BIOMEDISCHE INGENIEURSTECHNIEKEN – DRUG DESIGN
Prof. Ballet
INHOUD
BIOMEDISCHE INGENIEURSTECHNIEKEN – DRUG DESIGN..................................................... 1
Hoofdstuk 1: Classification of Drugs & Clinical Development .............................................................. 2
Introduction ......................................................................................................................................... 2
1. Classification of Drugs ............................................................................................................... 3
2. Drug development: Facts and Figures ........................................................................................ 8
Hoofdstuk 2: Drug Discovery: From Therapeutic Concept to Molecule .............................................. 15
1. Drug Discovery Without a Lead ............................................................................................... 15
2. Disease Selection...................................................................................................................... 16
3. Drug Target ............................................................................................................................... 17
4. Lead compound ........................................................................................................................ 26
Hoofdstuk 3: Lead Optimization ........................................................................................................... 40
1. Converting a Lead Molecule to a Development Candidate...................................................... 40
2. Functional group modification (FGM) ..................................................................................... 44
3. Structural activity relationships (SAR) .................................................................................... 44
4. Structure modifications ............................................................................................................ 46
5. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) .............................................................. 54
Hoofdstuk 4: Case Studies .................................................................................................................... 67
1. 1 Drug – 1 Target? .................................................................................................................... 67
2. Case study 1: Designed multiple ligands.................................................................................. 67
3. Case Study 2: ACE Inhibitors .................................................................................................. 78
1
,Hoofdstuk 1: Classification of Drugs & Clinical Development
Introduction
Cardiovascular agents:
Captopril is een angiotensine converting enzyme (ACE) dat wordt gebruikt in de behandeling van hoge
bloeddruk en hartfalen. Nevenwerkingen van de drug zijn verlies van smaak, pertinente hoest en
huiduitslag. Deze neveneffecten zijn er doordat ACE niet selectief is, aangezien het ook
verantwoordelijk is voor de afbraak van pro-inflammatoire componenten.
Er is gezocht naar een alternatief: Losartan. Dit is een angiotensine 2 antagonist die wel een selectief
doelwit heeft. Blokkering (inhibitie) van angiotensine 2 leidt tot verlaging van de bloeddruk.
Propanolol werkt in op beta-receptoren van het adrenergisch systeem. Het zorgt ook voor een verlaging
van de bloeddruk en gaat hartritmestoornissen tegen.
Anti-ulcer agent:
Cimetidine is een drug tegen maagzweren. Het is afgeleid uit histamine met een methylgroep die een
conformationeel effect heeft, en een zwavelatoom dat een elektronisch effect heeft. De structuur van het
ligand was gekend voor ontwikkeling van dit geneesmiddel.
MED agent:
De ontwikkeling van deze drug was toevallig en bootst een natuurproduct na.
2
, 1. Classification of Drugs
Er zijn 4 manieren om drugs te classificeren, nl. o.b.v.:
1. Farmacologisch effect
2. Chemische structuur
3. Target systeem
4. Target (macro)molecule
1.1 Farmacologisch effect
Onderscheid o.b.v. farmacologisch effect: analgesics, antipsychotics, antihypertensives, anti-asthmatics,
antibiotics, etc…
Het voordeel van classificatie o.b.v. farmacologisch effect is dat je een overzicht hebt van alle moleculen
die een therapeutisch effect kunnen hebben. Het nadeel is dat de drugs structureel heel verschillend
kunnen zijn.
Ze kunnen verschillen in target en mode of action (MOA) → key & lock systeem verschilt, met als lock
de therapeutische doelmolecule.
Er zijn verschillende MOA’s mogelijk voor antibacteriële agents:
• Inhibitie van celmetabolisme door anti-metabolieten
Voorbeeld: succinylsulfathiazool → door deprotonering van het carbonzuur krijgt deze
molecule een lading, waardoor het product meer polair wordt. Dan heb je incompatibiliteit met
de fosfolipidedubbellaag. De binding moet gehydrolyseerd worden om een actief bestanddeel
te krijgen.
Succinylsulfathiazool is dus een prodrug = precursor van een geneesmiddel. De drug heeft dus
het metabolisme nodig om omgezet te worden naar een actief geneesmiddel.
Het HLB-principe (Hydrophilic-Lipophilic Balance) speelt een belangrijke rol in drug
design omdat het helpt bij het bepalen van de balans tussen de hydrofiele en lipofiele
eigenschappen van een molecuul. Deze balans is cruciaal voor de biologische beschikbaarheid,
oplosbaarheid, absorptie en effectiviteit van geneesmiddelen.
De activiteit is gekoppeld aan de compatibiliteit om door membranen te kunnen gaan.
Analoog werd er ook een benzoyl prodrug gebruikt. Dit is een apolaire substituent en bevindt
zich dus rechts van het optimum van de grafiek (balans), waardoor je geen goede activiteit gaat
hebben. De activiteit van een drug neemt namelijk weer af als die te hydrofoob wordt.
3
, • Inhibition of bacterial cell wall synthesis
Penicilline is een antibioticum dat de synthese van de bacteriële celwand remt. De celwand is
essentieel voor de structuur en overleving van bacteriën. Penicilline richt zich specifiek op het
proces van peptidoglycaansynthese, wat cruciaal is voor de stabiliteit van de bacteriële celwand.
Penicilline bevat een beta-lactamring, een vierledige ring die zeer reactief is vanwege de
spanning in de ring.
De beta-lactamring bootst de structuur van het natuurlijke substraat van transpeptidase na.
Transpeptidase herkent penicilline door deze structurele gelijkenis en probeert het als substraat
te gebruiken. Het enzym valt met de OH-groep van een serine de beta-lactamring aan,
resulterend in een covalente binding tussen enzym en product (= irreversibele inhibitor).
Dit gaat niet interfereren met het menselijk celmembraan.
• Interactions with plasma membrane
Cyclische lipopeptiden hebben een lipofiele keten en een hydrofiele peptide kern. Als je kijkt
naar de helix van antimicrobiële peptiden, dan heb je rechts van de helix een lipofiele zijde en
links een hydrofiele zijde → amfifatisch → kan membranen verstoren.
Deze cyclische lipopeptiden maken poriën in membranen, waardoor je een ongecontroleerde
flux van producten in en uit de cellen krijgt. Alleen interfereren met membranen van bacteriën
is gewenst.
4
Prof. Ballet
INHOUD
BIOMEDISCHE INGENIEURSTECHNIEKEN – DRUG DESIGN..................................................... 1
Hoofdstuk 1: Classification of Drugs & Clinical Development .............................................................. 2
Introduction ......................................................................................................................................... 2
1. Classification of Drugs ............................................................................................................... 3
2. Drug development: Facts and Figures ........................................................................................ 8
Hoofdstuk 2: Drug Discovery: From Therapeutic Concept to Molecule .............................................. 15
1. Drug Discovery Without a Lead ............................................................................................... 15
2. Disease Selection...................................................................................................................... 16
3. Drug Target ............................................................................................................................... 17
4. Lead compound ........................................................................................................................ 26
Hoofdstuk 3: Lead Optimization ........................................................................................................... 40
1. Converting a Lead Molecule to a Development Candidate...................................................... 40
2. Functional group modification (FGM) ..................................................................................... 44
3. Structural activity relationships (SAR) .................................................................................... 44
4. Structure modifications ............................................................................................................ 46
5. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) .............................................................. 54
Hoofdstuk 4: Case Studies .................................................................................................................... 67
1. 1 Drug – 1 Target? .................................................................................................................... 67
2. Case study 1: Designed multiple ligands.................................................................................. 67
3. Case Study 2: ACE Inhibitors .................................................................................................. 78
1
,Hoofdstuk 1: Classification of Drugs & Clinical Development
Introduction
Cardiovascular agents:
Captopril is een angiotensine converting enzyme (ACE) dat wordt gebruikt in de behandeling van hoge
bloeddruk en hartfalen. Nevenwerkingen van de drug zijn verlies van smaak, pertinente hoest en
huiduitslag. Deze neveneffecten zijn er doordat ACE niet selectief is, aangezien het ook
verantwoordelijk is voor de afbraak van pro-inflammatoire componenten.
Er is gezocht naar een alternatief: Losartan. Dit is een angiotensine 2 antagonist die wel een selectief
doelwit heeft. Blokkering (inhibitie) van angiotensine 2 leidt tot verlaging van de bloeddruk.
Propanolol werkt in op beta-receptoren van het adrenergisch systeem. Het zorgt ook voor een verlaging
van de bloeddruk en gaat hartritmestoornissen tegen.
Anti-ulcer agent:
Cimetidine is een drug tegen maagzweren. Het is afgeleid uit histamine met een methylgroep die een
conformationeel effect heeft, en een zwavelatoom dat een elektronisch effect heeft. De structuur van het
ligand was gekend voor ontwikkeling van dit geneesmiddel.
MED agent:
De ontwikkeling van deze drug was toevallig en bootst een natuurproduct na.
2
, 1. Classification of Drugs
Er zijn 4 manieren om drugs te classificeren, nl. o.b.v.:
1. Farmacologisch effect
2. Chemische structuur
3. Target systeem
4. Target (macro)molecule
1.1 Farmacologisch effect
Onderscheid o.b.v. farmacologisch effect: analgesics, antipsychotics, antihypertensives, anti-asthmatics,
antibiotics, etc…
Het voordeel van classificatie o.b.v. farmacologisch effect is dat je een overzicht hebt van alle moleculen
die een therapeutisch effect kunnen hebben. Het nadeel is dat de drugs structureel heel verschillend
kunnen zijn.
Ze kunnen verschillen in target en mode of action (MOA) → key & lock systeem verschilt, met als lock
de therapeutische doelmolecule.
Er zijn verschillende MOA’s mogelijk voor antibacteriële agents:
• Inhibitie van celmetabolisme door anti-metabolieten
Voorbeeld: succinylsulfathiazool → door deprotonering van het carbonzuur krijgt deze
molecule een lading, waardoor het product meer polair wordt. Dan heb je incompatibiliteit met
de fosfolipidedubbellaag. De binding moet gehydrolyseerd worden om een actief bestanddeel
te krijgen.
Succinylsulfathiazool is dus een prodrug = precursor van een geneesmiddel. De drug heeft dus
het metabolisme nodig om omgezet te worden naar een actief geneesmiddel.
Het HLB-principe (Hydrophilic-Lipophilic Balance) speelt een belangrijke rol in drug
design omdat het helpt bij het bepalen van de balans tussen de hydrofiele en lipofiele
eigenschappen van een molecuul. Deze balans is cruciaal voor de biologische beschikbaarheid,
oplosbaarheid, absorptie en effectiviteit van geneesmiddelen.
De activiteit is gekoppeld aan de compatibiliteit om door membranen te kunnen gaan.
Analoog werd er ook een benzoyl prodrug gebruikt. Dit is een apolaire substituent en bevindt
zich dus rechts van het optimum van de grafiek (balans), waardoor je geen goede activiteit gaat
hebben. De activiteit van een drug neemt namelijk weer af als die te hydrofoob wordt.
3
, • Inhibition of bacterial cell wall synthesis
Penicilline is een antibioticum dat de synthese van de bacteriële celwand remt. De celwand is
essentieel voor de structuur en overleving van bacteriën. Penicilline richt zich specifiek op het
proces van peptidoglycaansynthese, wat cruciaal is voor de stabiliteit van de bacteriële celwand.
Penicilline bevat een beta-lactamring, een vierledige ring die zeer reactief is vanwege de
spanning in de ring.
De beta-lactamring bootst de structuur van het natuurlijke substraat van transpeptidase na.
Transpeptidase herkent penicilline door deze structurele gelijkenis en probeert het als substraat
te gebruiken. Het enzym valt met de OH-groep van een serine de beta-lactamring aan,
resulterend in een covalente binding tussen enzym en product (= irreversibele inhibitor).
Dit gaat niet interfereren met het menselijk celmembraan.
• Interactions with plasma membrane
Cyclische lipopeptiden hebben een lipofiele keten en een hydrofiele peptide kern. Als je kijkt
naar de helix van antimicrobiële peptiden, dan heb je rechts van de helix een lipofiele zijde en
links een hydrofiele zijde → amfifatisch → kan membranen verstoren.
Deze cyclische lipopeptiden maken poriën in membranen, waardoor je een ongecontroleerde
flux van producten in en uit de cellen krijgt. Alleen interfereren met membranen van bacteriën
is gewenst.
4
