Algemene farmacologie
DEEL 1: ABSORPTIE EN GENEESMIDDELENDISPOSITIE
1.Inleiding
1.1 Definities
- Farmacologie: wetenschap die de interacties bestudeert tussen geneesmiddelen en
biologische systemen, weefsels en levende organismen.
- Algemene farmacologie:
• Basisbegrippen van wet het lichaam doet met geneesmiddelen = Farmacokinetiek =
PK. => tijdsverloop van de concentratie van het geneesmiddel in het organisme
wiskundig beschreven. ADME = absorptie, distributie, metabolisme en excretie.
Metabolisme + excretie = eliminatie.
• En hoe geneesmiddelen interageren met het lichaam = farmacodynamiek = PD =>
mechanisme van de respons van een organisme op een geneesmiddel.
- Farmacognosie: herkomst en structuur van geneesmiddelen van plantaardige oorsprong.
- Farmacotherapie: hierbij is het doel om een optimale behandeling te hebben van de
patiënt.
- Farmacotoxicologie: toxische effecten van geneesmiddelen op een individu.
- Farmacogenetica: genetische achtergrond zorgt voor variatie in het effect.
- Welke modellen kan je gebruiken voor intestinale absorptie van geneesmiddelen te testen?
• In vitro: intestinale epitheliale cellen.
• Ex vivo: ussing kamers: darm wordt opgehangen in een kamer die het lichaam
nabootst.
• In vivo: loops of darmlusssen: wordt rechtstreeks in darm geinjecteerd terwijl het
dier onder anesthesie is.
1.2 Basisbegrippen
- Geneesmiddelen hebben als doel een therapeutisch effect. Dosis moet goed gekozen
worden om een optimale balans te krijgen tussen gewenste en ongewenste effecten. Hierbij
is het nuttig om de bloed -of plasmaconcentraties te kennen waarbij deze effecten optreden.
Men moet dus weten of het therapeutisch venster groot of klein is. Dit venster is de
concentratierange waarbinnen een gewenst effect wordt bereikt maar er geen
onaanvaardbare afwijkingen zijn.
- Geneesmiddel kan pas werken als er voldoende concentratie op plaats van actie komt. Er
moeten barrières overwonnen worden om deze plaats te bereiken. Eerst moet het
geneesmiddel vrijgesteld worden uit zijn farmaceutische vorm -> farmaceutische fase.
- De farmaceutische fase: bepaalt mate en snelheid van afgifte. Welke factoren beïnvloeden
vrijstelling van geneesmiddel?
• Fysische eigenschappen: korrelgrootte, lipofiliciteit, oplosbaarheid, stabiliteit,..
• Aanwezigheid van hulpstoffen.
• Presentatievorm: tabel al dan niet gecoat, capsule, gel, siroop,..
1
,- De farmaceutische fase omvat het vrijstellen van de toedieningsvorm zodat het
beschikbaar komt voor absorptie:
- Vervolgens moet het geneesmiddel in de bloedbaan komen (toch bij geneesmiddelen met
systemische werking). Van hieruit kan het distribueren naar plaats van werking. Hierbij
zullen biologische membranen gepasseerd moeten worden. Nadien zal het geneesmiddel
het lichaam verlaten (eliminatie) door nier of metabolisatie.
- De mate van snelheid van absortpie, distributie en eliminatie zijn bij iedereen anders door
inherente variabiliteit.
- Via het bloed wordt een geneesmiddel naar verschillende organen en weefsels gebracht. In
het bloed kan het geneesmiddel binden aan plasma-eiwitten, dit zal de snelheid van de
distributie beïnvloeden. Dit kan ook in de weefsels. Enkel de vrije, ongebonden fractie van
het geneesmiddel kan biologische membranen passeren.
- Geneesmiddel distribueert ook naar organen die zorgen voor eliminatie, de nier zorgt voor
excretie van het onveranderde geneesmiddel of zijn metabolieten. Lever zal veel
geneesmiddelen omzetten in andere stoffen, metabolieten die gemakkelijker het lichaam
kunnen verlaten.
- Relatie tussen dosis en effect:
2
,2. Passage doorheen celmembranen
- Om de plaats van werking te bereiken kan je geneesmiddel lokaal of systemisch toedienen.
- Hoe kan geneesmiddel bloedbaan bereiken?
• Intra-veneus
• Intravasculair
• Absorptie vanuit GI stelsel
• Intramusculair
• Subcutaan
• Percutaan
• Inhalatie
- Geneesmiddel zal biologische membranen moeten passeren. Hoe ziet een celmembraan
eruit?
• Fosfolipiden bilaag waartussen en waaromheen eiwitten liggen, en met water
gevulde poriën.
• Snelheid van passage doorheen membranen wordt bepaald door het moleculair
gewicht, het lipofiel karakter, de ionisatiegraad en soms door specifieke structurele
kenmerken van de stof.
2.1 Passieve niet-ionische diffusie
- Dit is de voornaamste transportmechanisme voor geneesmiddelen.
- Enkel de niet-geïoniseerde vorm zal aan diffusie doen! Bij diffusie bewegen moleculen van
hoge naar lage concentratie.
- Enkel moleculen die geen lading dragen -> want niet-geïoniseerd.
- Het is passief want er wordt geen arbeid geleverd.
- Diffusie snelheid wordt bepaald door de wet van Fick: (met deze formule moeten we geen
oefeningen kunnen maken)
- P is afhankelijk van:
• Vet-water partitiecoëfficiënt (Kow) of log P -> hoe groter hoe meer vetoplosbaar.
• Dissociatieconstante pKa.
- Waneer verloopt de absorptie sneller?
• Als de molecule klein is.
• De oppervlakte groter i -> dunne darm > maag.
• Als de stof lipofiel is.
• De concentratiegradiënt groot is.
3
, - De meeste farmaca zijn zuren of basen:
- De henderson- Hasselbalch vergelijking (oefeningen zie bijlage):
• Een zuur is een proton donor, base is een proton acceptor.
• Uit bovenstaande kan afgeleid worden dat een geneesmiddel voor de helft
geïoniseerd zal zijn bij een ph gelijk aan haar pKa waarde.
• Vanaf de pH 2 eenheden lager is dan pKa waarde -> 100% niet geïoniseerde molecule
(en omgekeerd). Zie ionisatiecurve:
4
DEEL 1: ABSORPTIE EN GENEESMIDDELENDISPOSITIE
1.Inleiding
1.1 Definities
- Farmacologie: wetenschap die de interacties bestudeert tussen geneesmiddelen en
biologische systemen, weefsels en levende organismen.
- Algemene farmacologie:
• Basisbegrippen van wet het lichaam doet met geneesmiddelen = Farmacokinetiek =
PK. => tijdsverloop van de concentratie van het geneesmiddel in het organisme
wiskundig beschreven. ADME = absorptie, distributie, metabolisme en excretie.
Metabolisme + excretie = eliminatie.
• En hoe geneesmiddelen interageren met het lichaam = farmacodynamiek = PD =>
mechanisme van de respons van een organisme op een geneesmiddel.
- Farmacognosie: herkomst en structuur van geneesmiddelen van plantaardige oorsprong.
- Farmacotherapie: hierbij is het doel om een optimale behandeling te hebben van de
patiënt.
- Farmacotoxicologie: toxische effecten van geneesmiddelen op een individu.
- Farmacogenetica: genetische achtergrond zorgt voor variatie in het effect.
- Welke modellen kan je gebruiken voor intestinale absorptie van geneesmiddelen te testen?
• In vitro: intestinale epitheliale cellen.
• Ex vivo: ussing kamers: darm wordt opgehangen in een kamer die het lichaam
nabootst.
• In vivo: loops of darmlusssen: wordt rechtstreeks in darm geinjecteerd terwijl het
dier onder anesthesie is.
1.2 Basisbegrippen
- Geneesmiddelen hebben als doel een therapeutisch effect. Dosis moet goed gekozen
worden om een optimale balans te krijgen tussen gewenste en ongewenste effecten. Hierbij
is het nuttig om de bloed -of plasmaconcentraties te kennen waarbij deze effecten optreden.
Men moet dus weten of het therapeutisch venster groot of klein is. Dit venster is de
concentratierange waarbinnen een gewenst effect wordt bereikt maar er geen
onaanvaardbare afwijkingen zijn.
- Geneesmiddel kan pas werken als er voldoende concentratie op plaats van actie komt. Er
moeten barrières overwonnen worden om deze plaats te bereiken. Eerst moet het
geneesmiddel vrijgesteld worden uit zijn farmaceutische vorm -> farmaceutische fase.
- De farmaceutische fase: bepaalt mate en snelheid van afgifte. Welke factoren beïnvloeden
vrijstelling van geneesmiddel?
• Fysische eigenschappen: korrelgrootte, lipofiliciteit, oplosbaarheid, stabiliteit,..
• Aanwezigheid van hulpstoffen.
• Presentatievorm: tabel al dan niet gecoat, capsule, gel, siroop,..
1
,- De farmaceutische fase omvat het vrijstellen van de toedieningsvorm zodat het
beschikbaar komt voor absorptie:
- Vervolgens moet het geneesmiddel in de bloedbaan komen (toch bij geneesmiddelen met
systemische werking). Van hieruit kan het distribueren naar plaats van werking. Hierbij
zullen biologische membranen gepasseerd moeten worden. Nadien zal het geneesmiddel
het lichaam verlaten (eliminatie) door nier of metabolisatie.
- De mate van snelheid van absortpie, distributie en eliminatie zijn bij iedereen anders door
inherente variabiliteit.
- Via het bloed wordt een geneesmiddel naar verschillende organen en weefsels gebracht. In
het bloed kan het geneesmiddel binden aan plasma-eiwitten, dit zal de snelheid van de
distributie beïnvloeden. Dit kan ook in de weefsels. Enkel de vrije, ongebonden fractie van
het geneesmiddel kan biologische membranen passeren.
- Geneesmiddel distribueert ook naar organen die zorgen voor eliminatie, de nier zorgt voor
excretie van het onveranderde geneesmiddel of zijn metabolieten. Lever zal veel
geneesmiddelen omzetten in andere stoffen, metabolieten die gemakkelijker het lichaam
kunnen verlaten.
- Relatie tussen dosis en effect:
2
,2. Passage doorheen celmembranen
- Om de plaats van werking te bereiken kan je geneesmiddel lokaal of systemisch toedienen.
- Hoe kan geneesmiddel bloedbaan bereiken?
• Intra-veneus
• Intravasculair
• Absorptie vanuit GI stelsel
• Intramusculair
• Subcutaan
• Percutaan
• Inhalatie
- Geneesmiddel zal biologische membranen moeten passeren. Hoe ziet een celmembraan
eruit?
• Fosfolipiden bilaag waartussen en waaromheen eiwitten liggen, en met water
gevulde poriën.
• Snelheid van passage doorheen membranen wordt bepaald door het moleculair
gewicht, het lipofiel karakter, de ionisatiegraad en soms door specifieke structurele
kenmerken van de stof.
2.1 Passieve niet-ionische diffusie
- Dit is de voornaamste transportmechanisme voor geneesmiddelen.
- Enkel de niet-geïoniseerde vorm zal aan diffusie doen! Bij diffusie bewegen moleculen van
hoge naar lage concentratie.
- Enkel moleculen die geen lading dragen -> want niet-geïoniseerd.
- Het is passief want er wordt geen arbeid geleverd.
- Diffusie snelheid wordt bepaald door de wet van Fick: (met deze formule moeten we geen
oefeningen kunnen maken)
- P is afhankelijk van:
• Vet-water partitiecoëfficiënt (Kow) of log P -> hoe groter hoe meer vetoplosbaar.
• Dissociatieconstante pKa.
- Waneer verloopt de absorptie sneller?
• Als de molecule klein is.
• De oppervlakte groter i -> dunne darm > maag.
• Als de stof lipofiel is.
• De concentratiegradiënt groot is.
3
, - De meeste farmaca zijn zuren of basen:
- De henderson- Hasselbalch vergelijking (oefeningen zie bijlage):
• Een zuur is een proton donor, base is een proton acceptor.
• Uit bovenstaande kan afgeleid worden dat een geneesmiddel voor de helft
geïoniseerd zal zijn bij een ph gelijk aan haar pKa waarde.
• Vanaf de pH 2 eenheden lager is dan pKa waarde -> 100% niet geïoniseerde molecule
(en omgekeerd). Zie ionisatiecurve:
4
