FA-BA303
Auto-immuniteit
Samenvatting 2020
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
Leerdoelen van de cursus
Na afloop van de cursus ben je in staat:
Het proces van T-cel en B-cel maturatie chronologisch te beschrijven
Het belang van selectie van B-cellen en T-cellen te beargumenteren
De wijze waarop tolerantie voor niet-schadelijke (zelf)antigenen wordt gereguleerd door het
immuunsysteem uit te leggen
De wijze waarop infectie, inflammatie en individuele verschillen in opbouw van het
immuunsysteem leiden tot het doorbreken van tolerantie te verklaren
De rol van de verschillende (immuun)cellen en cytokines die betrokken zijn bij het
ontstaan/doorbreken van tolerantie te analyseren, en op basis hiervan de (mogelijke)
farmacologische aangrijpingspunten beredeneren
De wijze waarop (immuun)cellen en cytokines door inflammatie chronische auto-immunitiet
in stand houden uit te leggen
De farmacologische aangrijpingspunten ter behandeling van reumatoïde artritis, ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa te kunnen relateren aan de pathofysiologie van deze aandoeningen
Het farmacotherapeutisch beleid ten aanzien van reumatoïde artritis, ziekte van Crohn en
Colitis Ulcerosa te verklaren.
De biofarmaceutische aspecten te duiden die lokale werking van geneesmiddelen in de darm
mogelijk maken (verlengde afgifte, verschillende toedieningsvormen en-routes)
De belangrijkste en/of meest voorkomende bijwerkingen van convenrionele DMARDs,
biologische DMARDs, corticosteroiden, NSAID’s en coxibs te benoeen en indien mogelijk te
verklaren
Pagina 2 van 68
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
Inhoud
Leerdoelen van de cursus ........................................................................................................................ 2
1. Aangeboren immuniteit ...................................................................................................................... 5
1.1. Cellen van het aangeboren immuunsysteem ............................................................................... 5
1.1.1. Neutrofiel .............................................................................................................................. 5
1.1.2. Macrofaag.............................................................................................................................. 5
1.1.3. Dendritische cel ..................................................................................................................... 6
1.1.4. Eosinofielen granulocyten ..................................................................................................... 6
1.1.5. Basofielen granulocyten ........................................................................................................ 6
1.1.6. Mestcellen ............................................................................................................................. 6
1.1.7. Natural killer cellen................................................................................................................ 7
1.3. Fagocytose .................................................................................................................................... 7
1.4. Pattern recognition receptors ...................................................................................................... 9
1.5. Complement systeem................................................................................................................. 11
1.6. Endotheel activatie ..................................................................................................................... 12
1.7. Immune privilege sites ............................................................................................................... 15
1.8. Overzicht van cytokines geproduceerd door het aangeboren immuunsysteem ....................... 15
2. Adaptieve immuniteit........................................................................................................................ 18
2.1 Het lymfesysteem ........................................................................................................................ 18
2.2. T-cellen ....................................................................................................................................... 19
2.2.1. De T-cel receptor ................................................................................................................. 19
2.2.2. Activatie van T-cellen .......................................................................................................... 19
2.2.3. Subtypen T-cellen ................................................................................................................ 22
2.2.4. T-cel tolerantie .................................................................................................................... 29
2.3. B-cellen ....................................................................................................................................... 32
2.3.1. De B-cel receptor/ antilichamen ......................................................................................... 32
2.3.2.Activatie van B-cellen ........................................................................................................... 34
2.3.2. Subtypen B-cellen ................................................................................................................ 41
2.3.3. Klasse-switch ....................................................................................................................... 41
2.3.4. Affiniteitsrijping ................................................................................................................... 42
2.3.5. B-cel tolerantie .................................................................................................................... 44
2.4. Overzicht van cytokines door het adaptieve immuunsysteem .................................................. 44
3. Auto-immuniteit ................................................................................................................................ 47
3.1. Algemene pathofysiologie van een auto-immuunziekte ........................................................... 47
3.2. Progressie van een auto-immuunziekte ..................................................................................... 48
Pagina 3 van 68
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
4. Inflammatory Bowel Disease ............................................................................................................. 49
4.1. De ziekte van Crohn.................................................................................................................... 50
4.1.1. Pathofysiologie .................................................................................................................... 50
4.1.2. Symptomen ......................................................................................................................... 52
4.1.3. Behandeling ......................................................................................................................... 52
4.2. Colitis Ulcerosa ........................................................................................................................... 53
4.2.1. Pathofysiologie .................................................................................................................... 53
4.2.2. Symptomen ......................................................................................................................... 53
4.2.3. Behandeling ......................................................................................................................... 54
5. Reumatoïde Artritis ........................................................................................................................... 55
5.1. Pathofysiologie ........................................................................................................................... 55
5.2. Symptomen ................................................................................................................................ 58
5.3. Diagnose ..................................................................................................................................... 58
5.4. Behandeling ................................................................................................................................ 58
5.4.1.DMARD’s .............................................................................................................................. 58
5.4.2. Beleid ................................................................................................................................... 59
6. Medicatie overzicht ........................................................................................................................... 62
6.1. NSAID .......................................................................................................................................... 62
6.2. Corticosteroïden ......................................................................................................................... 63
6.3. Immunosupressiva ..................................................................................................................... 64
6.3.1. Azathioprine (immunosupressiva, overig)........................................................................... 64
6.3.3. Methotrexaat (immunosuppressiva, overig) ....................................................................... 64
6.3.4. Vedolizumab (immunosuppressiva, selectieve) .................................................................. 64
6.4. Aminosalicylaten ........................................................................................................................ 65
6.5 cDMARD ...................................................................................................................................... 65
6.5.1. Leflunomide (immunosuppressive, selectieve) ................................................................... 65
6.5.2. Hydroxychloroquine (antimalaria middelen) ...................................................................... 65
6.6. bDMARD ..................................................................................................................................... 66
6.7. JAK-inhibitor ............................................................................................................................... 66
6.7.1. baricitinib............................................................................................................................. 66
6.7.2. tofacitinib ............................................................................................................................ 67
7. Bijlagen .............................................................................................................................................. 68
7.1. Bijlage 1; zelftest met antwoorden ............................................................................................ 68
Pagina 4 van 68
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
1. Aangeboren immuniteit
Het immuunsysteem bestaat uit grof weg 2 delen: het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve
immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem bestaat uit de immuuncellen waar je mee
geboren wordt. Deze herkennen een groot scala aan verschillende pathogenen en zijn snel op de
plaats van infectie. Het adaptieve immuunsysteem geeft een heftigere immuunreactie vergeleken
met het aangeboren immuunsysteem, maar herkend in tegenstelling tot het aangeboren
immuunsysteem slechts één specifiek pathogeen.
Het aangeboren immuunsysteem wordt ook wel de second line of defense genoemd. De first line of
defense bestaat namelijk uit de huid en andere epitheel barrières (bijv. mucosa) incl. aanwezige
eiwitten (definsis & cathelicidin)
1.1. Cellen van het aangeboren immuunsysteem
1.1.1. Neutrofiel
Neutrofielen zijn in hoge concentraties aanwezig in het bloed vergeleken met andere leukocyten. Ze
zijn dan ook als eerste op de plaats van infectie. Hun doel is het zo snel mogelijk
vernietigen van pathogenen d.m.v. fagocytose. Neutrofielen zijn gevuld met
granules die lysosomale enzymen bevatten die microben afbreken. Ook
bevatten de neutrofielen antimicrobiële stoffen die uitgescheden worden om
pathogenen uit te schakelen. Deze stoffen kunnen echter ook schadelijk zijn
voor eigen lichaamscellen. Neutrofielen blijven na het uittreden van de bloedbaan 1-2 dagen actief,
daarna gaan ze dood en zijn ze samen met dode pathogenen te zien als pus.
1.1.2. Macrofaag
Na de neutrofielen komen de macrofagen op de plek van infectie. Macrofagen ontstaan vanuit
monocyten die ronddwalen in de bloedbaan. Wanneer de monocyten uit de
bloedbaan treden matureren ze naar macrofagen (type 1 of type 2,
afhankelijk van o.a. cytokines). Macrofagen fagocyteren pathogenen in
speciale vesikels, dit is hun voornaamste taak. Een pathogeen wordt
opgenomen in een vesikel, daarna versmelt deze vesikel met een lysosoom.
Hierdoor komen de lysosomale enzymen bij de microbe en wordt het
gefacocyteerd. Dit proces vindt plaats in een vesikel met dubbelmembraan,
om de macrofaag zelf te beschermen. Na fagocytose kunnen macrofagen ook
als APC dienen. Dit is echter niet hun voornaamste taak.
Macrofagen dienen ook als productiecellen voor bepaalde cytokines. De cytokines die geproduceerd
worden zijn afhankelijk van het type macrofaag. Deze cytokines hebben als functie:
Aantrekking van andere fagocyten naar het beschadigde weefsel/ plek van infectie
Endotheel activatie
Stimulatie van T-cellen om te differentiëren naar bepaalde type T-helpercellen
Indirecte stimulatie van macrofagen
Groeifactoren voor bepaalde cellen
Pagina 5 van 68
, FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
1.1.3. Dendritische cel
Ook is de DC in staat tot fagocytose, zijn voornaamste taak is het verkrijgen
van antigenen d.m.v. fagocytose van pathogenen en deze vervolgens te
presenteren op MHC-II aan CD4+ T-cellen. Wanneer een antigeen uit de
vesikel ontsnapt het cytoplasma in, kan het antigeen ook (net als in alle
lichaamscellen met een celkern) gepresenteerd worden op MHC-I. Via MHC-
I kunnen ook CD8+ T-cellen (CTL’s) geactiveerd worden.
Verder scheiden DC’s ook cytokines uit om zo diverse functies te
beoefenen. Een fractie van de DC’s zitten ook in de weefsels als er geen
infectie is. Een voorbeeld hiervan is de langerhanscel die in de huid aanwezig is.
1.1.4. Eosinofielen granulocyten
(Komen aan hun naam doordat de granulen te kleuren zijn met eosine)
De belangrijkste functie is het vernietigen van parasieten, dit doen ze door eerst een parasiet te
binden en vervolgens de celwand te beschadigen d.m.v. oxidatieve reacties. Daarnaast ruimt hij ook
antigeen-antilichaam-complexen op
1.1.5. Basofielen granulocyten
(Komen aan hun naam doordat de granulen te kleuren zijn met basische kleurstof)
IgE kan binden aan basofielen, waardoor de aanmaak van leukotriënen wordt gestart. Ze lijken erg op
mestcellen en bevatten eveneens granulen gevuld met histamine. Leukotriënen hebben soort gelijke
effecten, maar deze acties zijn langzamer en duren langer dan deze veroorzaakt door histamine. Ook
zorgen leukotriënen ervoor dat andere witte bloedcellen naar de plaats van infectie migreren.
1.1.6. Mestcellen
Mestcellen bevinden zich niet in het bloed maar juist in de weefsels die in contact staan met de
buitenwereld. Ze spelen een grote rol bij allergieën en zijn de voornaamste bron van histamine. IgE
kan binden aan het celmembraan van mestcellen, waardoor ze specifiek op één antigeen reageren
en histamine vrijlaten zodra dit antigeen bindt.
Pagina 6 van 68
Auto-immuniteit
Samenvatting 2020
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
Leerdoelen van de cursus
Na afloop van de cursus ben je in staat:
Het proces van T-cel en B-cel maturatie chronologisch te beschrijven
Het belang van selectie van B-cellen en T-cellen te beargumenteren
De wijze waarop tolerantie voor niet-schadelijke (zelf)antigenen wordt gereguleerd door het
immuunsysteem uit te leggen
De wijze waarop infectie, inflammatie en individuele verschillen in opbouw van het
immuunsysteem leiden tot het doorbreken van tolerantie te verklaren
De rol van de verschillende (immuun)cellen en cytokines die betrokken zijn bij het
ontstaan/doorbreken van tolerantie te analyseren, en op basis hiervan de (mogelijke)
farmacologische aangrijpingspunten beredeneren
De wijze waarop (immuun)cellen en cytokines door inflammatie chronische auto-immunitiet
in stand houden uit te leggen
De farmacologische aangrijpingspunten ter behandeling van reumatoïde artritis, ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa te kunnen relateren aan de pathofysiologie van deze aandoeningen
Het farmacotherapeutisch beleid ten aanzien van reumatoïde artritis, ziekte van Crohn en
Colitis Ulcerosa te verklaren.
De biofarmaceutische aspecten te duiden die lokale werking van geneesmiddelen in de darm
mogelijk maken (verlengde afgifte, verschillende toedieningsvormen en-routes)
De belangrijkste en/of meest voorkomende bijwerkingen van convenrionele DMARDs,
biologische DMARDs, corticosteroiden, NSAID’s en coxibs te benoeen en indien mogelijk te
verklaren
Pagina 2 van 68
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
Inhoud
Leerdoelen van de cursus ........................................................................................................................ 2
1. Aangeboren immuniteit ...................................................................................................................... 5
1.1. Cellen van het aangeboren immuunsysteem ............................................................................... 5
1.1.1. Neutrofiel .............................................................................................................................. 5
1.1.2. Macrofaag.............................................................................................................................. 5
1.1.3. Dendritische cel ..................................................................................................................... 6
1.1.4. Eosinofielen granulocyten ..................................................................................................... 6
1.1.5. Basofielen granulocyten ........................................................................................................ 6
1.1.6. Mestcellen ............................................................................................................................. 6
1.1.7. Natural killer cellen................................................................................................................ 7
1.3. Fagocytose .................................................................................................................................... 7
1.4. Pattern recognition receptors ...................................................................................................... 9
1.5. Complement systeem................................................................................................................. 11
1.6. Endotheel activatie ..................................................................................................................... 12
1.7. Immune privilege sites ............................................................................................................... 15
1.8. Overzicht van cytokines geproduceerd door het aangeboren immuunsysteem ....................... 15
2. Adaptieve immuniteit........................................................................................................................ 18
2.1 Het lymfesysteem ........................................................................................................................ 18
2.2. T-cellen ....................................................................................................................................... 19
2.2.1. De T-cel receptor ................................................................................................................. 19
2.2.2. Activatie van T-cellen .......................................................................................................... 19
2.2.3. Subtypen T-cellen ................................................................................................................ 22
2.2.4. T-cel tolerantie .................................................................................................................... 29
2.3. B-cellen ....................................................................................................................................... 32
2.3.1. De B-cel receptor/ antilichamen ......................................................................................... 32
2.3.2.Activatie van B-cellen ........................................................................................................... 34
2.3.2. Subtypen B-cellen ................................................................................................................ 41
2.3.3. Klasse-switch ....................................................................................................................... 41
2.3.4. Affiniteitsrijping ................................................................................................................... 42
2.3.5. B-cel tolerantie .................................................................................................................... 44
2.4. Overzicht van cytokines door het adaptieve immuunsysteem .................................................. 44
3. Auto-immuniteit ................................................................................................................................ 47
3.1. Algemene pathofysiologie van een auto-immuunziekte ........................................................... 47
3.2. Progressie van een auto-immuunziekte ..................................................................................... 48
Pagina 3 van 68
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
4. Inflammatory Bowel Disease ............................................................................................................. 49
4.1. De ziekte van Crohn.................................................................................................................... 50
4.1.1. Pathofysiologie .................................................................................................................... 50
4.1.2. Symptomen ......................................................................................................................... 52
4.1.3. Behandeling ......................................................................................................................... 52
4.2. Colitis Ulcerosa ........................................................................................................................... 53
4.2.1. Pathofysiologie .................................................................................................................... 53
4.2.2. Symptomen ......................................................................................................................... 53
4.2.3. Behandeling ......................................................................................................................... 54
5. Reumatoïde Artritis ........................................................................................................................... 55
5.1. Pathofysiologie ........................................................................................................................... 55
5.2. Symptomen ................................................................................................................................ 58
5.3. Diagnose ..................................................................................................................................... 58
5.4. Behandeling ................................................................................................................................ 58
5.4.1.DMARD’s .............................................................................................................................. 58
5.4.2. Beleid ................................................................................................................................... 59
6. Medicatie overzicht ........................................................................................................................... 62
6.1. NSAID .......................................................................................................................................... 62
6.2. Corticosteroïden ......................................................................................................................... 63
6.3. Immunosupressiva ..................................................................................................................... 64
6.3.1. Azathioprine (immunosupressiva, overig)........................................................................... 64
6.3.3. Methotrexaat (immunosuppressiva, overig) ....................................................................... 64
6.3.4. Vedolizumab (immunosuppressiva, selectieve) .................................................................. 64
6.4. Aminosalicylaten ........................................................................................................................ 65
6.5 cDMARD ...................................................................................................................................... 65
6.5.1. Leflunomide (immunosuppressive, selectieve) ................................................................... 65
6.5.2. Hydroxychloroquine (antimalaria middelen) ...................................................................... 65
6.6. bDMARD ..................................................................................................................................... 66
6.7. JAK-inhibitor ............................................................................................................................... 66
6.7.1. baricitinib............................................................................................................................. 66
6.7.2. tofacitinib ............................................................................................................................ 67
7. Bijlagen .............................................................................................................................................. 68
7.1. Bijlage 1; zelftest met antwoorden ............................................................................................ 68
Pagina 4 van 68
,FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
1. Aangeboren immuniteit
Het immuunsysteem bestaat uit grof weg 2 delen: het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve
immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem bestaat uit de immuuncellen waar je mee
geboren wordt. Deze herkennen een groot scala aan verschillende pathogenen en zijn snel op de
plaats van infectie. Het adaptieve immuunsysteem geeft een heftigere immuunreactie vergeleken
met het aangeboren immuunsysteem, maar herkend in tegenstelling tot het aangeboren
immuunsysteem slechts één specifiek pathogeen.
Het aangeboren immuunsysteem wordt ook wel de second line of defense genoemd. De first line of
defense bestaat namelijk uit de huid en andere epitheel barrières (bijv. mucosa) incl. aanwezige
eiwitten (definsis & cathelicidin)
1.1. Cellen van het aangeboren immuunsysteem
1.1.1. Neutrofiel
Neutrofielen zijn in hoge concentraties aanwezig in het bloed vergeleken met andere leukocyten. Ze
zijn dan ook als eerste op de plaats van infectie. Hun doel is het zo snel mogelijk
vernietigen van pathogenen d.m.v. fagocytose. Neutrofielen zijn gevuld met
granules die lysosomale enzymen bevatten die microben afbreken. Ook
bevatten de neutrofielen antimicrobiële stoffen die uitgescheden worden om
pathogenen uit te schakelen. Deze stoffen kunnen echter ook schadelijk zijn
voor eigen lichaamscellen. Neutrofielen blijven na het uittreden van de bloedbaan 1-2 dagen actief,
daarna gaan ze dood en zijn ze samen met dode pathogenen te zien als pus.
1.1.2. Macrofaag
Na de neutrofielen komen de macrofagen op de plek van infectie. Macrofagen ontstaan vanuit
monocyten die ronddwalen in de bloedbaan. Wanneer de monocyten uit de
bloedbaan treden matureren ze naar macrofagen (type 1 of type 2,
afhankelijk van o.a. cytokines). Macrofagen fagocyteren pathogenen in
speciale vesikels, dit is hun voornaamste taak. Een pathogeen wordt
opgenomen in een vesikel, daarna versmelt deze vesikel met een lysosoom.
Hierdoor komen de lysosomale enzymen bij de microbe en wordt het
gefacocyteerd. Dit proces vindt plaats in een vesikel met dubbelmembraan,
om de macrofaag zelf te beschermen. Na fagocytose kunnen macrofagen ook
als APC dienen. Dit is echter niet hun voornaamste taak.
Macrofagen dienen ook als productiecellen voor bepaalde cytokines. De cytokines die geproduceerd
worden zijn afhankelijk van het type macrofaag. Deze cytokines hebben als functie:
Aantrekking van andere fagocyten naar het beschadigde weefsel/ plek van infectie
Endotheel activatie
Stimulatie van T-cellen om te differentiëren naar bepaalde type T-helpercellen
Indirecte stimulatie van macrofagen
Groeifactoren voor bepaalde cellen
Pagina 5 van 68
, FA-BA303 Auto-immuniteit ,Samenvatting M. de Leeuw
1.1.3. Dendritische cel
Ook is de DC in staat tot fagocytose, zijn voornaamste taak is het verkrijgen
van antigenen d.m.v. fagocytose van pathogenen en deze vervolgens te
presenteren op MHC-II aan CD4+ T-cellen. Wanneer een antigeen uit de
vesikel ontsnapt het cytoplasma in, kan het antigeen ook (net als in alle
lichaamscellen met een celkern) gepresenteerd worden op MHC-I. Via MHC-
I kunnen ook CD8+ T-cellen (CTL’s) geactiveerd worden.
Verder scheiden DC’s ook cytokines uit om zo diverse functies te
beoefenen. Een fractie van de DC’s zitten ook in de weefsels als er geen
infectie is. Een voorbeeld hiervan is de langerhanscel die in de huid aanwezig is.
1.1.4. Eosinofielen granulocyten
(Komen aan hun naam doordat de granulen te kleuren zijn met eosine)
De belangrijkste functie is het vernietigen van parasieten, dit doen ze door eerst een parasiet te
binden en vervolgens de celwand te beschadigen d.m.v. oxidatieve reacties. Daarnaast ruimt hij ook
antigeen-antilichaam-complexen op
1.1.5. Basofielen granulocyten
(Komen aan hun naam doordat de granulen te kleuren zijn met basische kleurstof)
IgE kan binden aan basofielen, waardoor de aanmaak van leukotriënen wordt gestart. Ze lijken erg op
mestcellen en bevatten eveneens granulen gevuld met histamine. Leukotriënen hebben soort gelijke
effecten, maar deze acties zijn langzamer en duren langer dan deze veroorzaakt door histamine. Ook
zorgen leukotriënen ervoor dat andere witte bloedcellen naar de plaats van infectie migreren.
1.1.6. Mestcellen
Mestcellen bevinden zich niet in het bloed maar juist in de weefsels die in contact staan met de
buitenwereld. Ze spelen een grote rol bij allergieën en zijn de voornaamste bron van histamine. IgE
kan binden aan het celmembraan van mestcellen, waardoor ze specifiek op één antigeen reageren
en histamine vrijlaten zodra dit antigeen bindt.
Pagina 6 van 68
