Samenvatting - Ontstaansmechanismen van ziekten

Ziekte en veroudering
Definities verouderen
Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een
progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden.

Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische
stress niet overschrijden.

Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood.

Fundamentele observaties veroudering
- Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces
- Chronische laaggradige inflammatie (steriele inflammatie), fibrose
- Macromoleculaire disfunctie en ook dysfunctie van celorganellen (bv. beschadiging DNA,
telomeren dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen,…)
- Verandering in stamcellen en progenitorcellen die aanleiding geven tot een gedaalde
capaciteit om weefsel te herstellen of te vervangen
- Cellulaire senescentie

Senecentie
= degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte).

Op cellulair niveau: stop van de celcyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer), verhoogde
aanmaak van eiwitten, weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose), gewijzigde metabole
activiteit en morfologie

Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving

Theorieën veroudering
Veroudering is de resultante van verandering in de genen tgv een vastgelegd intrinsiek programma
Hayflick experimenten = ingebouwde klok: somatische cellen hebben een beperkt potentieel voor
replicatie
 rol van telomeren = staarten van repetitieve nucleotidesequenties aan menselijke chromosomen,
onderhouden door telomerase enzyme (TE). Telomeerlengte belangrijk voor replicatie en veroudering
(Hayflick experimenten)
EXPERIMENT ZIE PPT DIA 26

Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire en subcellulaire structuren of
aan genen of tgv onvoldoende functionaliteit van stamcellen
Primaire kenmerken (oorzaken van schade): genomische instabiliteit, telomeerslijtage, epigenetische
veranderingen, verlies van proteostase

Antagonistische kenmerken (antwoorden op schade): ontregelde detectie voedingsstoffen,
mitochonodriale dysfunctie, cellulaire scenecentie

Integratieve kenmerken (boosdoeners van het fenotype): stamcel uitputting, veranderde
intracellulaire communicatie

,  Oxidatieve stress door vrije radicalen (ROS) en andere zuurstof species: ontstaan door
splitsing van covalente bindingen, normaal fysiologisch proces, modulatie redox-status,
activatie van factoren voor gentranscriptie, transductie van signalen
REACTIES ZIE PPT DIA 39-40
Beschermende factoren: vitamine E, glutathion, catalasen en peroxidasen, superoxidase
dismutase (SOD)


Vroegtijdige veroudering = progeroïde syndromen
- Werner syndroom

WRN gen op Chr 8, codeert voor DNA helicase: autosomaal recessief

 Deficiëntie in WRN-eiwit, defect in DNA herstel en telomeren onderhoud
 Normale groei tot puberteit en dan vervroegde veroudering

- Hutchinson-Gilford syndroom
- Cockayne syndroom
- Daling mitotische activiteit
- Daling in DNA-synhtese en herstel

,Inflammatie
Lokale ontsteking
Kardinale symptomen:

- Rubor: roodheid
- Calor: warmte; koorts
- Tumor: zwelling
- Dolor: pijn

Morfologie:

- Vasculaire reactie: (vasoconstrictie ) dilatatie arteriolen  versnelde doorbloeding  calor
+ rubor
- Vorming vochtexsudaat: daling osmotische druk intravasculair + stijging hydrostatische druk
intravasculair  tumor + dolor
Dilatatie capillairen + venulen  verhoogde concentratie eiwitten  verhoogde viscositeit:
“sticky” endoteel  granulocyten, monocyten en plaatjes adhereren: marginatie + migratie,
eerst polynucleairen of granulocyten, dan monocyten
- Diapedese

Chemische mediatoren acute ontstekingsreactie
Inducers  sensors  mediators  effectors

- Exogene inducers
o Microbieel
 PAMPs
 Virulente factoren
o Niet-microbieel
 Allergenen
 Irritants
 Vreemde lichamen
 Toxische stoffen
- Endogene inducers
o Afkomtstig van cellen
o Afkomstig van weefsels
o Afkomstig van plasma
o Afkomstig van ECM
 Signalen vrijgegeven door stress, slechtwerkende of dode cellen en van
beschadigd weefsel
 Endogene kristallen
 Producten van ECM afbraak

Mediators (ZIE PPT DIA 33-46)

- Histamine
- Kinines
- Arachidonzuurderivaten
- Complementsysteem
- Cytokines en chemokines

, - Elementen uit de stollings- en fibrinolysecascades

Acute fase respons en systemische inflammatoire respons syndroom
(SIRS)
Positieve acute fase proteïnen (APPs):

- C-reactief proteïne (CRP)
- Serum amyloid A (SAA)
- Haptoglobine (Hp)
- Ceruloplasmine
- α2-macroglobuline
- α1-acid glycoproteïne (AGP)
- Fibrinogeen
- Complement (C3, C4)

Negatieve acute fase proteïnen (APPs):

- Albumine
- Transferrine
- Transthyretine
- Retinol-binding proteïne

Eerste 3: negatieve APP dalen in inflammatie

Acute fase fenomenen:

- Neuroendocriene veranderingen:koorts, anorexia, verhoogde secretie van corticotropine-
releasing hormoon en cortisol, verhoogde secretie van arginine vasopressine, verlaagde
productie van insulin-like growth factor 1, verhoogde bijnier secretie van catecholamines
- Hematopoïetische veranderingen: anemie, leukocytose, trombocytose
- Metabolische veranderingen: spierverlies, negatieve stikstofbalans, verminderde
gluconeogenese, osteoporose,…
- Hepatische veranderingen: verhoogde metallothioneïne, induceerbare stikstofoxidesynthase,
heem oxygenase,…
- Veranderingen in nonproteïne plasma constituenten: hypozincemia, hypoferremia,
verhoogde plasma retinol en glutathion concentraties