Geslachtsgebonden overerving
X-gebonden recessieve overerving
●
● X-gebonden recessieve overerving (diagonaal overervingspatroon):
● Bij mannen:
afwijking op X-chromosoom zal vrijwel altijd tot uiting komen in fenotype (hemizygoot)
→ kan niet gemaskeerd worden door gezond allel op homoloog chromosoom
● Bij vrouwen:
draagster van afwijkend allel op X-chromosoom is kan reëel op gezond allel op homoloog
X-chromosoom (heterozygoot)
→ symptoomloze draagster
→ in alle lichaamscellen is 1 X-chromosoom geïnactiveerd
→ aangetaste X-chromosoom in ongeveer helft van lichaamscellen geïnactiveerd
→ meestal geen problemen omdat gezonde allel voor voldoende normale eiwitten zorgt
→ wel aandoening indien beide X-chromosomen defect allel bezitten (homozygoot)
→ recessieve aandoening ook mogelijk indien vrouw maar 1 X-chromosoom bezit
→ ook aandoening als in alle cellen X-chromosoom met gezonde allel geïnactiveerd wordt
→ zich manifesterende heterozygoot
● Heterozygote vrouw (symptoomloze draagster) met hemizygote normale man
→ defect bij 50% van zonen en 50% van dochters zijn symptoomloze draagsters
● X-inactivatie:
1
, ● Oculair albinisme:
● Random X-inactivatie:
● Skewing
= meer dan 90% van cellen houdt dezelfde X actief
→ draagster van mutatie die reeds vroeg embryonaal rol speelt
→ draagster van X-autosoom translocatie
X-gebonden dominante overerving
● X-gebonden dominante overerving (verticaal overervingspatroon):
● Meisjes kwetsbaarder want ze kunnen defecte allel van vader en moeder erven
→ jongens kunnen het enkel van moeder erven
● Aangetaste moeder geeft defecte allel door aan 50% van kinderen
● Aangetaste vader geeft defecte allel niet door aan zonen maar wel aan alle dochters
● Syndroom van Rett
= progressieve neurologische ontwikkelingsstoornis door vroegtijdig stoppen van hersenontwikkeling
→ ook verlies in verworven functies
→ ernstig verstandelijke beperking en autistisch gedragspatroon met continue bewegingsonrust
→ door mutatie in gen vlakbij fragiele-X-locatie dat codeert voor eiwit dat ingrijpt op silencer
waardoor het transcriptie van sommige genen kan inperken
→ mutatie zorgt voor inkorting van eiwit
→ hoe kleiner stuk dat verloren ging, hoe beperkter verstandelijke handicap
→ jongens overlijden voor of kort na geboorte en daarom meisjesziekte
2
,Overerving via Y-chromosoom
● Y-gebonden / holandrische overerving
→ einig afwijkingen zijn Y-gebonden doordat Y-chromosoom slechts beperkt aantal genen bezit
→ vaak autosomale overerving maar expressie mee bepaald door aanwezigheid mannelijke hormoon
● Genen op pseudo-autosomale regio’s op uiteinden van korte en lange arm van Y-chromosoom
→ autosomale overerving
→ meeste genen op Y-chromosomen hebben te maken met typisch mannelijke eigenschappen
● SRY-gen / seksebepalende regio op Y-chromosoom
→ ligt op uiteinde korte arm
→ codeert voor transcriptiefactor testisdeterminerende factor (TDF)
→ eiwit dat aan andere genen bindt en zo embryo in mannelijke richting duwt
→ mutaties leiden tot XY-vrouw: vrouwelijk uiterlijk maar geen normale eierstokken
→ onvruchtbaar
● Azoöspermiefactoren (AZF-regio’s) op lange arm van Y-chromosoom
→ deletie leidt vaak tot ontbreken van normale spermaproductie
→ vooral deleted in azoospermia / DAZ-gen speelt essentiële rol in spermatogenen
→ bij volledige onvruchtbaarheid kan ze niet doorgegeven worden aan nageslacht
→ soms slechts verminderde zaadproductie en kan wel overgedragen worden
→ vaders geven het aan alle zonen maar aan geen dochters
Mitochondriale overerving
● Mitochondriaal DNA / mtDNA
→ circulair genoom (dsDNA)
→ 24 genen (RNA) en 13 coderende genen (eiwitten)
→ > 100 mitochondriën / cel
→ elk mitochondrium bevat 5 à 10 DNA-moleculen
→ bestaan vrijwel uitsluitend uit coderend materiaal
→ strook die niet coderend is maar die heeft controlerende functie in expressie
→ oorsprong in mitochondriën van eicel waaruit individu is ontstaan
→ enkel via moeder doorgegeven
● Veel mutaties in mtDNA
→ loopt vaak fout omdat bij iedere celdeling voorraad mtDNA aangevuld moet worden
→ vrije radicalen
= chemische stoffen die onder meer vrijkomen bij verbranding van suikers en vetzuren en die
nefast inwerken op DNA
→ mtDNA beschikt niet over herstelmechanismen zoals bij chromosomen
● Heteroplasmie
= cel die verschillende soorten mtDNA bevat
→ mozaïcisme op niveau van mitochondrieel genoom
→ verschillen tussen mitochondriën in 1 cel of verschillen tussen verschillende weefsels
→
3
, ● Overerving van mitochondriale aandoeningen van moeder op kinderen
→ afhankelijk van mate van heteroplasmie:
verhouding tussen aantal mutante en normale mtDNA-moleculen
→ genetische flessenhals bij vorming eicellen
= drastische reductie van aantal mtDNA-moleculen in kiemcellen voor het getal terug wordt
opgedreven tot gigantische aantal in rijpe eicel
→ aanwezigheid van mutanten gereduceerd
→ deletie bij mtDNA-moleculen vrijwel nooit doorgegeven aan kinderen
→ ook afhankelijk van diverse genen in celkern
→ vooral weefsels en organen die veel energie verbruiken zijn meest kwetsbaar
→ hersenen, zenuwen, skeletspieren, hart en alvleesklier
4
X-gebonden recessieve overerving
●
● X-gebonden recessieve overerving (diagonaal overervingspatroon):
● Bij mannen:
afwijking op X-chromosoom zal vrijwel altijd tot uiting komen in fenotype (hemizygoot)
→ kan niet gemaskeerd worden door gezond allel op homoloog chromosoom
● Bij vrouwen:
draagster van afwijkend allel op X-chromosoom is kan reëel op gezond allel op homoloog
X-chromosoom (heterozygoot)
→ symptoomloze draagster
→ in alle lichaamscellen is 1 X-chromosoom geïnactiveerd
→ aangetaste X-chromosoom in ongeveer helft van lichaamscellen geïnactiveerd
→ meestal geen problemen omdat gezonde allel voor voldoende normale eiwitten zorgt
→ wel aandoening indien beide X-chromosomen defect allel bezitten (homozygoot)
→ recessieve aandoening ook mogelijk indien vrouw maar 1 X-chromosoom bezit
→ ook aandoening als in alle cellen X-chromosoom met gezonde allel geïnactiveerd wordt
→ zich manifesterende heterozygoot
● Heterozygote vrouw (symptoomloze draagster) met hemizygote normale man
→ defect bij 50% van zonen en 50% van dochters zijn symptoomloze draagsters
● X-inactivatie:
1
, ● Oculair albinisme:
● Random X-inactivatie:
● Skewing
= meer dan 90% van cellen houdt dezelfde X actief
→ draagster van mutatie die reeds vroeg embryonaal rol speelt
→ draagster van X-autosoom translocatie
X-gebonden dominante overerving
● X-gebonden dominante overerving (verticaal overervingspatroon):
● Meisjes kwetsbaarder want ze kunnen defecte allel van vader en moeder erven
→ jongens kunnen het enkel van moeder erven
● Aangetaste moeder geeft defecte allel door aan 50% van kinderen
● Aangetaste vader geeft defecte allel niet door aan zonen maar wel aan alle dochters
● Syndroom van Rett
= progressieve neurologische ontwikkelingsstoornis door vroegtijdig stoppen van hersenontwikkeling
→ ook verlies in verworven functies
→ ernstig verstandelijke beperking en autistisch gedragspatroon met continue bewegingsonrust
→ door mutatie in gen vlakbij fragiele-X-locatie dat codeert voor eiwit dat ingrijpt op silencer
waardoor het transcriptie van sommige genen kan inperken
→ mutatie zorgt voor inkorting van eiwit
→ hoe kleiner stuk dat verloren ging, hoe beperkter verstandelijke handicap
→ jongens overlijden voor of kort na geboorte en daarom meisjesziekte
2
,Overerving via Y-chromosoom
● Y-gebonden / holandrische overerving
→ einig afwijkingen zijn Y-gebonden doordat Y-chromosoom slechts beperkt aantal genen bezit
→ vaak autosomale overerving maar expressie mee bepaald door aanwezigheid mannelijke hormoon
● Genen op pseudo-autosomale regio’s op uiteinden van korte en lange arm van Y-chromosoom
→ autosomale overerving
→ meeste genen op Y-chromosomen hebben te maken met typisch mannelijke eigenschappen
● SRY-gen / seksebepalende regio op Y-chromosoom
→ ligt op uiteinde korte arm
→ codeert voor transcriptiefactor testisdeterminerende factor (TDF)
→ eiwit dat aan andere genen bindt en zo embryo in mannelijke richting duwt
→ mutaties leiden tot XY-vrouw: vrouwelijk uiterlijk maar geen normale eierstokken
→ onvruchtbaar
● Azoöspermiefactoren (AZF-regio’s) op lange arm van Y-chromosoom
→ deletie leidt vaak tot ontbreken van normale spermaproductie
→ vooral deleted in azoospermia / DAZ-gen speelt essentiële rol in spermatogenen
→ bij volledige onvruchtbaarheid kan ze niet doorgegeven worden aan nageslacht
→ soms slechts verminderde zaadproductie en kan wel overgedragen worden
→ vaders geven het aan alle zonen maar aan geen dochters
Mitochondriale overerving
● Mitochondriaal DNA / mtDNA
→ circulair genoom (dsDNA)
→ 24 genen (RNA) en 13 coderende genen (eiwitten)
→ > 100 mitochondriën / cel
→ elk mitochondrium bevat 5 à 10 DNA-moleculen
→ bestaan vrijwel uitsluitend uit coderend materiaal
→ strook die niet coderend is maar die heeft controlerende functie in expressie
→ oorsprong in mitochondriën van eicel waaruit individu is ontstaan
→ enkel via moeder doorgegeven
● Veel mutaties in mtDNA
→ loopt vaak fout omdat bij iedere celdeling voorraad mtDNA aangevuld moet worden
→ vrije radicalen
= chemische stoffen die onder meer vrijkomen bij verbranding van suikers en vetzuren en die
nefast inwerken op DNA
→ mtDNA beschikt niet over herstelmechanismen zoals bij chromosomen
● Heteroplasmie
= cel die verschillende soorten mtDNA bevat
→ mozaïcisme op niveau van mitochondrieel genoom
→ verschillen tussen mitochondriën in 1 cel of verschillen tussen verschillende weefsels
→
3
, ● Overerving van mitochondriale aandoeningen van moeder op kinderen
→ afhankelijk van mate van heteroplasmie:
verhouding tussen aantal mutante en normale mtDNA-moleculen
→ genetische flessenhals bij vorming eicellen
= drastische reductie van aantal mtDNA-moleculen in kiemcellen voor het getal terug wordt
opgedreven tot gigantische aantal in rijpe eicel
→ aanwezigheid van mutanten gereduceerd
→ deletie bij mtDNA-moleculen vrijwel nooit doorgegeven aan kinderen
→ ook afhankelijk van diverse genen in celkern
→ vooral weefsels en organen die veel energie verbruiken zijn meest kwetsbaar
→ hersenen, zenuwen, skeletspieren, hart en alvleesklier
4
