Toediening van geneesmiddelen FA-BA 103
Hoofdstuk 6; Drug absorption
Je kan een geneesmiddel op verschillende manieren toedienen. Deze zijn topisch, niet-
systemisch en lokale toediening. Topisch is op het lichaamsoppervlak en dan komt het zo in
het weefsel, niet-systemisch is niet door de bloedbaan en lokale toediening is het toedienen
op de juiste plek.
Systemische toediening
Deze kunnen gelijk in de bloedbaan geabsorbeerd worden. Dit kunnen transdermale
pleisters. In dit geval is de huid de site of administration, maar ook de site of absorption. Bij
orale toediening gebeurt de absorptie bijvoorbeeld in de dunne darm. Het maakt niet veel uit
waar nou precies het medicijn geabsorbeerd wordt. Het moet sowieso in een vloeistof in het
lichaam gebeuren en daarvoor door het epitheelweefsel gekomen zijn. Waarna bij de
capillaire endothelium van de bloedvaten zit om zo de bloedbaan in te komen.
De snelheid van absorptie gebeurt bij de meeste medicijnen via passieve transcellulaire
diffusie. De snelheid hangt af van de fysiologische eigenschappen van het medicijn, de
permeabiliteit van het epitheelmembraan, het contactoppervlak en de concentratiegradiënt
tussen de bloedbaan en de kant waar het medicijn zich bevindt. Dit is af te leiden uit de Wet
van Fick:
P∙ A ∙ D ∙(C a−C p )
absorptiesnelheid : Hierin is P de partitiecoëfficiënt, D de diffusiecoëfficiënt
h
die afhangt van de grootte van molecuul en het medicijn, respectievelijk. A is het oppervlak
van het membraan en h de dikte van het epitheelmembraan aan de kant van de absorptie.
Ca is de concentratie van het medicijn aan de kant van de absorptie (donorkant) en bepaald
door de dosering, volume vloeistof aan de absorptiekant en oplossnelheid. Cp de
concentratie in het bloed (ontvangerskant). Deze hangt deels af van de doorbloeding van het
bloedvat. Bloed stroomt namelijk erg snel aan de absorptiekant dat het medicijn snel
meegaat in de circulatie. Dit leidt er toe dat de concentratie aan de absorptiekant erg laag is
en er een positieve concentratiegradiënt heerst totdat al het medicijn is geabsorbeerd.
Wanneer er vanuit wordt gegaan dat de Cp dan 0 is, krijg je de volgende vergelijking:
P∙ A∙ D
absorptiesnelheid : C a P, A, D en h zijn constanten, dus kun je die ook aangeven met
h
k . De nieuwe vergelijking wordt dan: absorptiesnelheid : k ∙ C a. k wordt ook wel de
permeatiesnelheidsconstante genoemd. Dit is de permeatiecoëfficiënt vermenigvuldigd met
het contactoppervlak. Bij een goede bloedstroom is de absorptie recht evenredig met de
concentratie geabsorbeerd medicijn aan de absorptiekant. Toch kan de daadwerkelijke
snelheid afwijking. Dit komt doordat efflux pompen ook deeltjes medicijn terugpompen naar
de donorkant.
Bij hele kleine en lichte moleculen kan er ook absorptie plaatsvinden via paracellulaire
passieve diffusie als het epitheelmembraan ‘lekt’. Lipofiliteit is dan niet aan de orde en de
permeatiesnelheidsconstante is dat niet afhankelijk van de partitiecoëfficient. Medicijnen die
lijken op substraten van transporteiwitten kunnen eventueel geabsorbeerd worden met
behulp van actief transport. De absorptiesnelheid is dan:
V max Ca
absorptiesnelheid : Wanneer de concentratie aan de administration site laag is
K m +C a
, vergeleken met het aantal transporters die beschikbaar zijn, wordt de nieuwe vergelijking:
V max
absorptiesnelheid :C a Als de concentratie dan weer heel hoog is, staat de
Km
absorptiesnelheid gelijk aan Vmax.
Orale toediening
De hoofdorganen in het gastro-intestinale systeem (GI-tract) zijn de
maag, de dunne darm, bestaande uit duodenum, jejenum en ileum, en
de dikke darm (colon). Het eindigt in het rectum. Hoewel een medicijn in
de mond begint en naar de oesophagus reist, speelt dit geen belangrijke
rol in de absorptie van de medicijnen. Het hele GI-tract bestaat uit 4
lagen weefsels. Beginnend bij het intestinale lumen waarna de mucosa,
submucosa, musculaire weefsel en de serosa volgen. De mucosa
bestaat ook weer uit drie lagen: een laag epitheelcellen die in contact
staat met de intestinale inhoud, de lamina propria die bloedvaten en
lymfevaten bevat en een laag spiervezels. De absorptie vindt plaats door
het epithelium in de bloedvaten van de lamina propria. De epitheelcellen
in het mucosa van het GI-tract hebben erg nauwe tight junctions. Te klein
voor moleculen voor passieve transcellulaire diffusie. De lumenale kanten van het epithelium
hebben verschillende transporters om nutriënten te vervoeren die niet passief transcellulair
geabsorbeerd kunnen worden.
De maag
De maag bevat ongeveer 100 mL aan gastrische vloeistoffen met een maximale capaciteit
van 1 L. Hoofdzakelijk zorgt de maag ervoor dat het voedsel wordt vermalen tot een soort
mengsel dat chijm heet en om te beginnen aan het verteren. De maag bevat cellen die
mucus, waterstofchloride en verteringsenzymen uitscheiden. Deze zijn samen de gastrische
vloeistoffen met een gemiddelde pH tussen de 1 en 3. Voor oraal ingenomen medicijnen is
de maag een plek waar het oplost. Hier wordt het echter niet geabsorbeerd naar de
bloedbaan, omdat het een vrij korte tijd in de maag verblijft en het oppervlak van de maag
relatief klein is. Wanneer een medicijn is opgelost in de vloeistoffen, komt het snel in de
dunne darm. Hierdoor kan de absorptie in de maag verwaarloosd worden.
De dunne darm
De dunne darm is ongeveer 6 tot 7 meter lang. Het eerste deel daarvan heet de duodenum.
Deze ontvangt het chijm. Hierna komt het in de jejenum, de omvang hiervan is ongeveer 40
procent van de hele dunne darm en daarna volgt de ileum, 60 procent
van de dunne darm.
Het intestinale epithelium fungeert als barrière tussen twee
compartementen; het darmlumen en de systemische circulatie. Het is
ontworpen voor goede en efficiënte absorptie van nutriënten en is de
belangrijkste regio voor de absorptie van medicijnen tijdens de orale
toediening. De hoofdreden hiervan is dat de dunne darm een enorm
groot oppervlak heeft dat bestaat uit epitheelweefsel. Daarnaast blijft
het voedsel ook erg lang in de dunne darm (ongeveer 4 uur). Het
oppervlak bestaat uit verschillende plooien die het oppervlak vergroten
en helpen met het mengen van de intestinale inhoud door als kleine
schotjes te fungeren. Deze plooien hebben kleine uitstulpingen die villi
Hoofdstuk 6; Drug absorption
Je kan een geneesmiddel op verschillende manieren toedienen. Deze zijn topisch, niet-
systemisch en lokale toediening. Topisch is op het lichaamsoppervlak en dan komt het zo in
het weefsel, niet-systemisch is niet door de bloedbaan en lokale toediening is het toedienen
op de juiste plek.
Systemische toediening
Deze kunnen gelijk in de bloedbaan geabsorbeerd worden. Dit kunnen transdermale
pleisters. In dit geval is de huid de site of administration, maar ook de site of absorption. Bij
orale toediening gebeurt de absorptie bijvoorbeeld in de dunne darm. Het maakt niet veel uit
waar nou precies het medicijn geabsorbeerd wordt. Het moet sowieso in een vloeistof in het
lichaam gebeuren en daarvoor door het epitheelweefsel gekomen zijn. Waarna bij de
capillaire endothelium van de bloedvaten zit om zo de bloedbaan in te komen.
De snelheid van absorptie gebeurt bij de meeste medicijnen via passieve transcellulaire
diffusie. De snelheid hangt af van de fysiologische eigenschappen van het medicijn, de
permeabiliteit van het epitheelmembraan, het contactoppervlak en de concentratiegradiënt
tussen de bloedbaan en de kant waar het medicijn zich bevindt. Dit is af te leiden uit de Wet
van Fick:
P∙ A ∙ D ∙(C a−C p )
absorptiesnelheid : Hierin is P de partitiecoëfficiënt, D de diffusiecoëfficiënt
h
die afhangt van de grootte van molecuul en het medicijn, respectievelijk. A is het oppervlak
van het membraan en h de dikte van het epitheelmembraan aan de kant van de absorptie.
Ca is de concentratie van het medicijn aan de kant van de absorptie (donorkant) en bepaald
door de dosering, volume vloeistof aan de absorptiekant en oplossnelheid. Cp de
concentratie in het bloed (ontvangerskant). Deze hangt deels af van de doorbloeding van het
bloedvat. Bloed stroomt namelijk erg snel aan de absorptiekant dat het medicijn snel
meegaat in de circulatie. Dit leidt er toe dat de concentratie aan de absorptiekant erg laag is
en er een positieve concentratiegradiënt heerst totdat al het medicijn is geabsorbeerd.
Wanneer er vanuit wordt gegaan dat de Cp dan 0 is, krijg je de volgende vergelijking:
P∙ A∙ D
absorptiesnelheid : C a P, A, D en h zijn constanten, dus kun je die ook aangeven met
h
k . De nieuwe vergelijking wordt dan: absorptiesnelheid : k ∙ C a. k wordt ook wel de
permeatiesnelheidsconstante genoemd. Dit is de permeatiecoëfficiënt vermenigvuldigd met
het contactoppervlak. Bij een goede bloedstroom is de absorptie recht evenredig met de
concentratie geabsorbeerd medicijn aan de absorptiekant. Toch kan de daadwerkelijke
snelheid afwijking. Dit komt doordat efflux pompen ook deeltjes medicijn terugpompen naar
de donorkant.
Bij hele kleine en lichte moleculen kan er ook absorptie plaatsvinden via paracellulaire
passieve diffusie als het epitheelmembraan ‘lekt’. Lipofiliteit is dan niet aan de orde en de
permeatiesnelheidsconstante is dat niet afhankelijk van de partitiecoëfficient. Medicijnen die
lijken op substraten van transporteiwitten kunnen eventueel geabsorbeerd worden met
behulp van actief transport. De absorptiesnelheid is dan:
V max Ca
absorptiesnelheid : Wanneer de concentratie aan de administration site laag is
K m +C a
, vergeleken met het aantal transporters die beschikbaar zijn, wordt de nieuwe vergelijking:
V max
absorptiesnelheid :C a Als de concentratie dan weer heel hoog is, staat de
Km
absorptiesnelheid gelijk aan Vmax.
Orale toediening
De hoofdorganen in het gastro-intestinale systeem (GI-tract) zijn de
maag, de dunne darm, bestaande uit duodenum, jejenum en ileum, en
de dikke darm (colon). Het eindigt in het rectum. Hoewel een medicijn in
de mond begint en naar de oesophagus reist, speelt dit geen belangrijke
rol in de absorptie van de medicijnen. Het hele GI-tract bestaat uit 4
lagen weefsels. Beginnend bij het intestinale lumen waarna de mucosa,
submucosa, musculaire weefsel en de serosa volgen. De mucosa
bestaat ook weer uit drie lagen: een laag epitheelcellen die in contact
staat met de intestinale inhoud, de lamina propria die bloedvaten en
lymfevaten bevat en een laag spiervezels. De absorptie vindt plaats door
het epithelium in de bloedvaten van de lamina propria. De epitheelcellen
in het mucosa van het GI-tract hebben erg nauwe tight junctions. Te klein
voor moleculen voor passieve transcellulaire diffusie. De lumenale kanten van het epithelium
hebben verschillende transporters om nutriënten te vervoeren die niet passief transcellulair
geabsorbeerd kunnen worden.
De maag
De maag bevat ongeveer 100 mL aan gastrische vloeistoffen met een maximale capaciteit
van 1 L. Hoofdzakelijk zorgt de maag ervoor dat het voedsel wordt vermalen tot een soort
mengsel dat chijm heet en om te beginnen aan het verteren. De maag bevat cellen die
mucus, waterstofchloride en verteringsenzymen uitscheiden. Deze zijn samen de gastrische
vloeistoffen met een gemiddelde pH tussen de 1 en 3. Voor oraal ingenomen medicijnen is
de maag een plek waar het oplost. Hier wordt het echter niet geabsorbeerd naar de
bloedbaan, omdat het een vrij korte tijd in de maag verblijft en het oppervlak van de maag
relatief klein is. Wanneer een medicijn is opgelost in de vloeistoffen, komt het snel in de
dunne darm. Hierdoor kan de absorptie in de maag verwaarloosd worden.
De dunne darm
De dunne darm is ongeveer 6 tot 7 meter lang. Het eerste deel daarvan heet de duodenum.
Deze ontvangt het chijm. Hierna komt het in de jejenum, de omvang hiervan is ongeveer 40
procent van de hele dunne darm en daarna volgt de ileum, 60 procent
van de dunne darm.
Het intestinale epithelium fungeert als barrière tussen twee
compartementen; het darmlumen en de systemische circulatie. Het is
ontworpen voor goede en efficiënte absorptie van nutriënten en is de
belangrijkste regio voor de absorptie van medicijnen tijdens de orale
toediening. De hoofdreden hiervan is dat de dunne darm een enorm
groot oppervlak heeft dat bestaat uit epitheelweefsel. Daarnaast blijft
het voedsel ook erg lang in de dunne darm (ongeveer 4 uur). Het
oppervlak bestaat uit verschillende plooien die het oppervlak vergroten
en helpen met het mengen van de intestinale inhoud door als kleine
schotjes te fungeren. Deze plooien hebben kleine uitstulpingen die villi
