Veroudering (1)
Ontstaansmechanismen van ziekten
Algemeen
Definities
- Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een
progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden
- Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de
fysiologische stress niet overschrijden
- Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
Observaties
1. Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces
2. Chronische laaggradige inflammatie geeft aanleiding tot fibrose
3. Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van cel organellen
4. Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde
capaciteit om weefsel te herstellen of te vervangen
5. Cellulaire senescentie
└ Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
└ Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving
└ Op cellulair niveau
→ Stop van cel cyclus in diploïde cellen : geen proliferatie
→ Verhoogde aanmaak van eiwitten : ontsteking & afbraak omliggend weefsel
→ Weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose)
→ Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
Karakteristieken van cellulaire senescentie
- Veroorzaakt door genetische veranderingen
- Geïnduceerd door oxidatieve stress, DNA of telomeerbeschadiging
- Kan op een autocriene manier worden versterkt of zich via paracriene mechanismen
verspreiden naar naburige tumorcellen
1. Permanente groeistilstand
2. Verhoogde expressie van cyclusremmers
3. Veranderingen in celstructuren en eiwitexpressie
1
,Verouderen bestuderen
Orgaan/systeem Leeftijdsgebonden Gevolgen van deze Gevolge van ziekte,
veranderingen veranderingen niet van leeftijd
Algemeen Meer lichaamsvet: verbrand Distributievolume voor Obesitas
minder en eet even veel vetoplosbare medicatie meer
Endocrien Minder glucose homeostase Glycemie hoger bij ziekte Diabetes
Minder vitamine D resorptie Osteopenie
Fracturen
Respiratoir Long compliantie minder Ventilatie/perfusie mismatch Kortademigheid
Stijvere borstkas PaO2 minder Hypoxie
Cardiovasculair Arteriële compliantie minder Hypotensief antwoord op Syncope
Hogere bloeddruk volume verlies
Gastro- Motiliteit van colon minder Constipatie Faecale impactie
intestinaal
Renaal Glomerulaire filtratiesnelheid Excretie medicatie Nefritis
minder
Neurologisch Dopamine synthese minder Stijve gang Parkinson
Stadium IV slaap minder Slapeloosheid Slaap apnoe
2
, - Eerst gaat hartdebiet achteruit (normaal 5l/min)
└ Hoeveelheid zuurstof lichaam kan opnemen
tijdens bepaalde tijdseenheid en hoeveel
gebruikt wordt door cellen
└ Long komt met veel zuurstof in contact, dus ook
ROS wat toxisch is
- Ademcapaciteit daalt laat, maar het snelste
- Zenuwgeleiding achteruit, reactievermogen slechter
- Metabolisme trager waardoor vetopstapeling
└ Hoeveel calorieën/ dag worden verbruikt
└ daalt met toenemende leeftijd, spiermassa,
man/vrouw
Endocrinologie van verouderen
Fundamentele vragen over verouderen
1. Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?
2. Rol van het milieu en het gedrag? Damage or error induced?
3. Epigenetica?
4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5. Kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?
Zoogdieren Reptielen
- Mortaliteit stijgt met leeftijd - Geen stijging mortaliteit met leeftijd
- Geen oocyt regeneratie - Oocyt regeneratie
- Gelimiteerde weefsel regeneratie - Ledemaat regeneratie
- Twee sets van tanden - Continue tand vervanging
3
,Theorieën en concepten
Waarom verouderen wij?
1. Antagonistische pleiotrope theorie
└ Bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer
2. Late acting error theorie: accumulatie van mutaties
└ Genen die na reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk
└ Na vermenigvuldiging is er geen druk meer om persisterend overleven van een
organisme te verzekeren
Hoe verouderen wij? Theorie gebaseerd op fysiologische/pathofysiologische processen
1. Veroudering is resultante van verandering in genen tgv een vastgelegd intrinsiek programma
└ Hoe lang een soort leeft hangt af van het aantal Siglec genes
→ SIGLEC KO muizen
→ Hebben versnelde cognitieve en fysieke achteruitgang
→ Siglec expressie in fagocyten
→ hogere ROS productie: DNA schade & oxidati lipiden + eiwitten = veroudering
→ Immunologische activiteit lever
└ Hayflick limiet = max bereikt = somatische cellen beperkt potentieel voor replicatie
→ Maar kankercellen hebben deze limiet niet = onbeperkte replicatie
→ Hayflick experimenten = ingebouwde ‘clock’
└ Telomeren = staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chr
→ Onderhouden door telomerase enzyme (TE)
→ Telomeren lengte belangrijk voor replicatie en veroudering
→ Geïmmortaliseerde tumorcellen = telomeren van cte lengte
→ Lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
→ Positieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
→ Telomeer hypothese = TE onderdrukt tijdens embryogenese, telomeer
verkort tot Hayflick limiet
Experiment: genetisch gemanipuleerde muizen
▪ TERT = telomerase reverse transcriptase
▪ Elke cel heeft hogere telomeraes expressie
▪ Cel heeft hogere telomerase expressie = kortere telomeren verlengen
▪ Muizen leven langer
4
,2. Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire, subcellulaire
structuren of aan genen of tgv onvoldoende functionaliteit van stamcellen
└ Hallmarks of aging
Primaire oorzaken van - Genomische instabiliteit
cellulaire schade - Telomeer uitputting
- Epigenetische veranderingen
- Proteostase verlies
└ Als herstel of afbraak niet werkt aggregatie
van eiwitten → veroudering
└ Stress: ontvouwing eiwitten, HSP’s vouwen
opnieuw of afbraak door
proteasoom/lysosoom
Compenserende of - Gedereguleerde nutriënt detectie
antagonistische reacties 1) Meer GH
op schade 2) Meer IGF1
3) Meer PI3K
> initieel verzachtend, 4) Meer Akt
later chronisch en zelfs 5) Veroudering
schadelijk
- Mitochondriale dysfunctie
1) mtDNA mutaties, verminderde
mitochondriogenese, destabilisatie ETK
2) Dysfunctie
3) ROS
4) Veroudering
- Cellulaire senescentie
1) In oude dieren schade en slechte opruim van
senescente cellen
2) Accumulatie
3) Schade voor weefselhomeostase
4) Veroudering
Eindresultaat - Stamcel uitputting
└ Anemie, osteoporose, breukherstel minder,
> verantwoordelijk voor spierherstel minder, slechtere intestinale
functionele achteruitgang functie
- Veranderde intracellulaire communicatie
└ Inflammatie, immunosenescentie
Ligt tussen deze 2 theorieën in
5
,Genomische en epigenomische veranderingen
Hoe ouder we worden = hoe minder goed ons herstelmechanismen
a) Endogene/exogene agentia kunnen een verscheidenheid aan DNA-laesies stimuleren
└ Laesies door verschillende mechanismen gerepareerd
→ BER = base excision repair
→ HR = homologe recombinatie
→ NER = nucleotide excision repair
→ NHEJ = nonhomologous end-joining
→ MMR = mismatch repair
└ Overmatige DNA-schade of onvoldoende DNA-herstel bevordert verouderingsproces
b) Epigenetische veranderingen
└ Veranderingen in DNA-methylering of acetylering en methylering histonen
└ Epigenetische veranderingen dragen bij aan verouderingsproces
Verlies van proteostase
- Endogene en exogene stress veroorzaakt ontvouwen van eiwitten
- Ongevouwen eiwitten opnieuw gevouwen door hitteschock-eiwitten (HSP) of worden gericht
vernietigd door het ubiquitine-proteasoom of lysosomale routes
└ Autofagische routes herkennen ongevouwen eiwitten door chaperon Hsc70
- Als het niet lukt om ongevouwen eiwitten opnieuw op te vouwen of af te breken, kan dit
leiden tot accumulatie en aggregatie met proteotoxische effecten tot gevolg
6
,Autofagie en mitofagie
- Tijdens het leven van een organisme neemt accumulatie van moleculaire schade toe,
terwijl functionaliteit van kwaliteitscontrolemechanismen afneemt → veroudering en dood
- Autofagische activiteit lijkt te worden gestimuleerd als pro-overlevingsmechanisme
└ = bepaalde componenten van cel zoals beschadigd eiwit worden afgebroken
└ Na passeren van kritische drempel van cellulaire schade of nadat capaciteit van
autofagische machinerie aan limiet is → dood
- Mitofagische activiteit vindt plaats op basaal niveau
└ = verwijderen van beschadigde mitochondriën
└ Wordt niet geïntroduceerd totdat mitochondriale disfunctie en schade plaatsvindt
└ Onderdeel van kwaliteitscontrolemechanisme
Cellulaire senescentie
- Jonge organismen: voorkomt proliferatie van beschadigde cellen
└ Beschermt tegen kanker
└ Draagt bij aan weefselhomeostase
- Oude organismen: schade en gebrekkige klaring van senescente cellen
└ Leiden tot accumulatie
└ Schadelijke effecten op weefselhomeostase → veroudering
Uitputting van stamcellen
- Van hematopoïetische stamcellen → anemie en myelodysplasie
- Van mesenchymale stamcellen → osteoporose en verminderde fractuurherstel
- Van satelliet cellen → minder herstel van spiervezels
- Van intestinale epitheliale stamcellen → verminderde intestinale functie
7
,Veranderde intracellulaire communicatie
- Neuroendocriene dysfunctie
- Inflammatie
- Immunosenescentie
- Effecten voor omstaanders
Metabole veranderingen
a) Gestoorde detectie van voedingsstoffen
└ Groeihormoon (GH) en insuline groeifactor (IGF1) signaalroute
└ Oranje = moleculen die veroudering bevorderen
└ Groen = moleculen met antiverouderingseigenschappen
b) Mitochondriale dysfunctie
└ Door mtDNA-mutaties, verminderde mitochondriogenese, destabilisatie van de
elektronentransportketen, veranderde mitochondriale dynamiek of gebrekkige
kwaliteitscontrole door mitofagie
└ Stresssignalen en defecte mitochondriale functie genereren ROS
└ Bij hoge of aanhoudende niveaus van ROS veroudering
Pathways van genen voor een lang leven
1. De insuline/IFG-1 pathway
└ Uitschakelen beïnvloed de levensduur in wormen, fruitvliegen en muizen
2. Sirtuïnegenen reguleren het celmetabolisme
└ Extra kopie van het sirtuïne-gen kan bij sommige soorten levensduur verlengen
3. mTor route regelt de celsnelheid van eiwitsynthese
└ Remmen van de pathway met rapamycine verhoogt levensduur bij sommige soorten
8
,Welk mechanisme is ‘the driver’
Oxidatie van basen in het DNA
- Kwantitatief meest belangrijk mechanisme van oxidatieve stress
- Ook aan andere macromoleculen zoals eiwitten en lipiden
- mtDNA kwetsbaarder dan gDNA
Intracellulaire oxidantia
- Vrije radicalen + andere zuurstof species
- Ontstaan door splitsing van covalente bindingen
- Normaal fysiologisch proces
└ Modulatie redox-status
└ Activatie van factoren voor gentranscriptie
└ Transductie van signalen
- Niet gecontroleerde reacties van vrije radicalen → oxidatieve stress
9
, Bescherming tegen vrije radicalen
- Vitamine E
- Glutathion
- Catalasen en peroxidasen
- Superoxide dismutase (SOD)
→ Werken minder bij ouder worden
Oxidatieve stress: in vivo evidentie
- Genetisch gemanipuleerde vlieg
└ Meer SOD en catalase aanmaken
└ Leven langer
- Calorische restrictie bij dieren
└ Mitochondriën functioneren beter en langer
1. Cognitie behouden
2. Tragere osteoporose
3. Beschermt tegen artritis
4. Beschermt tegen CV ziekten
5. Voorkomt ouderdomsdiabetes
6. Vertraagt sarcopenie
7. Beschermt colon gezondheid
8. Tragere hersenatrofie
9. Minder incidentie en progressie van kanker
- Invloed op mitochondriale functie : mitophagie
Progeroïde syndromen = vroegtijdige veroudering
- Verminderde efficiëntie van DNA herstel route
- Verlies van genomische integriteit
- Verlies aan heterochromatine
- Veranderingen in metabolische signalering
- Verhoogde vorming van ROS
- Verminderde activiteit van proteolytische routes
- Activering van senescentie pathways
Ziektemechanismen
- Werner, Hutchinson – Gilford, Cockayne = autosomaal dominant of recessief
- Daling in mitotische activiteit
- Daling in DNA-synthese & herstel
Werner syndroom
- WRN gen op chromosoom 8
- Codeert voor DNA helicase
- Autosomaal recessief
- Defect in DNA herstel en telomeren onderhoud
- Normale groei tot puberteit & vervroegde veroudering vanaf puberteit
- Stamcel therapie = induceren van meer stamcel aanmaak → herstel vlotter
- Eliminatie therapie = antistoffen tegen factor op senescente cellen → cellen opruimen
10
Ontstaansmechanismen van ziekten
Algemeen
Definities
- Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een
progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden
- Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de
fysiologische stress niet overschrijden
- Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
Observaties
1. Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces
2. Chronische laaggradige inflammatie geeft aanleiding tot fibrose
3. Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van cel organellen
4. Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde
capaciteit om weefsel te herstellen of te vervangen
5. Cellulaire senescentie
└ Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
└ Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving
└ Op cellulair niveau
→ Stop van cel cyclus in diploïde cellen : geen proliferatie
→ Verhoogde aanmaak van eiwitten : ontsteking & afbraak omliggend weefsel
→ Weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose)
→ Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
Karakteristieken van cellulaire senescentie
- Veroorzaakt door genetische veranderingen
- Geïnduceerd door oxidatieve stress, DNA of telomeerbeschadiging
- Kan op een autocriene manier worden versterkt of zich via paracriene mechanismen
verspreiden naar naburige tumorcellen
1. Permanente groeistilstand
2. Verhoogde expressie van cyclusremmers
3. Veranderingen in celstructuren en eiwitexpressie
1
,Verouderen bestuderen
Orgaan/systeem Leeftijdsgebonden Gevolgen van deze Gevolge van ziekte,
veranderingen veranderingen niet van leeftijd
Algemeen Meer lichaamsvet: verbrand Distributievolume voor Obesitas
minder en eet even veel vetoplosbare medicatie meer
Endocrien Minder glucose homeostase Glycemie hoger bij ziekte Diabetes
Minder vitamine D resorptie Osteopenie
Fracturen
Respiratoir Long compliantie minder Ventilatie/perfusie mismatch Kortademigheid
Stijvere borstkas PaO2 minder Hypoxie
Cardiovasculair Arteriële compliantie minder Hypotensief antwoord op Syncope
Hogere bloeddruk volume verlies
Gastro- Motiliteit van colon minder Constipatie Faecale impactie
intestinaal
Renaal Glomerulaire filtratiesnelheid Excretie medicatie Nefritis
minder
Neurologisch Dopamine synthese minder Stijve gang Parkinson
Stadium IV slaap minder Slapeloosheid Slaap apnoe
2
, - Eerst gaat hartdebiet achteruit (normaal 5l/min)
└ Hoeveelheid zuurstof lichaam kan opnemen
tijdens bepaalde tijdseenheid en hoeveel
gebruikt wordt door cellen
└ Long komt met veel zuurstof in contact, dus ook
ROS wat toxisch is
- Ademcapaciteit daalt laat, maar het snelste
- Zenuwgeleiding achteruit, reactievermogen slechter
- Metabolisme trager waardoor vetopstapeling
└ Hoeveel calorieën/ dag worden verbruikt
└ daalt met toenemende leeftijd, spiermassa,
man/vrouw
Endocrinologie van verouderen
Fundamentele vragen over verouderen
1. Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?
2. Rol van het milieu en het gedrag? Damage or error induced?
3. Epigenetica?
4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5. Kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?
Zoogdieren Reptielen
- Mortaliteit stijgt met leeftijd - Geen stijging mortaliteit met leeftijd
- Geen oocyt regeneratie - Oocyt regeneratie
- Gelimiteerde weefsel regeneratie - Ledemaat regeneratie
- Twee sets van tanden - Continue tand vervanging
3
,Theorieën en concepten
Waarom verouderen wij?
1. Antagonistische pleiotrope theorie
└ Bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer
2. Late acting error theorie: accumulatie van mutaties
└ Genen die na reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk
└ Na vermenigvuldiging is er geen druk meer om persisterend overleven van een
organisme te verzekeren
Hoe verouderen wij? Theorie gebaseerd op fysiologische/pathofysiologische processen
1. Veroudering is resultante van verandering in genen tgv een vastgelegd intrinsiek programma
└ Hoe lang een soort leeft hangt af van het aantal Siglec genes
→ SIGLEC KO muizen
→ Hebben versnelde cognitieve en fysieke achteruitgang
→ Siglec expressie in fagocyten
→ hogere ROS productie: DNA schade & oxidati lipiden + eiwitten = veroudering
→ Immunologische activiteit lever
└ Hayflick limiet = max bereikt = somatische cellen beperkt potentieel voor replicatie
→ Maar kankercellen hebben deze limiet niet = onbeperkte replicatie
→ Hayflick experimenten = ingebouwde ‘clock’
└ Telomeren = staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chr
→ Onderhouden door telomerase enzyme (TE)
→ Telomeren lengte belangrijk voor replicatie en veroudering
→ Geïmmortaliseerde tumorcellen = telomeren van cte lengte
→ Lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
→ Positieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
→ Telomeer hypothese = TE onderdrukt tijdens embryogenese, telomeer
verkort tot Hayflick limiet
Experiment: genetisch gemanipuleerde muizen
▪ TERT = telomerase reverse transcriptase
▪ Elke cel heeft hogere telomeraes expressie
▪ Cel heeft hogere telomerase expressie = kortere telomeren verlengen
▪ Muizen leven langer
4
,2. Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire, subcellulaire
structuren of aan genen of tgv onvoldoende functionaliteit van stamcellen
└ Hallmarks of aging
Primaire oorzaken van - Genomische instabiliteit
cellulaire schade - Telomeer uitputting
- Epigenetische veranderingen
- Proteostase verlies
└ Als herstel of afbraak niet werkt aggregatie
van eiwitten → veroudering
└ Stress: ontvouwing eiwitten, HSP’s vouwen
opnieuw of afbraak door
proteasoom/lysosoom
Compenserende of - Gedereguleerde nutriënt detectie
antagonistische reacties 1) Meer GH
op schade 2) Meer IGF1
3) Meer PI3K
> initieel verzachtend, 4) Meer Akt
later chronisch en zelfs 5) Veroudering
schadelijk
- Mitochondriale dysfunctie
1) mtDNA mutaties, verminderde
mitochondriogenese, destabilisatie ETK
2) Dysfunctie
3) ROS
4) Veroudering
- Cellulaire senescentie
1) In oude dieren schade en slechte opruim van
senescente cellen
2) Accumulatie
3) Schade voor weefselhomeostase
4) Veroudering
Eindresultaat - Stamcel uitputting
└ Anemie, osteoporose, breukherstel minder,
> verantwoordelijk voor spierherstel minder, slechtere intestinale
functionele achteruitgang functie
- Veranderde intracellulaire communicatie
└ Inflammatie, immunosenescentie
Ligt tussen deze 2 theorieën in
5
,Genomische en epigenomische veranderingen
Hoe ouder we worden = hoe minder goed ons herstelmechanismen
a) Endogene/exogene agentia kunnen een verscheidenheid aan DNA-laesies stimuleren
└ Laesies door verschillende mechanismen gerepareerd
→ BER = base excision repair
→ HR = homologe recombinatie
→ NER = nucleotide excision repair
→ NHEJ = nonhomologous end-joining
→ MMR = mismatch repair
└ Overmatige DNA-schade of onvoldoende DNA-herstel bevordert verouderingsproces
b) Epigenetische veranderingen
└ Veranderingen in DNA-methylering of acetylering en methylering histonen
└ Epigenetische veranderingen dragen bij aan verouderingsproces
Verlies van proteostase
- Endogene en exogene stress veroorzaakt ontvouwen van eiwitten
- Ongevouwen eiwitten opnieuw gevouwen door hitteschock-eiwitten (HSP) of worden gericht
vernietigd door het ubiquitine-proteasoom of lysosomale routes
└ Autofagische routes herkennen ongevouwen eiwitten door chaperon Hsc70
- Als het niet lukt om ongevouwen eiwitten opnieuw op te vouwen of af te breken, kan dit
leiden tot accumulatie en aggregatie met proteotoxische effecten tot gevolg
6
,Autofagie en mitofagie
- Tijdens het leven van een organisme neemt accumulatie van moleculaire schade toe,
terwijl functionaliteit van kwaliteitscontrolemechanismen afneemt → veroudering en dood
- Autofagische activiteit lijkt te worden gestimuleerd als pro-overlevingsmechanisme
└ = bepaalde componenten van cel zoals beschadigd eiwit worden afgebroken
└ Na passeren van kritische drempel van cellulaire schade of nadat capaciteit van
autofagische machinerie aan limiet is → dood
- Mitofagische activiteit vindt plaats op basaal niveau
└ = verwijderen van beschadigde mitochondriën
└ Wordt niet geïntroduceerd totdat mitochondriale disfunctie en schade plaatsvindt
└ Onderdeel van kwaliteitscontrolemechanisme
Cellulaire senescentie
- Jonge organismen: voorkomt proliferatie van beschadigde cellen
└ Beschermt tegen kanker
└ Draagt bij aan weefselhomeostase
- Oude organismen: schade en gebrekkige klaring van senescente cellen
└ Leiden tot accumulatie
└ Schadelijke effecten op weefselhomeostase → veroudering
Uitputting van stamcellen
- Van hematopoïetische stamcellen → anemie en myelodysplasie
- Van mesenchymale stamcellen → osteoporose en verminderde fractuurherstel
- Van satelliet cellen → minder herstel van spiervezels
- Van intestinale epitheliale stamcellen → verminderde intestinale functie
7
,Veranderde intracellulaire communicatie
- Neuroendocriene dysfunctie
- Inflammatie
- Immunosenescentie
- Effecten voor omstaanders
Metabole veranderingen
a) Gestoorde detectie van voedingsstoffen
└ Groeihormoon (GH) en insuline groeifactor (IGF1) signaalroute
└ Oranje = moleculen die veroudering bevorderen
└ Groen = moleculen met antiverouderingseigenschappen
b) Mitochondriale dysfunctie
└ Door mtDNA-mutaties, verminderde mitochondriogenese, destabilisatie van de
elektronentransportketen, veranderde mitochondriale dynamiek of gebrekkige
kwaliteitscontrole door mitofagie
└ Stresssignalen en defecte mitochondriale functie genereren ROS
└ Bij hoge of aanhoudende niveaus van ROS veroudering
Pathways van genen voor een lang leven
1. De insuline/IFG-1 pathway
└ Uitschakelen beïnvloed de levensduur in wormen, fruitvliegen en muizen
2. Sirtuïnegenen reguleren het celmetabolisme
└ Extra kopie van het sirtuïne-gen kan bij sommige soorten levensduur verlengen
3. mTor route regelt de celsnelheid van eiwitsynthese
└ Remmen van de pathway met rapamycine verhoogt levensduur bij sommige soorten
8
,Welk mechanisme is ‘the driver’
Oxidatie van basen in het DNA
- Kwantitatief meest belangrijk mechanisme van oxidatieve stress
- Ook aan andere macromoleculen zoals eiwitten en lipiden
- mtDNA kwetsbaarder dan gDNA
Intracellulaire oxidantia
- Vrije radicalen + andere zuurstof species
- Ontstaan door splitsing van covalente bindingen
- Normaal fysiologisch proces
└ Modulatie redox-status
└ Activatie van factoren voor gentranscriptie
└ Transductie van signalen
- Niet gecontroleerde reacties van vrije radicalen → oxidatieve stress
9
, Bescherming tegen vrije radicalen
- Vitamine E
- Glutathion
- Catalasen en peroxidasen
- Superoxide dismutase (SOD)
→ Werken minder bij ouder worden
Oxidatieve stress: in vivo evidentie
- Genetisch gemanipuleerde vlieg
└ Meer SOD en catalase aanmaken
└ Leven langer
- Calorische restrictie bij dieren
└ Mitochondriën functioneren beter en langer
1. Cognitie behouden
2. Tragere osteoporose
3. Beschermt tegen artritis
4. Beschermt tegen CV ziekten
5. Voorkomt ouderdomsdiabetes
6. Vertraagt sarcopenie
7. Beschermt colon gezondheid
8. Tragere hersenatrofie
9. Minder incidentie en progressie van kanker
- Invloed op mitochondriale functie : mitophagie
Progeroïde syndromen = vroegtijdige veroudering
- Verminderde efficiëntie van DNA herstel route
- Verlies van genomische integriteit
- Verlies aan heterochromatine
- Veranderingen in metabolische signalering
- Verhoogde vorming van ROS
- Verminderde activiteit van proteolytische routes
- Activering van senescentie pathways
Ziektemechanismen
- Werner, Hutchinson – Gilford, Cockayne = autosomaal dominant of recessief
- Daling in mitotische activiteit
- Daling in DNA-synthese & herstel
Werner syndroom
- WRN gen op chromosoom 8
- Codeert voor DNA helicase
- Autosomaal recessief
- Defect in DNA herstel en telomeren onderhoud
- Normale groei tot puberteit & vervroegde veroudering vanaf puberteit
- Stamcel therapie = induceren van meer stamcel aanmaak → herstel vlotter
- Eliminatie therapie = antistoffen tegen factor op senescente cellen → cellen opruimen
10
