Interdisciplinaire benadering van de klinische besluitvorming - samenvatting in woordenlijstvorm

Genetica
Basisgenetica
Historisch - 1866: Wetten van Mendel  vader van de genetica
perspectief - Watson & Crick  DNA dubbel helix model – Nobelprijs
 Essentiële bijdrage: Rosalind Franklin
- Tijo & Levan (1956)  46 chromosomen (ook celkweek en
banderingstechnieken)
- Humaan genoom project
 Vergelijking van DNA met referentiegenoom om afwijkingen op te
sporen
Opbouw DNA - Celkern bevat DNA (+ mitochondriën)
- Kluwen van lange DNA molecules aan elkaar  samen een
chromosoom
- Structuur – dubbele helix:
 Wenteltrap opgebouwd uit suikerfosfaatmolecules
 Tredes zijn de genetische code
 Complementaire strengen
 Altijd A-T en C-G
- Replicatie  eerst losmaking van 2 strengen  2 complementaire
streng gevormd voor verdubbeling van DNA
Genetische - 3 opeenvolgende basen = één eiwit
code - Van voor-achter uitlezen  allemaal eiwitten zullen samen een
weefsel maken
- Ook stopsignalen  peptideketen mag stoppen wanneer het
eiwit/weefsel afgewerkt is om een functie op de nemen in de cel
- Gen = kleinste eenheid van erfelijkheid
 Promotor = beslist de activiteit van de genen
 Exon (komt tot expressie) =
wordt vertaald naar RNA 
eiwit
 Informatie hiervan is dus
erfelijk
 Intron (zal de exon scheiden) =
informatie wordt niet vertaald
 voornamelijk structureel
belang en eventueel ook activiteit ervan
- Niet alle veranderingen op vlak van nucleotide hebben effect op het
eiwit  meerdere tripletten maken hetzelfde eiwit (kan echter wel
zorgen voor mutaties, maar niet altijd het geval)
 Ook niet alle mutaties zorgen voor ziekten
Alternatieve - Een cel kan met de
splicing informatie uit één gen
verschillende eiwitten
aanmaken  door elkaar
wisselen van
verschillende exonen



Genetische - Elke lichaamscel bevat identieke genetische informatie MAAR
informatie  Andere genen actief in verschillende afkomsten (vb. lever of
hartspier)
 Genen worden aan en af gezet afhankelijk van de cel die
aangemaakt moet worden
Chromosomen - Chromosomen in paren  één vader + één moeder (50%)
 Meiotische celdeling (reductie)

,Erfelijk of 1. Erfelijk = ontstaan door overerfbare genetische afwijkingen
genetisch 2. Genetisch = bepaald door veranderingen in het erfelijk materiaal
 Niet alle genetische aandoeningen zijn erfelijk
Genetische 1. Cytogenetica
basis van  Samenstelling en aantal chromosomen
ziekte  Afwijkingen kunnen met de microscoop gevonden worden  grote
DNA fragmenten gaan verloren of worden gewonnen
 Zeer grote verandering in DNA = zeer grote afwijking (op
verschillende vlakken)
 Vb. Trisomie 21 (/13,18)
2. Moleculaire cytogenetica
 Afwijkingen in chromosomen die we niet kunnen zien met de
microscoop
 Moleculaire karyotypering om vast te stellen
 Fragmenten die ontbreken of teveel zijn binnen een
chromosoom opmerken  vb. Micro-deletie syndroom
(fragment ontbreekt)
 Vb. VCFS (Velocardiofaciaal syndroom)
 Ontstaat bij de pt zelf (maar 20% is overgeërfd)
3. Moleculaire genetica
 Veranderingen in genetische code (opeenvolging van ACTG)
 Deze aandoeningen op een kenmerkende manier overerven
(recessief/dominant) = meeste genetische aandoeningen (=
mutaties)
 Genetisch code uitlezen en kijken naar veranderingen die
verklaring kunnen geven voor het ziektebeeld
Trisomie 21 - Wat?
 Extra chromosoom 21 – syndroom van Down
 Ontwikkelingsachterstand, ↑ risico op Alzheimer, huidplooi vd
hand, hartafwijkingen
- Waarom?
 Chromosoom 21 is dosagegevoelig  trigger omdat die één keer
teveel is
- NIPT-test (gevoelig voor 13,18 en 21)
 Bedoeling = trisomie 21 uitroeien
 Vroeger – combinatietest:
 Bepaling in het bloed + nekplooi  sensitiviteit 86% met 5%
vals positieve gevallen DUS 25 Iatrogene miskramen zonder
dat dit eigenlijk moest
 Daarom betere methode nodig
 Nu – NIPT-test
 Test op bloedstaal vd moeder  plasma overhouden (DNA van
moeder EN van de foetus)
 Er wordt bepaald hoeveel chromosomen er in totaal zijn
(zonder te weten welke van de moeder/kind zijn)
 Wanneer we lichte toename zien van één chromosoom 
99,9% zekerheid een uitspraak doen over trisomie
- Base-theorema – testen in een populatie waar de ziekte niet
voorkomt  test waarschijnlijk niet betrouwbaar (hangt af van het
risico dat de pt een ziekte heeft)
 Materniële leeftijd  hoe ouder de moeder, hoe groter de kans
wordt dat ze zwanger is van een trisomie-kind
 Kans dat een afwijkende NIPT-test wordt bevestigd  positieve
predictieve waarde (NIPT + en realiteit +) stijgt naarmate de
leeftijd vd moeder ↑
Mendeliaanse 3 overervingspatronen
overerving - Autosomaal (los van geslacht – mutatie op chromosoom 1-21)
 Dominant
 Recessief

, - X-gebonden recessief
Autosomaal Kenmerken:
dominante - Aandoening komt voor in alle generaties
overerving - Één van de ouders is meestal aangetast
- Risico op overerving is 50%
- 1 mutatie (paterneel of materneel) veroorzaakt de
aandoening
- Vb. Ziekte van Huntington, Marfan syndroom,...

Autosomaal Kenmerken:
recessieve - Aandoening komt bijna niet voor bij andere
overerving familieleden
- Beide ouders zijn drager van een genetische
afwijking, maar vertonen meestal geen
ziektetekenen
- Risico op overerving is 25%
- Aantasting enkel wanneer 2 mutaties (materneel en
paterneel) aanwezig zijn
- Vb. Hemochromatose, mucoviscidose
X-gebonden Kenmerken:
overerving - Aandoeningen enkel bij
mannen
- Patiënten zijn verwant lang
moederszijde
- Alle dochters van aangetaste
mannen zijn draagster (XX)
 2de X-chromosoom zal
compenseren voor het
defect
- Moeders van aangetaste zonen zijn draagster
- Risico op overerving (zonen van draagsters): 50%
- 2/3 dat je drager bent als het kind niet ziek is (ipv 2/4)
- Vb. fragiel X-syndroom, hemofilie
Bijzondere 1. Gereduceerde penetrantie of non-penetrantie
kenmerken  Penetrantie = de probabiliteit dat een individu met een
van predisponerend genotype een fenotype zal vertonen
Mendeliaanse  Ontwikkelen van een aandoening is bijna nooit een zekerheid
overerving (je bent wel drager, maar
hebt de ziekte niet)
= incomplete penetrantie
2. Leeftijdsafhankelijke penetrantie
 Penetrantie is laag op jonge
leeftijd, maar neemt toe met
de vordering van de leeftijd 
kan belangrijk zijn in het
interpreteren van stambomen
3. Variabele expressie
 Expressie = de mogelijke
fenotypische afwijkingen geassocieerd aan een bepaald genotype
= intra- en interfamiliale variatie
 Invloed = allelische heterogeniteit, omgeving, modifier genen,
toeval,...
 Vb. NF1 – veel mogelijke gevolgen van deze mutatie
 Kans dat je één ontwikkelt is bijna 100% (welke weet je echter
niet)  echter wel nodig om al deze organen te testen om
afwijkingen te zoeken
 Moeilijk te voorspellen welke ziektemanifestatie iemand zal
krijgen
4. Anticipatie

,  ↑ ernst voor een bepaalde aandoening in opeenvolgende
generaties
 Vb. I. Cataract  II. slikstoornissen en spieratrofie  III. overleden
na 3d hypotoon, spierzwakte, ademhalingsproblemen
2 soorten 1. Diagnostisch onderzoek
onderzoek in  Doel: het genetisch defect identificeren in een aangetast persoon
genetica in wiens familie een erfelijke vorm van kanker werd
gediagnosticeerd of wordt vermoed
 Duurt maanden om al het DNA te onderzoeken en mutaties te
vinden
2. Presymptomatisch onderzoek
 Doel: dragerschapstatus bepalen voor een gekende mutatie in
een gezonde persoon
 Dit is gerichter zoeken en zal dus sneller gaan
 Vb. BRCA-1/2-gen  borstkanker en eierstokkanker  degene
die het gen hebben ↑risico tot 80-90%
Pre- Vermijden van ernstige aandoeningen zonder nood aan een
implantatie zwangerschapsafbreking
genetische  IVF procedure
testing
Expanded - Screening voor autosomale recessieve aandoeningen (en X-
carrier gebonden)
screening - Kijken of koppels beide drager zijn (bij koppels met kinderwens)
- Op ongeveer 1.200 aandoeningen screenen
- Onvoorspelbaar en geen familiale voorgeschiedenis
Mendeliaanse - Mendeliaans:
en  Sterke bijdrage van erfelijkheid
multifactoriële  Kenmerkend overervingspatroon
aandoeningen  Weinig invloed van omgevingsfactoren
 Zeldzame aandoeningen
 Genetische afwijking = mutaties
- Multifactoriële aandoeningen:
 Gedeeltelijk erfelijk bepaald
 Geen kenmerkend overervingspatroon – komen wel vaker in de
familie voor
 Belangrijke invloed van omgevingsfactoren
 Frequent voorkomende aandoeningen
 Genetische afwijkingen = polymorfismen
 Susceptibiliteitstesting: kijken wie meer susceptible is voor de
ziekte (diabetes, hoge RR,...)
 Gepersonaliseerde geneeskunde
 Kennis bereid zich uit naar courantere aandoeningen  op
basis van een genetische identiteitskaart + samen met
omgevingsfactoren = betere inschatting op risico op een
ziekte
 Aanleiding tot betere preventie
Genetische - 8 autonome centra menselijke erfelijkheid (meestal verbonden aan
dienstverlenin Universiteit)
g in België  Ook consulten in algemene en perifere ziekenhuizen
- Hoofdopdrachten
1. Genetische raadplegingen organiseren (diagnose en advies)
 Onomkeerbaar  diagnoses van genetica zijn zeer zwaar
omdat ze niet omkeerbaar of te genezen zijn (acute
behandelingen zijn beperkt)
 Leert ons iets over het individu en familie (en toekomstige
kinderen of ziektetoestanden)  kinderwens, familieleden,...
 zeer brede aantasting
 Preventie is mogelijk (prenatale diagnostiek, PGD)
 Erfelijkheidsonderzoek impliceert vaak een KEUZE die de pt