SAMENVATTING 104
“HC’s 1-7”
HOORCOLLEGE 1
Aangrijpingspunten – Receptoren:
Eiwitten waar geneesmiddelen aangrijpen zijn te verdelen in 5 verschillende klassen / families:
1. GPCR (G-eiwit gebonden receptor)
2. Ion kanaal
3. Kinase
4. Nucleaire receptor
5. Enzymen
[GPCR, Ion kanaal, Kinase en enzymen zitten op de
membraan van de cel. Terwijl de nucleaire
receptoren in de nucleus in de cel.]
Intercellulaire communicatie:
Cellen kunnen communiceren met elkaar, waarbij stoffen / signalen worden tussen de cellen
uitgewisseld en overdracht.
Er zijn drie manieren voor de intercellulaire communicatie:
1. Paracrines:
a. Twee cellen die dicht bij elkaar liggen en is er een snelle overdracht van signalen.
2. Neurotransmitters
a. De ene cel is een zenuwcel. Signalen zijn neurotransmitters.
3. Hormonen
a. Cellen zijn verder weg van elkaar, de ene cel scheidt een stof af → die gaat via de
bloed heen → bindt aan de juiste receptor van de juist cel.
G-eiwit gebonden receptor GPCR:
Waarom de GPCR?
• GPCR’s zijn verantwoordelijk voor bijna elk aspect van de humane biologie:
o Van gezichtsvermogen tot smaak en reuk.
o Van de regulatie van het zenuwstelsel tot metabolisme.
o Geschat wordt dat tot wel +/- 40% van alle geneesmiddelen werkt via een GPCR als
aangrijpingspunt.
1
, Liganden #1 GPCR:
Er zijn meerdere soorten liganden voor de aangrijpingspunt GPCR:
• Adrenaline
• Cortisol
• Retinal
• Epidermale groeifactor (EGF)
• Interleukine
• Ionen
• Aminozuren
• Geurstoffen
• Etc…
[Ze binden allemaal aan de GPCR-receptor.]
Structuur GPCR:
• De receptor heeft zeven transmembraan domeinen
die verankerd zitten in het membraan via hydrofobe
interacties met de vettige lipide laag.
• De domeinen zijn opgebouwd uit aminozuur ketens.
• X7 α-helix
o Bovenkant (buiten de cel) plek waar de ligand
aan de receptor kan binden.
o Onderkant (binnen de cel) de resultaat van de binding.
Werking GPCR:
➔ Buitenkant binden van ligand aan de receptor in de zeven α-
helix domeinen.
➔ Zorgt voor een verandering van hoe de α-helixen gepotentieel
zijn.
o De binding van G-eiwit aan de binnen kant van de
receptor.
➔ Zodra het G-eiwit bindt op het moment dat er een ligand aan
de buitenkant gebonden is, zorgt voor een verandering in de
vorm van het G-eiwit.
o Dat is de aan-switch van de GPP en GTP. G-eiwit (α-, 𝛽-
, en ɣ-eiwit complex) heeft normaal een GDP-molecuul
verbonden. Zodra deze eiwit een GPCR-binding een ligand gebonden heeft, wordt
het van conformatie verandert, waardoor de GDP minder goed bindt en laat het los
en bindt daar in plaats van een GTP-molecuul.
▪ Dat is de aan-switch waarmee een binding gebroken wordt waardoor het
eigenlijk de 𝛽- en de ɣ-subunit los laten van de α-subunit van het eiwit. De α-
subunit kan vervolgens aan enzymen binden, en de de 𝛽- en de ɣ-subunit
kunnen aan een ion kanaal binden.
[Extra uitleg: https://www.youtube.com/watch?v=Glu_T6DQuLU]
2
, α-Domein:
• Na het loslaten van 𝛽-, en ɣ-domeinen kan de α-domein aan de adenylyl cyclase enzym
binden.
• Dat zet dat enzym aan en het gaat cyclisch AMP produceren.
• Dat is een signaal molecuul wat vrij de cel kan diffunderen en weer andere eiwitten kan
binden.
c
Liganden #2 GPCR:
Er zijn vier soorten klassen van liganden die aan de GPCR kunnen binden:
• Class A
o Olfactory / Phermone: stoffen die van buitenaf komen.
o Endogenous Ligand / Orphan: stoffen die in je lichaam aanwezig zijn.
• Class B
• Class C
• Rest groep
Orthosterische & Allosterische plek:
Er zijn liganden die binden aan de orthosterisch plek:
• Het plek waar de ligand hoort te binden.
En er zijn ook liganden die aan de allosterische plek binden:
• Plek die niet de primaire ligand binding zijde is, maar een andere plek waar de ligand ook
eraan kan binden en die ook een invloed kan hebben op de activiteit van de receptor.
[Kortom: er zijn veel complexe niveaus waarop hoe een ligand op een bepaalde GPCR kan binden.]
3
, Membraanpassage:
De membraanpassage kan op twee manier plaatsvinden:
1. Actief → via een kanaal (kost energie)
2. Passief → door hydrofobe interacties ( kost geen energie)
Receptor-ligand binding / interactie weergeven:
1. Kristal structuur of versimpeld:
o Stippenlijnen met andere aminozuren on aan te wijzen welke interacties plaats vindt.
2. Ligand weergeven met atomen en functionele groepen + aminozuren interacties.
Intramoleculaire en intermoleculaire krachten:
• Intramoleculaire krachten: kracht van hoe elektronen zijn verdeeld op de molecuul.
• Intermoleculaire krachten: binding tussen twee moleculen.
o Ze zijn een stuk zwakker dan intramoleculaire krachten.
4
“HC’s 1-7”
HOORCOLLEGE 1
Aangrijpingspunten – Receptoren:
Eiwitten waar geneesmiddelen aangrijpen zijn te verdelen in 5 verschillende klassen / families:
1. GPCR (G-eiwit gebonden receptor)
2. Ion kanaal
3. Kinase
4. Nucleaire receptor
5. Enzymen
[GPCR, Ion kanaal, Kinase en enzymen zitten op de
membraan van de cel. Terwijl de nucleaire
receptoren in de nucleus in de cel.]
Intercellulaire communicatie:
Cellen kunnen communiceren met elkaar, waarbij stoffen / signalen worden tussen de cellen
uitgewisseld en overdracht.
Er zijn drie manieren voor de intercellulaire communicatie:
1. Paracrines:
a. Twee cellen die dicht bij elkaar liggen en is er een snelle overdracht van signalen.
2. Neurotransmitters
a. De ene cel is een zenuwcel. Signalen zijn neurotransmitters.
3. Hormonen
a. Cellen zijn verder weg van elkaar, de ene cel scheidt een stof af → die gaat via de
bloed heen → bindt aan de juiste receptor van de juist cel.
G-eiwit gebonden receptor GPCR:
Waarom de GPCR?
• GPCR’s zijn verantwoordelijk voor bijna elk aspect van de humane biologie:
o Van gezichtsvermogen tot smaak en reuk.
o Van de regulatie van het zenuwstelsel tot metabolisme.
o Geschat wordt dat tot wel +/- 40% van alle geneesmiddelen werkt via een GPCR als
aangrijpingspunt.
1
, Liganden #1 GPCR:
Er zijn meerdere soorten liganden voor de aangrijpingspunt GPCR:
• Adrenaline
• Cortisol
• Retinal
• Epidermale groeifactor (EGF)
• Interleukine
• Ionen
• Aminozuren
• Geurstoffen
• Etc…
[Ze binden allemaal aan de GPCR-receptor.]
Structuur GPCR:
• De receptor heeft zeven transmembraan domeinen
die verankerd zitten in het membraan via hydrofobe
interacties met de vettige lipide laag.
• De domeinen zijn opgebouwd uit aminozuur ketens.
• X7 α-helix
o Bovenkant (buiten de cel) plek waar de ligand
aan de receptor kan binden.
o Onderkant (binnen de cel) de resultaat van de binding.
Werking GPCR:
➔ Buitenkant binden van ligand aan de receptor in de zeven α-
helix domeinen.
➔ Zorgt voor een verandering van hoe de α-helixen gepotentieel
zijn.
o De binding van G-eiwit aan de binnen kant van de
receptor.
➔ Zodra het G-eiwit bindt op het moment dat er een ligand aan
de buitenkant gebonden is, zorgt voor een verandering in de
vorm van het G-eiwit.
o Dat is de aan-switch van de GPP en GTP. G-eiwit (α-, 𝛽-
, en ɣ-eiwit complex) heeft normaal een GDP-molecuul
verbonden. Zodra deze eiwit een GPCR-binding een ligand gebonden heeft, wordt
het van conformatie verandert, waardoor de GDP minder goed bindt en laat het los
en bindt daar in plaats van een GTP-molecuul.
▪ Dat is de aan-switch waarmee een binding gebroken wordt waardoor het
eigenlijk de 𝛽- en de ɣ-subunit los laten van de α-subunit van het eiwit. De α-
subunit kan vervolgens aan enzymen binden, en de de 𝛽- en de ɣ-subunit
kunnen aan een ion kanaal binden.
[Extra uitleg: https://www.youtube.com/watch?v=Glu_T6DQuLU]
2
, α-Domein:
• Na het loslaten van 𝛽-, en ɣ-domeinen kan de α-domein aan de adenylyl cyclase enzym
binden.
• Dat zet dat enzym aan en het gaat cyclisch AMP produceren.
• Dat is een signaal molecuul wat vrij de cel kan diffunderen en weer andere eiwitten kan
binden.
c
Liganden #2 GPCR:
Er zijn vier soorten klassen van liganden die aan de GPCR kunnen binden:
• Class A
o Olfactory / Phermone: stoffen die van buitenaf komen.
o Endogenous Ligand / Orphan: stoffen die in je lichaam aanwezig zijn.
• Class B
• Class C
• Rest groep
Orthosterische & Allosterische plek:
Er zijn liganden die binden aan de orthosterisch plek:
• Het plek waar de ligand hoort te binden.
En er zijn ook liganden die aan de allosterische plek binden:
• Plek die niet de primaire ligand binding zijde is, maar een andere plek waar de ligand ook
eraan kan binden en die ook een invloed kan hebben op de activiteit van de receptor.
[Kortom: er zijn veel complexe niveaus waarop hoe een ligand op een bepaalde GPCR kan binden.]
3
, Membraanpassage:
De membraanpassage kan op twee manier plaatsvinden:
1. Actief → via een kanaal (kost energie)
2. Passief → door hydrofobe interacties ( kost geen energie)
Receptor-ligand binding / interactie weergeven:
1. Kristal structuur of versimpeld:
o Stippenlijnen met andere aminozuren on aan te wijzen welke interacties plaats vindt.
2. Ligand weergeven met atomen en functionele groepen + aminozuren interacties.
Intramoleculaire en intermoleculaire krachten:
• Intramoleculaire krachten: kracht van hoe elektronen zijn verdeeld op de molecuul.
• Intermoleculaire krachten: binding tussen twee moleculen.
o Ze zijn een stuk zwakker dan intramoleculaire krachten.
4
