samenvatting medicinale chemie deel receptoren en enzymen

RECEPTOR ENZYMEN


Algemeen kinasen enzymen
Wat zijn kinasen
- Cel oppervlakte eiwit kinasen:
› Fosforyleren effectoreiwitten aan het binnenste celoppervlak door uitwisseling van
eindstandige fosfaatgroep
- Verandering van de biochemische activiteit van de effectoreiwitten:
› Signaal transductie en reguleren van cellulaire functies  vb. proliferatie, differentiatie
- Celcyclus checkpoint controle
- Ook guanylylcyclase activiteit




ATP en Mg2+ als cofactor

Soorten
- Ongeveer 600 soorten gekend  allemaal verwant met elkaar: selectiviteit is belangrijk bij GM!
- Tyrosine kinase
- Serine & threonine kinasen
- Gemengde kinasen
- Er bestaan ook niet-receptor kinasen:
› Downstrem effectoreiwitten
› Vaak serine/threonine kinasen

Liganden
- Insuline
- Interleukines
- Interferon
- Groeifactor
- Antigenen
-  binden aan de buitenkant van de cel


Pagina 1 van 53

,RECEPTOR ENZYMEN


Effect kinasen
- Fosforylatie van effectoreiwitten  zorgt voor conformatieverandering
- Activeren andere eiwitten
- Migratie naar celkern
- Beïnvloeden genexpressie  verandering eiwitsynthese met mRNA als tussenstap




Inwerken op kinasen
- Soms zijn kinasen niet meer onder controle bij kanker = upgereguleerd
- Ideaal voor targeted therapie  behandeling gericht op specifiek tumorprofiel (vb. enkel gericht op
gemuteerd kinasen)
- Andere manieren:
› Monoclonaal antilichaam tegen het ligand
› Monoclonaal antilichaam tegen receptor
› Inhibitor van receptor kinase
› Inhibitor van cytosol kinase
- GM bindt aan ATP-bindingssite:
› Elk kinase bevat bindingssite voor ATP  moeilijke selectiviteit
› GM bevatten dus altijd een deel in het structuur die in de ATP-bindingsplaats kan binden




Pagina 2 van 53

,RECEPTOR ENZYMEN



ERLOTINIB & GEFITINIB




A. WAARTOE BEHOORT HET GM?


- Receptoren: enzymen
- Receptor tyrosine kinase > inhibitoren > antagonisten van HER1/EGFR


B. WERKINGSMECHANISME

Types
- HER = humane epidermale receptor
- EGFR = epidermale groeifactor receptor = HER1
› Soms upgereguleerd bij tumoren  ontstaan van ongecontroleerde celgroei

Werking
- Internalisatie & autofosforylatie:
› Bindingssite voor downstream signaalmoleculen
- Activatie pathways:
› Ras-Raf mitogeen geactiveerde pathway
› Fosfatidyl inositol 3’ kinase
› Akt pathway

Effecten
- Gen expressie
- Cellulaire proliferatie – controle van celcyclus: blijft of gaat in G1-fase
- Angiogenese door stimulatie van VEGF en MMPs
- Apoptose inhibitie
- In tumorcellen:
› Metastase
› Tumorcel adhesie

Tumorcellen  HER1/EGFR genmutaties resulteren in verhoogde activatie

Tumoren met defecte HER
- Slechte prognose
- Tumor is resistent tegen chemotherapie


Pagina 3 van 53

, RECEPTOR ENZYMEN


- Vb. non-small-cell longkanker (NSCLC)  40-80 %


C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE

Specifiek voor dit GM:
- Karakteristieken:
› Deel dat bindt in ATP-bindingsplaats van kinase = 4-anilinoquinazoline
o Purinering die adenosine van ATP nabootst
› Gekoppeld aan benzeenring
› Dubbele ethergroep in positie 6 en 7 = elektrondonor




- Erlotinib:
› Metabolisatie tot demethylerlotinib  even actief of zelf actiever
- Gefitinib:
› Beperkte respons
› Afhankelijk van EGFR mutatie status


D. THERAPEUTISCH GEBRUIK

Algemeen gebruik
- Kanker:
› Mutanten (vb. EGFRvIII):
o Geen ligand domein  constant geactiveerd
o Bij solid tumoren
› Overproductie van liganden samen met HER1 overexpressie (autocriene activatie loop)
› Defecte internalisatie


E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN

/

F. EXTRA INFORMATIE


- Beide hun metabolisme is afhankelijk van CYP3A4
- Nevenwerkingen:
› Uitslag
› Diarree
› Droge huid
› Pruritus
› Misselijkheid

Pagina 4 van 53