Samenvatting algemene en experimentele Oncologie (Resultaat: 15/20)

H1- Wat is kanker?
Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
• Ons lichaam wil continu in homeostase blijven  intern milieu in evenwicht houden
• Gaat gepaard met celdelingen  strikt gereguleerd in normale omstandigheden
• Celaanmaak/celverlies in evenwicht bij normale omstandigheden
• Turnover van cellen
 Sommige weefseltypes delen enorm snel
 RBC = 120 dagen
 Trager: endotheelcellen
 Bij volwassen personen gaan spierweefsels of zenuwweefsels niet meer delen

NORMALE CELLEN
• Celdelingen moeten via regulerende mechanismen in de gaten worden gehouden
• Fysiologische situaties met een verhoogde belasting (weefselschade)  lichaam gaat aanpassen
 Grote van de cellen kan toenemen = hypertrofie
 Bij atleten die trainen met een toegenomen inspanning
 Cel aantal neemt niet toe maar wel het volume
 Hyperplasie = aantal cellen gaat toenemen en grote van de cellen blijft gelijk
 Reactie op een infectie  indringers gaan uitschakelen
• Adaptatie mechanisme = reversibel  terug in gewone steady state

Neoplastische groei
• Bij kankercellen gebeurt de groei ongereguleerd en autonoom
• Kwaadaardig: vermogen om te kunnen invaderen in omringend weefsel om metastase te veroorzaken
• Anchorage-independent: komen los van normale verankering in normale weefselstructuur
• Neoplasie
 Toename aantal kankercellen = irreversibel
• Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei
 Mogelijk vanaf niveau van de stamcel

• Links: normale groei in epitheelweefsel van de huid
 Epitheelcellen naar boven  vermogen om
te prolifereren verliezen
 Enkel in onderste lagen is proliferatie
• Rechts: tumorcellen
 Verstoring in celdeling  onderste laag
 Leidt tot een opstapeling van tumorcellen =
gezwel = tumor

Invasie en metastatisch gedrag
GOEDAARDIG VS KWAADAARDIG
• Onbeperkt kunnen groeien
• Irreversibel proces
• Tumor gaat een gezwel (neoplasma) ontstaan bij ongecontroleerde proliferatie
• Goedaardig = benigne
 NIET invaseren in omliggend weefsel
 VOORDEEL: operatie  tumor vrij eenvoudig kunnen verwijderen (geen metastase)
• Kwaadaardig = maligne
 Wel invaderen in omliggend weefsel
 Wel metastasen op afstand vormen
 Begrenzing is onregelmatig Scherp
Onregelmatig
Frequent
Zelden
Niet-invasief
Invasief
Laag
Hoog
Zelden
Frequent
Goed
1 Slecht
Laag
Hoog
Niet
Wel

,HOE ONTSTAAT METASTASE
• Stap 1: invaderen
 Kankercellen verspreiden in omringend weefsel  loskomen van structuur  basale
membraan doorbreken
• Stap 2: terecht komen in bloedbaan = metastasering
 Tumorcellen transporteren via bloedbaan of lymfevat  op andere plek bloedbaan verlaten
en uitzaaiing kunnen vormen

INVASIE
• Invaderende kankercel loskomen van gezwel  kan gebeuren als cel-cel interacties losser worden
(door downregulatie van adhesiemoleculen)
• Celmotiliteit moet verhogen = beweeglijker
 Bepaalde moleculen die door kankercellen aantrekken = chemoattractanten
• Aanmaak matrix-metalloproteïnasen moet verhogen
 Protease zullen extracellulaire matrix gaan afbreken

METASTASERING
• Mogelijkheid van kankercellen om in de bloedbaan te geraken, naar ver gelegen weefsels te mirgeren
en metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met primaire tumor
• Metastase frequent voorkomen in bepaalde weefsel maar niet in alles  bepaalde weefsels zijn
interessanter voor in te nestellen (seed and soil)

Selectie van tumorcellen
Tumor begint met 1 cel waarin de proliferatie ontspoort
• Via meerstaps proces evolueren tot een maligne kankercel
 Andere fysiologische behoefte krijgen dan een gezonde cel
 Kankercel wordt minder afhankelijk van groeifactoren en kan overleven in een omgeving met
een tekort aan zuurstof (dit kan een normale cel niet  sterft af)
 Zo ontstaat een dominante kloon
• Snelheid is afhankelijk van verschillende factoren
 Selectief voordeel van mutant  beter overleven in milieu met tekort aan zuurstof
 Snelheid van reproductie
 Aantal cellen in de populatie

Tumorcellen hebben een verhoogde mutatiesnelheid en zijn genetisch instabiel t.o.v. onze gezonde cellen
• Er is geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten
• Karyotypische abnormaliteit
• Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen
• Vlak is zuurstofbarrière
 A = normaal gezond weefsel  kunnen niet
leven in milieu zonder zuurstof  sterven dus
af
 B = kankercellen
 Kankercellen kunnen overleven in
milieu met een tekort aan zuurstof =
barrière overwonnen
 Zo mutaties kunnen verwerven
 C = andere selectiebarrière
 Genetische instabiliteit is nodig om selectiebarrière te overwinnen

HALLMARKS OF CANCER -> zie mindmap
• Verworven eigenschappen die gewone cel transformeren tot kankercel
• 2000: ‘Hallmarks of cancer”
 6 kenmerken die tumorontwikkeling en metastasering stimuleren
• 2011: ‘Hallmarks of cancer, the next generation’
• 2022: ‘Hallmarks of cancer, new dimensions’


2

,Hoe metastaseert kanker zich in een patiënt?
• Kankercellen blijven prolifereren
• Vaste tumoren = kankercellen stapelen zich op = gezwel
• Leukemieën = cellen komen individueel in de circulatie voor
• Lymfomen = gezwellen thv lymfeklierweefsel
 WBC in lymfeklier nestelen  daar metastase vormen
• Tumordetectiegrens = moment waarop tumor zichtbaar wordt  symptomen  tumor kan
gevisualiseerd worden mbv beeldvorming
 Tumordetectiegrens liefst zo laag mogelijk houden (afh. van de groeisnelheid)
 Preklinische fase gaat patiënt nog niet veel merken
 Goedaardig: tumor dat gedetecteerd wordt gaat mooi afgelijnd zijn  patiënt goed kunnen
behandelen
 Tumor kan maligne worden in preklinische fase  metastase op afstand
 Moment van diagnose  uitzaaiing als ontstaan = slechte prognose

KLINISCHE MANIFESTATIES VAN EEN GEZWEL
• Afhankelijk van organen/locaties waar ze zich voordoen
• Vaak lange tijd asymptomatisch
• Gezwellen van de huid of onderhuids weefsel
• Groei van gezwel in niet-expandeerbare ruimte (bv schedelholte): leidt tot overdruk
 Intercraniële overdruk
 Compressiesymptomen (uitval perifere en centrale zenuwbanen, neurologische uitval)
• Groei in holle organen (respiratoire, GI)
 Bloedverlies en obstructiefenomen  dan pas zal het gedetecteerd worden (tumoren
hebben veel ruimte)
• Gezwel kan functie van orgaan belemmeren
 Skeletale aandoening
 Acute leukemie
 Darmlymfoom
 Longtumor
 Intercraniële tumor

ONDERSCHEID TUSSEN GOED- EN KWAADAARDIG  onder microscoop bekijken
• Benigne neoplasie: lijkt goed op weefsel waaruit ze ontstaan is, goed gedifferentieerd
• Maligne neoplasie: kan goed, matig of slecht gedifferentieerd zijn
• Benigne – dysplasie (premaligne) – maligne
 Overgang gebeurt via verschillende tussenstappen = premaligne stadium (wel
weefselbeschadiging maar nog geen tumor)

OPSPOREN VAN CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN
• Bv philadelphiachromosoom (= oncogen) bij chronisch myeloide leukemie
 Translocatie van chromosoom 9 → 22 (oncogen BCR-ABL gen)




3

, H2 - Tumorimmunologie
Inleiding
• Innate (aangeboren) en adaptief immuunsysteem
 DC: doorgeven van de juiste signalen aan onze cellen
 NK: van nature virale infecties te gaan bestrijden  geen specifiek signaal nodig
 Macrofagen: opruimers van ons immuunsysteem
 B- en T-cellen
• Borstkanker: roodheid (teken van inflammatie) en gezwollen lymfeklieren
 Immuunactivatie te zien
• Aantal theorieën hoe de principes van immuuntherapie ontdekt zijn
 1ste = immuunsurveillantie theorie
 2de = immuunediting
 3de = Cancer-Immunicty Cycle

Immuunsurveillantie theorie
• Ons immuunsysteem beschermt ons tegen alles wat vreemd is
• Kan een onderscheid maken tussen vreemd en eigen

VOORWAARDEN VOOR EEN KANKERCEL UIT TE SCHAKELEN
• Moet als vreemd aanschouwd worden voor ons immuunsysteem  door Tc cellen en CD8 cellen
 TSA (neoantigen): door mutaties, in ons DNA, andere EW gevormd die
herkend worden door immuunsysteem als vreemd
 TAA (antigen): komen tot overexpressie (bv borstkanker met
overexpressie van een bepaalde receptor)
 MHC2  CD4+
 MCH1  CD8+
• Herkennen door NK cellen
 Door balans inhiberende en activerende receptoren  gezonde cellen
hebben MHC1 en activerende liganden en NK cellen hebben receptoren
om te voelen of een bepaalde cel MHC1 uitdrukt
 Bij tumorcellen: MHC moleculen downreguleren geen neoantigenen
 Enkel activerende receptoren worden gestimuleerd

HOE IS DEZE THEORIE BEWEZEN?
• Tumorcellen onder de huid
• Tumor verwijderd uit de muis
• In verschillende groepen gaan inspuiten die nog geen tumor hebben
• Geen tumorgroei bij muizen waarvan de tumor wordt verwijdert
 In muis waar tumor oorspronkelijk was: immunologische afstoting  lichaam herkent de
tumor als vreemd
 Geen behandeling muis: muis krijgt tumor want immuunsysteem herkent tumor niet
 Muis geïmmuniseerd van tumor die men kapot heeft gemaakt  soort vaccin  geen tumor
(immunologische afstoting)
 Muis immuniseren met cellen van andere tumor  vaccin  wel tumorgroei

Immuunediting
DUALE ROL VAN ONS IMMUUNSYSTEEM
• Aantal immuuncellen die ons beschermen tegen tumorontwikkeling = tumor immuniteit
• Ook cellen die tumorgroei zullen bevorderen = tumor growth
1. Eliminatie of onderdrukking van virale infecties
 Bescherming tegen viraal geïnduceerde tumoren
2. Tijdige opruiming van pathogenen
 Vermijden chronische inflammatie
3. Afweer op basis van TSA/TAA (immuunsurveillantie)
 Tumorprogressie is gevolg van
 Actieve ontsnappingsmechanismen en resistentie tegen immuunrespons


4