR misleidend (bindingseiwitten kunen
varieeren (fysiologisch, ZS, GM, ziekte, …)
- Vrij T4/T3:
Ø Direct: complex, n algemeen toepasbaar
Ø Indirect: goedkoop, minder arbeidsintensief
à CAVE: ook interferrentie met eiwitbinding, ≠ tss immunoassay’s, …
Cave: gebruik v biotinesupplementen (in multivitaminnepreparaten, haarversterkers, …) kan
interferreren met schildkliertesten
à hieraan denken bij sterk afwijkende schildkliertesten en afwezige kliniek
• Antistoffen
- TPO-As: diagnose autoimmune hypothyroidie
- TSH-R-As: diagnose + opvolging autoimmune hyperthyroidie
- Tg-As: opvolging gedifferentieerde schildklierkanker
à steeds in combinatie met bepaling Tg (=eigenlijke tumormerker)
• Tumormerkers
- Calcitonine: diagnose + opvolging medullaire schildklierkanker (zz)
à in combinatie met CEA
- Thyroglobuline (Tg): opvolging gedifferentieerde schildklierkanker na totale thyroidectomie
à steeds in combinatie met Tg-As (bij Tg-As kan Tg vals laag en dus vals geruststellend zijn)
• Urinaire jodiumexcretie: evaluatie jodiumstatus (bij individuele pt of populatie)
- Individuele pt: opvolging jodium-geinduceerde hyperthyroidie
- Populatie: mediane urinaire jodiumconcentratie <100µg/L= te weinig, >300µg/L= excessief
SCINTIGRAFIE
à indicatie: opsporen etiologie hyperthyroidie en evaluatie bij multinodulariteit
123 99m
• Werking: toediening tracerdosis isotopen (IV, I of Tc-pertechnaat (=technetium, goedkoper+
praktischer)) à ± selectieve opname in thyrocyten (via NIS): mate v captatie en verdeling tracer
visualiseren (gammacamera) à onderscheiden globaal of focaal verhoogde of verlaagde
tracercaptatie (~NIS activiteit/expressie)
