Farmacologie - absorptie
Inleiding
Absorptie = 1ste groot proces van 4 farmacokinetische proccessen ADME
= overgaan GM van plaats van toediening naar systemische circulatie,
waar het vervolgens kan distribueren naar gewenste weefsels
Toegangswegen
1. Enterale weg: toediening via MD-kanaal
• Oraal (PO/per os)
• Bucaal/sublinguaal
• Rectaal: supositoria/zetpil
2. Parenterale weg: buiten contact met MD-kanaal
• IV (hier geen absorptie nodig), SC, IM
• Percutaan/dermaal: bedoeling lokaal te blijven, gn gewilde resorptie
• Transdermaal: bedoeling te resorberen vanuit toedieningsplaats
naar bloedbaan, gewilde resorptie
• Mucosa: neus, bronchiaal, vaginaal
• Intra-articulair, epiduraal (buiten DM), intrathecaal (doorheen DM)
• Intraperitinoeaal: hoort eigenlijk bij enteraal, als je in buikholte GM
brengt gaat absorptie via v porta
1. Orale absorptie
In mondholte: direct naar v cava (geen passage door lever)
Bij alle andere wegen die in maag komen: obligate eerste passage door
lever = first pass – hierbij al veel effecten (first pass effect) = afbraak GM,
zelfs al in darmwand, v porta en vooral in lever
Daarna via v hepatica naar systemische circulatie
Enterohepatische kringloop tussen darm en lever
• Als moleculen in lever komen, is er kans dat als ze groot genoeg
zijn, via gal uitgescheiden en terug in darm komt – heropname
• Zo circuleert GM langer in lichaam
Lymfe: meer voor vetoplosbare, grotere moleculen (niet zo gebruikelijk)
Rectum: via zetpil of vloeistof
• Gedeelte van bevloeiing en moelculen die opgenomen worden door
bloedbaan, direct opgenomen door v cava
• Bovenste en middelste: via lever passeren
• Onderste vene: in verbinding direct met v cava
• Dus gedeeltelijk first pass lever via v porta, gedeeltelijk rechtstreeks
• Individuele verschillen in bevloeiing zodanig dat absorptie wisselend
kan zijn van dier tot dier
,Eerste passage effect
• Als sterke afbraak van GM, >70%
• GM: propranolol, nitroglycerine, isosorbide dinitraat, lidocaine,
morfine, acetylsalicylzuur
• Waarom gebruikt terwijl 70% afbraak: tijdens passage heb je
afbraak – azijnzuurgroep eraf en salicylzuur blijft over (actief)
à soort pro-drug, weinig activiteit, maar beter oplosbaar in water
à snel in lichaam afgesplitst
Morfine: groot deel moleculen afgebroken tot inactieve metabolieten
• Beste weg: parenteraal (pleisters, injecties)
Lidocaine: anestheticum lokaal, antiarytmicum (bij paard)
• Niet oraal, altijd IV want teveel afbraak per os
Propranolol = b-blocker, bloeddrukdalend
• Oraal
Nitroglycerine en isosorbide: in urgentiesituatie, hartaanval/stilstand
• Spray onder tong
• Verwijd kransslagaders en bv rond hart
Voornaamste plaatsen voor first pass
• Darmlumen door bacterien die er zitten
• Darmwand (ook enzymen verantw voor metabolisme)
• Lever (veel enzymen)
• V porta
à verantwoordelijk voor >70% afbraak
Smelttablet / wangzak
• Oromucosale gel: klevende visceuze gel
• Gel mag niet ingeslikt worden anders niet effectief want komt via
first pass v porta en afgebroken
Factoren die resorptie beinvloeden
Ondervefrdelen in 4 groepen
• Factoren eigen aan GM-moleculen (aan actieve stof)
• Factoren bep door commerciele farmaceutische vorm
• Factoren eigen aan patient
• Interactie tss 2 GM of tss GM en voedsel
1. Factoren eigen aan GM-moleculen
Basiskenmerken van GM
• pKa en logP: belang passieve niet-ionische diffusie
• Belangrijke transportweg: moet genoeg vetoplosbaar zijn, n-geladen
• Indien lading: moeilijke resorptie (bv: aminoglycosiden,
suikermolecule, veel aminogroepen, ioniseerbaar: in maag zijn
aminogroepen geladen, bij pH darm krijg je negatieve lading)
Aminoglycosiden: suikermolecule, veel aminogroepen, ioniseerbaar
• In maag zijn aminogroepen geladen
, • Bij pH darm krijg je negatieve lading (OH gaan p+ afstaan)
• Voor diarreebehandeling
2. Biofarmaceutische factoren
Vorm moet uiteen vallen à kleine partikels moeten verder uiteen vallen à
uiteindelijk moleculen moeten in oplossing geraken = farmaceutische fase
CR (controlled release formulatie) = gecontroleerde vrijstelling uit vorm
zodanig dat je cst bloedspiegels krijgt (typisch profiel, langdurig, infuus) –
vertragen absorptiesnelheid
EC (enteric coated) = laagje rond gelule (door apotheek gedaan) of rond
tabletten (door industrie gedaan)
• Zo omzeil je vrijstelling in maag
• Laklaag komt pas in oplossing bij alkalische pH (duodenum bv)
• Duurt 4u langer, Tmax langer, tijd schuift op
Waarom zou je energetische coating doen: 2 redenen
• Maagmucosa beschermen (ulcers, maagbloeding)
• Als we ons GM willen beschermen tegen afbraak maag
2. Geneesmiddelenvorm
4 situaties te zien bij de 4 vormen
1) Oplossing (bv: siroop)
• Bereikt snel zijn piek-c, Tmax kortst
• Kan al diffundren vanuit maag nr bloed of doorheen verdere tractus
• Voor snelle actie ideaal
2) Suspensie (vast GM in vloeistof)
• Goed schudden voor gebruik
• Gevolg: vaste partikels GM moeten eerst in oplossing
• Duurt langer, Tmax schuift nr R
3) Capsule (gelule)
• Gelatine-omhulsel die vrij snel in oplossing gaat
• Valt snel uiteen, al vrijgave in maag
• GM zit ook nog in poedervorm in, moet nog in oplossing
• Extra vertragende stap: omhulsel moet in oplossing EN actieve stof
• Opschuiving Cmax
à aparte kleuren (geven verschillende laklaagdikte aan)
4) Tablet
• Duurt langst
• Cmax opgeschoven
• Moet uiteenvallen dr te zwellen en dan verder uiteen vallen
• Beste plaats: duodenum
3. Fysiologische factoren – factoren eigen aan patient
A/ GI-motiliteit: MD-ledigingssnelheid
• Variabel volgens nuchter of met voedsel
• Humane richtwaarde: 0-3u
, • GM met voedsel: lediging vertraagd, Tmax langer (wel beschermd
voor maag)
• GM aan liggende patient: lediging vertraagd
• Ook afh van ziektetoestand
• GM zelf kan ook invloed hebben op ledigingssnelheid (zeeziekte)
Dus versnelde maaglediging
• Nuchtere toestand
• Hyperthyroidie
• Metoclopramide
B/ GI-metabolisme
In MD: metabolisme – soms gewild (prodrugs)
Prodrug= L-dopa = nog niet actief, wordt ingenomen en kan beter
absorberen onder die vorm, maar bedoeling dat in lichaam zure groep
afgeknipt wordt dr decarboxylase zodanig dat we dopamine overhouden
Hydrolyse
• Penicilline (in zure maagpH: afbraak)
• Aspirine (ook in maag afgebroken, omgezet tot salicylzuur)
• Disaccharide: lactitol en lactulose
à moet in darm à in colon gesplitst dr darmflora in galactose en
fructose à trekken water aan à darminhoud groter à meer
defecatiereflex
• Sulfasalazine: in darm gesplitst dr reducerende bacterien tot actieve
stof aminosalicylzuur (soort aspirinederivaat)
C/ Bloeddebiet
• Bepaalt orale absorptie
• Zware maaltijd: bloedflow nr buikorganen stijgt (vooral lever en
darm) à nutrienten en GM kunnen opgenomen worden
• Bij hartinsufficientie: bloedflow daalt
D/ Plaats: resorptie maag < dd (dd is beste plaats vr resorptie)
Waarom: contacttijd in maag is veel korter vgl dd en opp groter in dd,
permeabelere dd-wand dan maagwand, bloeddebiet beter in dd,
peristalstiek in dd, goeie contacttijd met wand dd
In dd is over algemeen minder ionisatie omdat meeste GM die nu gemaakt
worden, zwakke basen zijn
Waarom meer ZB nu: bij fysiologische pH lichaam zijn ze niet-geioniseerd
en beter membranen passeren dus dosis moet niet meer zo hoog zijn
Zuur bij pH 7 is geladen en geraakt niet dr membraan dus dosis verhogen
Inleiding
Absorptie = 1ste groot proces van 4 farmacokinetische proccessen ADME
= overgaan GM van plaats van toediening naar systemische circulatie,
waar het vervolgens kan distribueren naar gewenste weefsels
Toegangswegen
1. Enterale weg: toediening via MD-kanaal
• Oraal (PO/per os)
• Bucaal/sublinguaal
• Rectaal: supositoria/zetpil
2. Parenterale weg: buiten contact met MD-kanaal
• IV (hier geen absorptie nodig), SC, IM
• Percutaan/dermaal: bedoeling lokaal te blijven, gn gewilde resorptie
• Transdermaal: bedoeling te resorberen vanuit toedieningsplaats
naar bloedbaan, gewilde resorptie
• Mucosa: neus, bronchiaal, vaginaal
• Intra-articulair, epiduraal (buiten DM), intrathecaal (doorheen DM)
• Intraperitinoeaal: hoort eigenlijk bij enteraal, als je in buikholte GM
brengt gaat absorptie via v porta
1. Orale absorptie
In mondholte: direct naar v cava (geen passage door lever)
Bij alle andere wegen die in maag komen: obligate eerste passage door
lever = first pass – hierbij al veel effecten (first pass effect) = afbraak GM,
zelfs al in darmwand, v porta en vooral in lever
Daarna via v hepatica naar systemische circulatie
Enterohepatische kringloop tussen darm en lever
• Als moleculen in lever komen, is er kans dat als ze groot genoeg
zijn, via gal uitgescheiden en terug in darm komt – heropname
• Zo circuleert GM langer in lichaam
Lymfe: meer voor vetoplosbare, grotere moleculen (niet zo gebruikelijk)
Rectum: via zetpil of vloeistof
• Gedeelte van bevloeiing en moelculen die opgenomen worden door
bloedbaan, direct opgenomen door v cava
• Bovenste en middelste: via lever passeren
• Onderste vene: in verbinding direct met v cava
• Dus gedeeltelijk first pass lever via v porta, gedeeltelijk rechtstreeks
• Individuele verschillen in bevloeiing zodanig dat absorptie wisselend
kan zijn van dier tot dier
,Eerste passage effect
• Als sterke afbraak van GM, >70%
• GM: propranolol, nitroglycerine, isosorbide dinitraat, lidocaine,
morfine, acetylsalicylzuur
• Waarom gebruikt terwijl 70% afbraak: tijdens passage heb je
afbraak – azijnzuurgroep eraf en salicylzuur blijft over (actief)
à soort pro-drug, weinig activiteit, maar beter oplosbaar in water
à snel in lichaam afgesplitst
Morfine: groot deel moleculen afgebroken tot inactieve metabolieten
• Beste weg: parenteraal (pleisters, injecties)
Lidocaine: anestheticum lokaal, antiarytmicum (bij paard)
• Niet oraal, altijd IV want teveel afbraak per os
Propranolol = b-blocker, bloeddrukdalend
• Oraal
Nitroglycerine en isosorbide: in urgentiesituatie, hartaanval/stilstand
• Spray onder tong
• Verwijd kransslagaders en bv rond hart
Voornaamste plaatsen voor first pass
• Darmlumen door bacterien die er zitten
• Darmwand (ook enzymen verantw voor metabolisme)
• Lever (veel enzymen)
• V porta
à verantwoordelijk voor >70% afbraak
Smelttablet / wangzak
• Oromucosale gel: klevende visceuze gel
• Gel mag niet ingeslikt worden anders niet effectief want komt via
first pass v porta en afgebroken
Factoren die resorptie beinvloeden
Ondervefrdelen in 4 groepen
• Factoren eigen aan GM-moleculen (aan actieve stof)
• Factoren bep door commerciele farmaceutische vorm
• Factoren eigen aan patient
• Interactie tss 2 GM of tss GM en voedsel
1. Factoren eigen aan GM-moleculen
Basiskenmerken van GM
• pKa en logP: belang passieve niet-ionische diffusie
• Belangrijke transportweg: moet genoeg vetoplosbaar zijn, n-geladen
• Indien lading: moeilijke resorptie (bv: aminoglycosiden,
suikermolecule, veel aminogroepen, ioniseerbaar: in maag zijn
aminogroepen geladen, bij pH darm krijg je negatieve lading)
Aminoglycosiden: suikermolecule, veel aminogroepen, ioniseerbaar
• In maag zijn aminogroepen geladen
, • Bij pH darm krijg je negatieve lading (OH gaan p+ afstaan)
• Voor diarreebehandeling
2. Biofarmaceutische factoren
Vorm moet uiteen vallen à kleine partikels moeten verder uiteen vallen à
uiteindelijk moleculen moeten in oplossing geraken = farmaceutische fase
CR (controlled release formulatie) = gecontroleerde vrijstelling uit vorm
zodanig dat je cst bloedspiegels krijgt (typisch profiel, langdurig, infuus) –
vertragen absorptiesnelheid
EC (enteric coated) = laagje rond gelule (door apotheek gedaan) of rond
tabletten (door industrie gedaan)
• Zo omzeil je vrijstelling in maag
• Laklaag komt pas in oplossing bij alkalische pH (duodenum bv)
• Duurt 4u langer, Tmax langer, tijd schuift op
Waarom zou je energetische coating doen: 2 redenen
• Maagmucosa beschermen (ulcers, maagbloeding)
• Als we ons GM willen beschermen tegen afbraak maag
2. Geneesmiddelenvorm
4 situaties te zien bij de 4 vormen
1) Oplossing (bv: siroop)
• Bereikt snel zijn piek-c, Tmax kortst
• Kan al diffundren vanuit maag nr bloed of doorheen verdere tractus
• Voor snelle actie ideaal
2) Suspensie (vast GM in vloeistof)
• Goed schudden voor gebruik
• Gevolg: vaste partikels GM moeten eerst in oplossing
• Duurt langer, Tmax schuift nr R
3) Capsule (gelule)
• Gelatine-omhulsel die vrij snel in oplossing gaat
• Valt snel uiteen, al vrijgave in maag
• GM zit ook nog in poedervorm in, moet nog in oplossing
• Extra vertragende stap: omhulsel moet in oplossing EN actieve stof
• Opschuiving Cmax
à aparte kleuren (geven verschillende laklaagdikte aan)
4) Tablet
• Duurt langst
• Cmax opgeschoven
• Moet uiteenvallen dr te zwellen en dan verder uiteen vallen
• Beste plaats: duodenum
3. Fysiologische factoren – factoren eigen aan patient
A/ GI-motiliteit: MD-ledigingssnelheid
• Variabel volgens nuchter of met voedsel
• Humane richtwaarde: 0-3u
, • GM met voedsel: lediging vertraagd, Tmax langer (wel beschermd
voor maag)
• GM aan liggende patient: lediging vertraagd
• Ook afh van ziektetoestand
• GM zelf kan ook invloed hebben op ledigingssnelheid (zeeziekte)
Dus versnelde maaglediging
• Nuchtere toestand
• Hyperthyroidie
• Metoclopramide
B/ GI-metabolisme
In MD: metabolisme – soms gewild (prodrugs)
Prodrug= L-dopa = nog niet actief, wordt ingenomen en kan beter
absorberen onder die vorm, maar bedoeling dat in lichaam zure groep
afgeknipt wordt dr decarboxylase zodanig dat we dopamine overhouden
Hydrolyse
• Penicilline (in zure maagpH: afbraak)
• Aspirine (ook in maag afgebroken, omgezet tot salicylzuur)
• Disaccharide: lactitol en lactulose
à moet in darm à in colon gesplitst dr darmflora in galactose en
fructose à trekken water aan à darminhoud groter à meer
defecatiereflex
• Sulfasalazine: in darm gesplitst dr reducerende bacterien tot actieve
stof aminosalicylzuur (soort aspirinederivaat)
C/ Bloeddebiet
• Bepaalt orale absorptie
• Zware maaltijd: bloedflow nr buikorganen stijgt (vooral lever en
darm) à nutrienten en GM kunnen opgenomen worden
• Bij hartinsufficientie: bloedflow daalt
D/ Plaats: resorptie maag < dd (dd is beste plaats vr resorptie)
Waarom: contacttijd in maag is veel korter vgl dd en opp groter in dd,
permeabelere dd-wand dan maagwand, bloeddebiet beter in dd,
peristalstiek in dd, goeie contacttijd met wand dd
In dd is over algemeen minder ionisatie omdat meeste GM die nu gemaakt
worden, zwakke basen zijn
Waarom meer ZB nu: bij fysiologische pH lichaam zijn ze niet-geioniseerd
en beter membranen passeren dus dosis moet niet meer zo hoog zijn
Zuur bij pH 7 is geladen en geraakt niet dr membraan dus dosis verhogen
