Farmacologie Deel 5 De Hoon
1. NSAIDs
Remming van COX1 en COX2-activiteit => remming van de PG en TXs synthese
Anti-inflammatoire werking => immunosuppressieve werking=>
opportunistische infecties!
COX 2 inhibitie => analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire werking
Perifere werking, buiten CZS dus GEEN opioïd effect!
COX-1 komt tot expressie in tal van weefsels, bij weefselbeschadiging zien we
een bijkomend COX-2 ontstaan.
Eicosanoïden (prostaglandines,leukotriënen en tromboxanen) worden gevormd
door de oxidatie van membraangebonden poly-onverzadigde vetzuren.
Synthese vd eicosanoïden;
Arachidonzuur wordt door
fosfolipase2 vrijgesteld uit de
membraangebonden
fosfolipiden.
Arachidonzuur kan omgezet
worden door cyclo-
oxygenase (COX) of door
lipoxygenase.
COX; aanmaak van
- PGI2; prostacycline
- TXA2; thromboxaan
- PGE2,PGF2a,PGD2;
prostaglandinen
Lipoxygenase; aanmaak van leukotriënen
De diverstiteit vd effecten berust op het bestaan vd verschillende receptoren
aanwezig id weefsels.
Effecten van prostanoïden;
1. Cardiovasculair
- PGI2 vrij door endotheelcellen => vaatverwijding door relaxatie vd
gladde spiercellen (tegenwerken vd tromboxanen = vasoconstrictoren)
- PGI2 en PGE2 => openhouden van de ductus Botali in utero open =>
verhinderd overbelasting vh rechterhart vd foetus.
- TXA2 en PGF2a => vasoconstrictie en BD↑
2. Bloedplaatjes
- PGI2 => remt bloedplaatjesaggregatie
- TXA2 => stimuleert bloedplaatjesaggregatie
Dus een evenwicht tussen de mediatoren, maar indien beschadigd
endotheel, dan is er een onevenwicht! PGI2 ↓ => pro-aggregatie en VC !!
,3. GI
- PGE2 en PGI2 remt zuursecretie , cytoprotectief effect op
maagmucosa, stimulatie mucusproductie en toegenomen
mucosadoorbloeding door NO vrijstelling.
4. Renaal
- PGE2 en PGI2 verhogen de renale doorbloeding => dilatatie vd
afferente arteriolen
Vooral prominent in situaties van verminderde nierdoorbloeding
5. Reproductieve organen
- Hoge concentraties PG ih semen, rol in fertiliteit?
- PGE2 => relaxatie gladde spieren, erectie
- PGs => uteruscontracties = dysmenorroe en koliekpijnen (inductie
abortus!!)
- PGs=> cervixrijping bij bevalling + stimulatie contracties
DUS COX-inhibitie kan premature arbeid onderdrukken!
6. Luchtwegen
- PGE2 en PGI2 => bronchodilatatie
- PGE2a en TXA2 => bronchoconstrictie
7. CZS
- PGE2 => Lichaamstemperatuur ↑
=>Vorming gestimuleerd door IL-1 bij inflammatie
Inflammatie;
Roodheid (toegenomen doorbloeding)
Warmte (toegenomen doorbloeding)
Pijn (potentiëring vd gevoeligheid vd afferente zenuwen)
Oedeem (toegenome capillaire permeabiliteit)
Acute fase: activiteit van de PGs, LTs, histamine, serotonine,bradykinine.. tgv
weefselbeschadiging
Subacuut en chronische fase: leukotriënen, PAF en cytokines
COX-inhibitoren onderdrukken al deze activiteiten! MAAR remming COX1 is
minder goed, best enkel COX2.
Aspirine = acetylsalicylzuur , het prototype NSAID
We onderscheiden;
- Salicylaten
- Para-aminofenol of aniline derivaten
- Arylazijnzuurderivaten
- Arylpropionzuurderivaten
- Indoolderivaten
- Pyrazolon derivaten
- Oxicams
, - COX2-selectieve NSAIDs of Coxibs
Werkingsmechanisme;
ASA bindt irreversiebel met COX1 en COX2
Alle andere NSAIDs inhiberen COX reversiebel
COX-inhibitie => inhibitie synthese van prostanoïden
COX 2-inhibitie; gewenste effecten
=>Remming van inflammatie
=>Remming van koorts(anti-pyretisch)
=>Remming van pijn (analgetisch)
=>Anti-aggregerend ; minder prostacycline en bloedplaatjes zullen minder
tromboxaan aanmaken. Dus netto effect 0? NEEN
Endotheelcellen kunnen opnieuw COX aanmaken, bloedplaatjes zijn
kernloze lichaampjes en kunnen dit niet! Dus de TX-productie blijft
onderdrukt, de prostacycline synthese niet. Dus netto anti-aggregatie.
Meest agressieve is aspirine => bindt irreversiebel, dus langdurige
uitschakeling van de bloedplaatjesaggregatie.
Inhibitie is NIET-selectief, dus ook COX-1 wordt geremd!
De concentratie nodig om COX2 te
inhiberen is kleiner dan die van COX1
(IC50(2)< IC50(1))
Meer naar rechts => selectiever voor
COX2 en dus beter
Selectieve = coxibs
Farmacokinetiek;
- Hoge eiwitbinding => CAVE verdringingsinteracties!
- Zwakke organische zuren
- Orale biologische beschikbaarheid wordt weinig beïnvloed door voedsel
- Overwegend renaal geklaard na biotransformatie
- Korte (ibuprofen, paracetamol) vs lange halfwaardetijd
Indicaties;
- Locomotorische beschadiging (contusio, distortio, RA, artrose…) voor
symptomatische verlichting vd pijn
- Inflammatoire pijn; postoperatieve pijn, hoofdpijn, rugpijn, spierpijn,
kankerpijn. Minder voor viscerale pijn.
- Behandeling primaire dysmenorroe
- Sluiting ductus arteriosus bij neonaten
- Onderdrukking koorts
, Bijwerkingen; vooral door COX1-inhibitie
1. GI
o Ulceraties van maag en dunne darm !!!!! => doodbloeding
=>PG synthese ↓ => minder maagzuursecretie => minder
maagbescherming
Klinisch beeld; Melena = zwarte, stinkende stoelgang
Contra-indicaties;
- Een verleden met ulcera
- Combinatie met alcohol, corticosteroïden (CS remmen
wondheling!!)
- Oudere leeftijd >65 j
=>Je mag ze geven maar preventief PPI toedienen!! Ook altijd
inname NSAIDs met voedsel en voldoende water
o Dyspepsie (=verstoring vh GI-systeem, opgeblazen gevoel), pyrosis(reflux)
,gastritis
2. Bloedplaatjes
o Remming TXA2-synthese => remming bloedplaatjes aggregatie =>
verlenging vd bloedingstijd
3. Renaal en CV
o Vooral bij patiënten met chronisch verminderde nierfunctie of jonge
zuigelingen => acute NI kan uitgelokt worden.
o Onderdrukking van diurese, natriurese en kaliurese => oedeem,
hyperkaliëmie en acuut orgaanfalen
o Hypertensie => verhoogde productie endotheline-1 en aldosterone
Contra-indicaties; chronisch hartfalen, levercirrose en nierinsufficiëntie.
=>Je mag NSAIDs geven, maar preventief diuretica toedienen !!
4. Hepatotoxiciteit
o Grootst voor paracetamol.
o DILI= Drug Induced Liver Injury
Ook antibiotica zorgt voor DILI !!!
5. Overgevoeligheidsreacties
o Milde allergische reacties zijn frequent: urticaria, huidrashes
o Idiosyncrasie; zeldzaam levensbedreigende reacties zoals angio-
oedeem,urticaria,bronchospasme,larynxoedeem,hypotensie en shock
Syndroom van SAMTER= APA syndroom => extreme
overgevoeligheidsreactie bij patiënten op aspirine , vaak geassocieerd met
astma patiënten en patiënten met nasale poliepen.
Ander; DRESS-syndroom (ernstige huiduitslag, eosinofilie, systemische
weerslag..)
Contra-indicatie; SAMTER disease; astma en nasale poliepen
1. NSAIDs
Remming van COX1 en COX2-activiteit => remming van de PG en TXs synthese
Anti-inflammatoire werking => immunosuppressieve werking=>
opportunistische infecties!
COX 2 inhibitie => analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire werking
Perifere werking, buiten CZS dus GEEN opioïd effect!
COX-1 komt tot expressie in tal van weefsels, bij weefselbeschadiging zien we
een bijkomend COX-2 ontstaan.
Eicosanoïden (prostaglandines,leukotriënen en tromboxanen) worden gevormd
door de oxidatie van membraangebonden poly-onverzadigde vetzuren.
Synthese vd eicosanoïden;
Arachidonzuur wordt door
fosfolipase2 vrijgesteld uit de
membraangebonden
fosfolipiden.
Arachidonzuur kan omgezet
worden door cyclo-
oxygenase (COX) of door
lipoxygenase.
COX; aanmaak van
- PGI2; prostacycline
- TXA2; thromboxaan
- PGE2,PGF2a,PGD2;
prostaglandinen
Lipoxygenase; aanmaak van leukotriënen
De diverstiteit vd effecten berust op het bestaan vd verschillende receptoren
aanwezig id weefsels.
Effecten van prostanoïden;
1. Cardiovasculair
- PGI2 vrij door endotheelcellen => vaatverwijding door relaxatie vd
gladde spiercellen (tegenwerken vd tromboxanen = vasoconstrictoren)
- PGI2 en PGE2 => openhouden van de ductus Botali in utero open =>
verhinderd overbelasting vh rechterhart vd foetus.
- TXA2 en PGF2a => vasoconstrictie en BD↑
2. Bloedplaatjes
- PGI2 => remt bloedplaatjesaggregatie
- TXA2 => stimuleert bloedplaatjesaggregatie
Dus een evenwicht tussen de mediatoren, maar indien beschadigd
endotheel, dan is er een onevenwicht! PGI2 ↓ => pro-aggregatie en VC !!
,3. GI
- PGE2 en PGI2 remt zuursecretie , cytoprotectief effect op
maagmucosa, stimulatie mucusproductie en toegenomen
mucosadoorbloeding door NO vrijstelling.
4. Renaal
- PGE2 en PGI2 verhogen de renale doorbloeding => dilatatie vd
afferente arteriolen
Vooral prominent in situaties van verminderde nierdoorbloeding
5. Reproductieve organen
- Hoge concentraties PG ih semen, rol in fertiliteit?
- PGE2 => relaxatie gladde spieren, erectie
- PGs => uteruscontracties = dysmenorroe en koliekpijnen (inductie
abortus!!)
- PGs=> cervixrijping bij bevalling + stimulatie contracties
DUS COX-inhibitie kan premature arbeid onderdrukken!
6. Luchtwegen
- PGE2 en PGI2 => bronchodilatatie
- PGE2a en TXA2 => bronchoconstrictie
7. CZS
- PGE2 => Lichaamstemperatuur ↑
=>Vorming gestimuleerd door IL-1 bij inflammatie
Inflammatie;
Roodheid (toegenomen doorbloeding)
Warmte (toegenomen doorbloeding)
Pijn (potentiëring vd gevoeligheid vd afferente zenuwen)
Oedeem (toegenome capillaire permeabiliteit)
Acute fase: activiteit van de PGs, LTs, histamine, serotonine,bradykinine.. tgv
weefselbeschadiging
Subacuut en chronische fase: leukotriënen, PAF en cytokines
COX-inhibitoren onderdrukken al deze activiteiten! MAAR remming COX1 is
minder goed, best enkel COX2.
Aspirine = acetylsalicylzuur , het prototype NSAID
We onderscheiden;
- Salicylaten
- Para-aminofenol of aniline derivaten
- Arylazijnzuurderivaten
- Arylpropionzuurderivaten
- Indoolderivaten
- Pyrazolon derivaten
- Oxicams
, - COX2-selectieve NSAIDs of Coxibs
Werkingsmechanisme;
ASA bindt irreversiebel met COX1 en COX2
Alle andere NSAIDs inhiberen COX reversiebel
COX-inhibitie => inhibitie synthese van prostanoïden
COX 2-inhibitie; gewenste effecten
=>Remming van inflammatie
=>Remming van koorts(anti-pyretisch)
=>Remming van pijn (analgetisch)
=>Anti-aggregerend ; minder prostacycline en bloedplaatjes zullen minder
tromboxaan aanmaken. Dus netto effect 0? NEEN
Endotheelcellen kunnen opnieuw COX aanmaken, bloedplaatjes zijn
kernloze lichaampjes en kunnen dit niet! Dus de TX-productie blijft
onderdrukt, de prostacycline synthese niet. Dus netto anti-aggregatie.
Meest agressieve is aspirine => bindt irreversiebel, dus langdurige
uitschakeling van de bloedplaatjesaggregatie.
Inhibitie is NIET-selectief, dus ook COX-1 wordt geremd!
De concentratie nodig om COX2 te
inhiberen is kleiner dan die van COX1
(IC50(2)< IC50(1))
Meer naar rechts => selectiever voor
COX2 en dus beter
Selectieve = coxibs
Farmacokinetiek;
- Hoge eiwitbinding => CAVE verdringingsinteracties!
- Zwakke organische zuren
- Orale biologische beschikbaarheid wordt weinig beïnvloed door voedsel
- Overwegend renaal geklaard na biotransformatie
- Korte (ibuprofen, paracetamol) vs lange halfwaardetijd
Indicaties;
- Locomotorische beschadiging (contusio, distortio, RA, artrose…) voor
symptomatische verlichting vd pijn
- Inflammatoire pijn; postoperatieve pijn, hoofdpijn, rugpijn, spierpijn,
kankerpijn. Minder voor viscerale pijn.
- Behandeling primaire dysmenorroe
- Sluiting ductus arteriosus bij neonaten
- Onderdrukking koorts
, Bijwerkingen; vooral door COX1-inhibitie
1. GI
o Ulceraties van maag en dunne darm !!!!! => doodbloeding
=>PG synthese ↓ => minder maagzuursecretie => minder
maagbescherming
Klinisch beeld; Melena = zwarte, stinkende stoelgang
Contra-indicaties;
- Een verleden met ulcera
- Combinatie met alcohol, corticosteroïden (CS remmen
wondheling!!)
- Oudere leeftijd >65 j
=>Je mag ze geven maar preventief PPI toedienen!! Ook altijd
inname NSAIDs met voedsel en voldoende water
o Dyspepsie (=verstoring vh GI-systeem, opgeblazen gevoel), pyrosis(reflux)
,gastritis
2. Bloedplaatjes
o Remming TXA2-synthese => remming bloedplaatjes aggregatie =>
verlenging vd bloedingstijd
3. Renaal en CV
o Vooral bij patiënten met chronisch verminderde nierfunctie of jonge
zuigelingen => acute NI kan uitgelokt worden.
o Onderdrukking van diurese, natriurese en kaliurese => oedeem,
hyperkaliëmie en acuut orgaanfalen
o Hypertensie => verhoogde productie endotheline-1 en aldosterone
Contra-indicaties; chronisch hartfalen, levercirrose en nierinsufficiëntie.
=>Je mag NSAIDs geven, maar preventief diuretica toedienen !!
4. Hepatotoxiciteit
o Grootst voor paracetamol.
o DILI= Drug Induced Liver Injury
Ook antibiotica zorgt voor DILI !!!
5. Overgevoeligheidsreacties
o Milde allergische reacties zijn frequent: urticaria, huidrashes
o Idiosyncrasie; zeldzaam levensbedreigende reacties zoals angio-
oedeem,urticaria,bronchospasme,larynxoedeem,hypotensie en shock
Syndroom van SAMTER= APA syndroom => extreme
overgevoeligheidsreactie bij patiënten op aspirine , vaak geassocieerd met
astma patiënten en patiënten met nasale poliepen.
Ander; DRESS-syndroom (ernstige huiduitslag, eosinofilie, systemische
weerslag..)
Contra-indicatie; SAMTER disease; astma en nasale poliepen
