PSICOFARMACOLOGÍA
UNED, 3er CURSO, 1C
,Psicofarmacología - Raquel Lamuño 1 de 90
ÍNDiCE
TEMA 1 2
C4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisión de dopamina, serotonina y glutamato 2
1. Síntomas de la psicosis 2
2. Las 3 principales hipótesis de la psicosis y sus redes neuronales 2
3. La esquizofrenia como el t. psicótico prototípico 11
4. Otras enfermedades psicóticas 15
C5: Actuación sobre los receptores de DA y 5HT como objetivo en psicosis, humor y +; los ANTIPSICÓTICOS 17
1. La actuación sobre los receptores de DA D2 mesolímbicos / mesostriatales provoca acciones antipsicóticas 17
2. La actuación sobre los receptores de DA D2 en las vías mesolímbicas/mesostriatales y mesocorticales provoca síntomas ✗
secundarios 17
3. La actuación sobre los receptores de D2, tuberoinfundibulares provoca un ↑ de la prolactina 18
4. La actuación sobre los receptores de D2, nigroestriatales provoca efectos secundarios motores 18
5. Fármacos q actúan sobre los receptores de DA; ‘’Antipsicóticos’’ de 1ª generación o convencionales 21
6. Fármacos q actúan sobre los receptores de serotonina 2A con o sin actuación simultánea de D2 22
7. Fármacos dirigidos a los receptores de 5HT y DA como agentes parciales 23
8. Vínculos entre las propiedades de unión a receptores de los fármacos utilizados para tratar psicosis y otras acciones
terapéuticas y efectos secundarios 25
9. Propiedades farmacológicas de algunos antagonistas D1 de 1ª Gen. 26
10. Visión general de las propiedades farmacológicas de los antagonistas indiv. de 5HT2A/D2 y agonistas parciales D2/5HT1A:
Las PINAS, muchas DONAS y una rona, dos PIP y un RIP. 27
11. Futuros tt. para la esquizofrenia 33
TEMA 2 34
C6: T. del humor y redes de neurotransmisión de noradrenalina y ácido 𝛾-aminobutrírico (GABA) 34
1. Descripción de los t. del humor 34
2. Neurobiología de los t. del humor 36
3. Síntomas y circuitos 39
C7: Tt. para los t. del humor: antidepresivos y estabilizadores del humor 41
1. Definiciones de los efectos clínicos del tt. en depresión 41
2. ¿Hasta q punto funionan los bloqueadores de la recaptación de monoamina clásicos en la depresión unipolar? 41
3. Redefinición de ‘'estabilizadores del humor’’: una etiqueta precaria 41
4. Fármacos para la depresión unipolar 41
5. Resistencia al tt. en depresión unipolar 49
6. Medicamentos para el espectro del t. bipolar 53
7. Futuros tratamientos para los t. del humor 58
TEMA 3 60
C8: ANSIEDAD, TRAUMA Y SU TRATAMIENTO 60
1. Dimensiones sintomáticas de los t. de ansiedad 60
2. La amígdala y la neurobiología del miedo 61
3. Circuitos cortico-estriado-talamico (CET) y la neurobiología de la preocupación 61
4. Las benzodiacepinas como fármacos para la ansiedad 61
5. Ligandos alfa-2-delta como ansiolíticos 62
6. Serotonina y ansiedad 62
7. Hiperactividad noradrinérgica en ansiedad 62
8. Condicionamiento del miedo VS extinción del miedo 63
9. Tratamientos para los subtipos de ansiedad 64
TEMA 4 66
C10: T. DEL SUEÑO Y DE LA VIGILIA Y SU TT.: rEDES DE NEUROTRANSMISIÓN DE HISTAMINA Y OREXINA 66
1. Neurobiología del sueño y la vigilia 66
2. Insomnio 69
3. Tratamiento del insomnio: fármacos con acciones hipnóticas 69
4. Somnolencia diurna excesiva 72
4. Agentes promotores de la vigilia y tt. de la somnolencia diurna excesiva 74
TEMA 5 77
C13: IMPULSIVIDAD, COMPULSIVIDAD Y ADICCIÓN 77
1. Impulsividad y compulsividad 77
2. Circuitos neuronales y t. impulsivo-compulsivos 77
3. Adicciones a sustancias 78
4. Adicciones conductuales 88
5. TOC y asociados 88
6. Trastornos del control de los impulsos 89
,Psicofarmacología - Raquel Lamuño 2 de 90
TEMA 1
C4: PSiCOSiS, ESQUiZOFRENiA Y REDES DE NEUROTRANSMiSiÓN
DE DOPAMiNA, SEROTONiNA Y GLUTAMATO
Psicosis: complicado de definir y con frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en medios de com., tb entre profesionales de la
salud mental. Rodeado de estigma y miedo, y a veces incluso se llega a utilizar el término peyorativo “loco”.
1. SÍNTOMAS DE LA PSiCOSiS
La psicosis es un síndrome —mezcla de síntomas— q puede estar asociado adif. t. psiquiátricos, pero sin considerarse un t. específico
por símismo en las clasificaciones como el DSM o CIE. Como mínimo, implica:
• Delirios: creencias fijas (a menudo extrañas) q tienen una base racional inadecuada y q no pueden cambiarse con argumentos
racionales o pruebas en contrario.
• Aucinaciones: experiencias perceptivas de cualquier modalidad sensorial (> auditiva) sin un E externo real, pero vividas y claras,
como las percepciones normales, pero no estan bajo control voluntario.
Son las carac. distintivas, “síntomas ✓”. Tb puede incluir otros sintomas como el habla y comportamiento desorganizado, distorsiones
de la realidad y “síntomas ✗” (↓ de la expresión emocional y motivación).
Como parte de esquizofrenia o de otra enfermedad, puede ser paranoide, desorganizada/excitada o depresiva. Las distorsiones
perceptivas y alteraciones psicomotoras pueden estar asociadas a cualquier tipo de psicosis.
• Distorsiones perceptivas: escuchar voces alucinatorias, escuchar voces q acusen, culpen o amenacen con castigo; visiones;
alucinaciones táctiles, gustativas u olfativas; afirmar q las cosas y personas conocidas parecen cambiadas…
• Alteraciones psicomotoras: posturas peculiares, rígidas; tensión; muecas inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar,
murmurar o farfular para sí mismo; mirar alrededor como si se estuviese escuchando voces…
Psicosis paranoide
- Proyecciones paranoides: preocupación por creencias delirantes; estar convencido de q la gente habla de uno; creer q uno está siendo objeto
de persecución o conspiración; o creer q la gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones propias.
- Actitud beligerante hostil: expresión verbal de sentimientos de hostilidad; expresión de desdén; actitud hosca; irritabilidad, con tendencia a
culpar a otros de los problemas; expresion de resentimiento, quejas y búsqueda de responsabilidad en el otro, así como la expresión de
desconfianza/sospecha.
- Grandiosidad expansiva: exhibición de una actitud de superioridad; escucha de voces de halago o alabanza; creencia de posesión de poderes
inusuales o de ser una personalidad reconocida o tener una misión divina.
Psicosis desorganizada/excitada
- Desorganización conceptual: dar R irrelevantes oincoherentes, por la pérdida del hilo argumental, empleo de neologismos o repeticion de
ciertas frases o palabras.
- Desorientación: no saber dónde uno está, estación del año, año del calendario o la propia edad.
- Excitación: sentimientos sin restricción alguna; discurso acelerado, estado anímico elevado o actitud de superioridad; dramatización de
sintomas; discurso en tono elevado o vociferante; exhibición de inquietud o intranquilidad y un discurso excesivo. Especialmente carac. de manía
o esquizofrenia.
Psicosis depresiva
- Retraso psicomotor y apatía: enlentecimiento del discurso, indiferencia con el futuro de uno mismo, hiponimia o inmovilidad en la expresión
facial, enlentecimiento de los mov., deficiencias de la memoria reciente, bloqueos del discurso, apatía hacia uno mismo o problemas propios,
aspecto desaliñado; discurso en tono bajo o susurrante y falta de contestación a preguntas.
- Autocastigo ansioso y culpa: tendencia a culparse o condenarse, ansiedad ante temas concretos, expectación aprensiva de eventos futuros,
menosprecio de uno mismo manifestada como humor depresivo, expresión de culpa o remordimientos, preocupación por ideas de suicidio, ideas
no deseadas o miedos específicos y sentimientos de insignificancia o pecaminosos, normalmente en detectados la depresión psicótica.
En resumen, “psicosis” puede considerarse un conjunto de síntomas en los q la capacidad mental, R afectiva y capacidad de
reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse se ve alterada.
2. LAS 3 PRiNCiPALES HiPÓTESiS DE LA PSiCOSiS Y SUS REDES NEURONALES
Psicoestimulantes Anestésicos disociativos
Psicodélicos (LSD, psilocibina)
(cocaína, anfetamina) (FCP, ketamina)
Agonista de serotonina 5HT2A
Mecanismo Agonista de dopamina D2 Antagonista NMDA
(en menor grado 5HT2C)
Alucinaciones Auditorio Visual Visual
Delirios + frecuentes Paranoides Paranoides Místicos
Lucidez No No Sí
D2 dopamina2; FCP, fenaclicina NMDA, Nmetil-D-aspartato, LSD, dietilamida de ácido lisérgico: 5HT, 5-hidroxitiptamina (serotorina)
La hipótesis dopaminérgica es bien conocida, un clásico y una de las las ideas + arraigadas de la psicofarmacología. Sin embargo, no
esel único neurotransmisor vinculado con la psicosis. Cada vez hay + pruebas q implican tanto al glutamato como a la serotonina en
los tt.; no sólo la esquizofrenia, tb en psicosis asociadas al Parkinson, varias formas de demencia y numerosos fármacos psicotomi-
méticos.
, Psicofarmacología - Raquel Lamuño 3 de 90
Hipótesis dopaminergica — Dopamina hiperactiva en los receptores D2 de la via mesolimbica
Si hubiéramos preguntado a cualquier clinico en los últimos 50 años q neurotransmisor estaba relacionado con la psicosis, la R
rotunda habría sido la hiperactividad de la DA en los receptores D2 DA en la vía mesolímbica. La liberación de DA por la anfetamina
provoca una psicosis paranoide similar a la de la esquizofrenia, y los fármacos q bloquean los receptores D2 han sido el pilar del tt. de
todas las formas de psicosis durante +50 años. Ha demostrado ser tan sólida q algunos todavía asumen (erróneamente) q todos los
síntomas ✓ son causados por un exceso de DA en la vía mesolímbica y q todos los tt. deben bloquear sus receptores.
Síntesis e inactivación de DA en las neuronas dopaminérgicas
Las neuronas dopaminérgicas utilizan la DA como neurotransmisor.
1. Es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido tirosina, absorbido en la neurona del espacio
extracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una bomba de tirosina, q límita el caudal y después por la enzima DOPA
decarboxilasa (DDC).
2. La DA es transportada al interior de las vesículas sinápticas por un transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) y almacenada
hasta q sea usada en la neurotransmisión.
3. El exceso de DA del almacenamiento puede ser destruido dentro de la neurona por la enzima monoaminoxidasa (MAO) A o B.
• En elestriado y otras regiones cerebrales, los terminales dopaminérgicos tienen un transportador presináptico (bomba de
recaptación), TDA, específico para la DA y q finaliza la acción sináptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso presináptico;
allí, es realmacenado en las vesículas sinápticas para su reutilización en otra neurotransmisión. Los TDA son la via principal de
inactivación, con inactivación secundaria extracelular por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).
Los TDA no presentan una alta densidad en los terminales de los axones de todas las neuronas. En la corteza prefrontal, son
relativamente escasos = la DA se inactiva por otros mecanismos, principalmente COMT.
• Cuando los TDA no están, la DA puede difundirse fuera de las sinapsis hasta q llega a una neurona vecina de noradrenalina (NE) y
se enfrenta a sus transportadores (NET) q inactivan esta DA transportándola a las neuronas NE como un sustrato “falso”.
Vía transportador de tirosina.
Mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TH).
Tirosina (TYR)
mediante la enzima
DOPA
DOPA decarboxilasa (DDC)
en el interior de los terminales
nerviosos dopaminérgicos
DA
almacenada en vesículas sinápticas gracias
al transportador vesicular de monoaminas Puede ser finalizada a través de múltiples mecanismos.
(TVMA2) hasta q sea liberada en una (A) La DA puede ser transportada fuera de la hendidura sináptica y de vuelta al interior de la
sinapsis neurona presináptica por el transportador de DO (TDA), donde se realmacena para un
futuro uso. Tb puede ser destruida en el espacio extracelular por la enzima COMT. Otras
enzimas q pueden destruirla son la monoaminoxidasa A(MAO-A) y B (MAO-B), presentes
en la mitocondria dentro de la neurona presináptica y en otras células como las de la glía
(B) En el córtex prefrontal, los TDA son relativamente escasos; por tanto, el método
Receptores de dopamina predominante de inactivación es a través de la COMT extracelularmente. La dopamina tb
Regulan la neurotransmisión dopaminérgica. puede difundirse fuera de las sinapsis y ser captada por el transportador de noradrenalina
• Transportador de DA (TDA) (NAT) en las neuronas adyacentes.
• Transportador vesicular TVMA2.
• Batería adicional, incluidos al menos 5 subtipos farmacológicos y varias isoformas
moleculares +.
Actualmente, se dividen en 2 grupos:
- Receptores D1: receptores D1 y D5. Excitatorios, vinculados ✓ a la adenilato ciclasa.
- Receptores D2: receptores D2, D3, y D4. Inhibidores, vinculados ✗ a la adenilato
ciclasa.
Por lo tanto, el neurotransmisor DA puede ser excitador o inhibidor, dependiendo del
subtipo de receptor DA a los q se une. Los 5 receptores pueden localizarse
postsinápticamente, pero los D2 y D3 tb pueden ser presinápticos, donde, debido a sus
acciones inhibidoras actúan como autorreceptores para inhibir la liberación de DA. Actúan
como “porteros”, permitiendo la liberacién de DA cuando no están ocupados por DA o
inhibiendo la liberación cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el
autorreceptor presináptico. Están en el terminal axónico o en el otro extremo de la
neurona en el área somatodendrítica. Poporcionan retroalimentación ✗ o de freno, en la
liberación de DA desde la neurona dopaminérgica.
! Se acumula + DA en la sinapsis con un D2 > D3 pq este último es + sensible a la DA y
se necesita menor concentración de DA sináptica para activar y desactivar la
liberación.
Autorreceptores de DA presinápticos
Son “porteros” para la dopamina.
(A) Cuando no están unidos por dopamina (no hay DA en la mano del portero),
la puerta molecular está abierta y permite la liberación de DA.
(B) Cuando la DA se une al autorreceptor (ahora el porterotiene DA en sumano),
la puerta molecular se cierra e impide q la DA se libere.
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ÍNDiCE
TEMA 1 2
C4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisión de dopamina, serotonina y glutamato 2
1. Síntomas de la psicosis 2
2. Las 3 principales hipótesis de la psicosis y sus redes neuronales 2
3. La esquizofrenia como el t. psicótico prototípico 11
4. Otras enfermedades psicóticas 15
C5: Actuación sobre los receptores de DA y 5HT como objetivo en psicosis, humor y +; los ANTIPSICÓTICOS 17
1. La actuación sobre los receptores de DA D2 mesolímbicos / mesostriatales provoca acciones antipsicóticas 17
2. La actuación sobre los receptores de DA D2 en las vías mesolímbicas/mesostriatales y mesocorticales provoca síntomas ✗
secundarios 17
3. La actuación sobre los receptores de D2, tuberoinfundibulares provoca un ↑ de la prolactina 18
4. La actuación sobre los receptores de D2, nigroestriatales provoca efectos secundarios motores 18
5. Fármacos q actúan sobre los receptores de DA; ‘’Antipsicóticos’’ de 1ª generación o convencionales 21
6. Fármacos q actúan sobre los receptores de serotonina 2A con o sin actuación simultánea de D2 22
7. Fármacos dirigidos a los receptores de 5HT y DA como agentes parciales 23
8. Vínculos entre las propiedades de unión a receptores de los fármacos utilizados para tratar psicosis y otras acciones
terapéuticas y efectos secundarios 25
9. Propiedades farmacológicas de algunos antagonistas D1 de 1ª Gen. 26
10. Visión general de las propiedades farmacológicas de los antagonistas indiv. de 5HT2A/D2 y agonistas parciales D2/5HT1A:
Las PINAS, muchas DONAS y una rona, dos PIP y un RIP. 27
11. Futuros tt. para la esquizofrenia 33
TEMA 2 34
C6: T. del humor y redes de neurotransmisión de noradrenalina y ácido 𝛾-aminobutrírico (GABA) 34
1. Descripción de los t. del humor 34
2. Neurobiología de los t. del humor 36
3. Síntomas y circuitos 39
C7: Tt. para los t. del humor: antidepresivos y estabilizadores del humor 41
1. Definiciones de los efectos clínicos del tt. en depresión 41
2. ¿Hasta q punto funionan los bloqueadores de la recaptación de monoamina clásicos en la depresión unipolar? 41
3. Redefinición de ‘'estabilizadores del humor’’: una etiqueta precaria 41
4. Fármacos para la depresión unipolar 41
5. Resistencia al tt. en depresión unipolar 49
6. Medicamentos para el espectro del t. bipolar 53
7. Futuros tratamientos para los t. del humor 58
TEMA 3 60
C8: ANSIEDAD, TRAUMA Y SU TRATAMIENTO 60
1. Dimensiones sintomáticas de los t. de ansiedad 60
2. La amígdala y la neurobiología del miedo 61
3. Circuitos cortico-estriado-talamico (CET) y la neurobiología de la preocupación 61
4. Las benzodiacepinas como fármacos para la ansiedad 61
5. Ligandos alfa-2-delta como ansiolíticos 62
6. Serotonina y ansiedad 62
7. Hiperactividad noradrinérgica en ansiedad 62
8. Condicionamiento del miedo VS extinción del miedo 63
9. Tratamientos para los subtipos de ansiedad 64
TEMA 4 66
C10: T. DEL SUEÑO Y DE LA VIGILIA Y SU TT.: rEDES DE NEUROTRANSMISIÓN DE HISTAMINA Y OREXINA 66
1. Neurobiología del sueño y la vigilia 66
2. Insomnio 69
3. Tratamiento del insomnio: fármacos con acciones hipnóticas 69
4. Somnolencia diurna excesiva 72
4. Agentes promotores de la vigilia y tt. de la somnolencia diurna excesiva 74
TEMA 5 77
C13: IMPULSIVIDAD, COMPULSIVIDAD Y ADICCIÓN 77
1. Impulsividad y compulsividad 77
2. Circuitos neuronales y t. impulsivo-compulsivos 77
3. Adicciones a sustancias 78
4. Adicciones conductuales 88
5. TOC y asociados 88
6. Trastornos del control de los impulsos 89
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TEMA 1
C4: PSiCOSiS, ESQUiZOFRENiA Y REDES DE NEUROTRANSMiSiÓN
DE DOPAMiNA, SEROTONiNA Y GLUTAMATO
Psicosis: complicado de definir y con frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en medios de com., tb entre profesionales de la
salud mental. Rodeado de estigma y miedo, y a veces incluso se llega a utilizar el término peyorativo “loco”.
1. SÍNTOMAS DE LA PSiCOSiS
La psicosis es un síndrome —mezcla de síntomas— q puede estar asociado adif. t. psiquiátricos, pero sin considerarse un t. específico
por símismo en las clasificaciones como el DSM o CIE. Como mínimo, implica:
• Delirios: creencias fijas (a menudo extrañas) q tienen una base racional inadecuada y q no pueden cambiarse con argumentos
racionales o pruebas en contrario.
• Aucinaciones: experiencias perceptivas de cualquier modalidad sensorial (> auditiva) sin un E externo real, pero vividas y claras,
como las percepciones normales, pero no estan bajo control voluntario.
Son las carac. distintivas, “síntomas ✓”. Tb puede incluir otros sintomas como el habla y comportamiento desorganizado, distorsiones
de la realidad y “síntomas ✗” (↓ de la expresión emocional y motivación).
Como parte de esquizofrenia o de otra enfermedad, puede ser paranoide, desorganizada/excitada o depresiva. Las distorsiones
perceptivas y alteraciones psicomotoras pueden estar asociadas a cualquier tipo de psicosis.
• Distorsiones perceptivas: escuchar voces alucinatorias, escuchar voces q acusen, culpen o amenacen con castigo; visiones;
alucinaciones táctiles, gustativas u olfativas; afirmar q las cosas y personas conocidas parecen cambiadas…
• Alteraciones psicomotoras: posturas peculiares, rígidas; tensión; muecas inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar,
murmurar o farfular para sí mismo; mirar alrededor como si se estuviese escuchando voces…
Psicosis paranoide
- Proyecciones paranoides: preocupación por creencias delirantes; estar convencido de q la gente habla de uno; creer q uno está siendo objeto
de persecución o conspiración; o creer q la gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones propias.
- Actitud beligerante hostil: expresión verbal de sentimientos de hostilidad; expresión de desdén; actitud hosca; irritabilidad, con tendencia a
culpar a otros de los problemas; expresion de resentimiento, quejas y búsqueda de responsabilidad en el otro, así como la expresión de
desconfianza/sospecha.
- Grandiosidad expansiva: exhibición de una actitud de superioridad; escucha de voces de halago o alabanza; creencia de posesión de poderes
inusuales o de ser una personalidad reconocida o tener una misión divina.
Psicosis desorganizada/excitada
- Desorganización conceptual: dar R irrelevantes oincoherentes, por la pérdida del hilo argumental, empleo de neologismos o repeticion de
ciertas frases o palabras.
- Desorientación: no saber dónde uno está, estación del año, año del calendario o la propia edad.
- Excitación: sentimientos sin restricción alguna; discurso acelerado, estado anímico elevado o actitud de superioridad; dramatización de
sintomas; discurso en tono elevado o vociferante; exhibición de inquietud o intranquilidad y un discurso excesivo. Especialmente carac. de manía
o esquizofrenia.
Psicosis depresiva
- Retraso psicomotor y apatía: enlentecimiento del discurso, indiferencia con el futuro de uno mismo, hiponimia o inmovilidad en la expresión
facial, enlentecimiento de los mov., deficiencias de la memoria reciente, bloqueos del discurso, apatía hacia uno mismo o problemas propios,
aspecto desaliñado; discurso en tono bajo o susurrante y falta de contestación a preguntas.
- Autocastigo ansioso y culpa: tendencia a culparse o condenarse, ansiedad ante temas concretos, expectación aprensiva de eventos futuros,
menosprecio de uno mismo manifestada como humor depresivo, expresión de culpa o remordimientos, preocupación por ideas de suicidio, ideas
no deseadas o miedos específicos y sentimientos de insignificancia o pecaminosos, normalmente en detectados la depresión psicótica.
En resumen, “psicosis” puede considerarse un conjunto de síntomas en los q la capacidad mental, R afectiva y capacidad de
reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse se ve alterada.
2. LAS 3 PRiNCiPALES HiPÓTESiS DE LA PSiCOSiS Y SUS REDES NEURONALES
Psicoestimulantes Anestésicos disociativos
Psicodélicos (LSD, psilocibina)
(cocaína, anfetamina) (FCP, ketamina)
Agonista de serotonina 5HT2A
Mecanismo Agonista de dopamina D2 Antagonista NMDA
(en menor grado 5HT2C)
Alucinaciones Auditorio Visual Visual
Delirios + frecuentes Paranoides Paranoides Místicos
Lucidez No No Sí
D2 dopamina2; FCP, fenaclicina NMDA, Nmetil-D-aspartato, LSD, dietilamida de ácido lisérgico: 5HT, 5-hidroxitiptamina (serotorina)
La hipótesis dopaminérgica es bien conocida, un clásico y una de las las ideas + arraigadas de la psicofarmacología. Sin embargo, no
esel único neurotransmisor vinculado con la psicosis. Cada vez hay + pruebas q implican tanto al glutamato como a la serotonina en
los tt.; no sólo la esquizofrenia, tb en psicosis asociadas al Parkinson, varias formas de demencia y numerosos fármacos psicotomi-
méticos.
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Hipótesis dopaminergica — Dopamina hiperactiva en los receptores D2 de la via mesolimbica
Si hubiéramos preguntado a cualquier clinico en los últimos 50 años q neurotransmisor estaba relacionado con la psicosis, la R
rotunda habría sido la hiperactividad de la DA en los receptores D2 DA en la vía mesolímbica. La liberación de DA por la anfetamina
provoca una psicosis paranoide similar a la de la esquizofrenia, y los fármacos q bloquean los receptores D2 han sido el pilar del tt. de
todas las formas de psicosis durante +50 años. Ha demostrado ser tan sólida q algunos todavía asumen (erróneamente) q todos los
síntomas ✓ son causados por un exceso de DA en la vía mesolímbica y q todos los tt. deben bloquear sus receptores.
Síntesis e inactivación de DA en las neuronas dopaminérgicas
Las neuronas dopaminérgicas utilizan la DA como neurotransmisor.
1. Es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido tirosina, absorbido en la neurona del espacio
extracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una bomba de tirosina, q límita el caudal y después por la enzima DOPA
decarboxilasa (DDC).
2. La DA es transportada al interior de las vesículas sinápticas por un transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) y almacenada
hasta q sea usada en la neurotransmisión.
3. El exceso de DA del almacenamiento puede ser destruido dentro de la neurona por la enzima monoaminoxidasa (MAO) A o B.
• En elestriado y otras regiones cerebrales, los terminales dopaminérgicos tienen un transportador presináptico (bomba de
recaptación), TDA, específico para la DA y q finaliza la acción sináptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso presináptico;
allí, es realmacenado en las vesículas sinápticas para su reutilización en otra neurotransmisión. Los TDA son la via principal de
inactivación, con inactivación secundaria extracelular por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).
Los TDA no presentan una alta densidad en los terminales de los axones de todas las neuronas. En la corteza prefrontal, son
relativamente escasos = la DA se inactiva por otros mecanismos, principalmente COMT.
• Cuando los TDA no están, la DA puede difundirse fuera de las sinapsis hasta q llega a una neurona vecina de noradrenalina (NE) y
se enfrenta a sus transportadores (NET) q inactivan esta DA transportándola a las neuronas NE como un sustrato “falso”.
Vía transportador de tirosina.
Mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TH).
Tirosina (TYR)
mediante la enzima
DOPA
DOPA decarboxilasa (DDC)
en el interior de los terminales
nerviosos dopaminérgicos
DA
almacenada en vesículas sinápticas gracias
al transportador vesicular de monoaminas Puede ser finalizada a través de múltiples mecanismos.
(TVMA2) hasta q sea liberada en una (A) La DA puede ser transportada fuera de la hendidura sináptica y de vuelta al interior de la
sinapsis neurona presináptica por el transportador de DO (TDA), donde se realmacena para un
futuro uso. Tb puede ser destruida en el espacio extracelular por la enzima COMT. Otras
enzimas q pueden destruirla son la monoaminoxidasa A(MAO-A) y B (MAO-B), presentes
en la mitocondria dentro de la neurona presináptica y en otras células como las de la glía
(B) En el córtex prefrontal, los TDA son relativamente escasos; por tanto, el método
Receptores de dopamina predominante de inactivación es a través de la COMT extracelularmente. La dopamina tb
Regulan la neurotransmisión dopaminérgica. puede difundirse fuera de las sinapsis y ser captada por el transportador de noradrenalina
• Transportador de DA (TDA) (NAT) en las neuronas adyacentes.
• Transportador vesicular TVMA2.
• Batería adicional, incluidos al menos 5 subtipos farmacológicos y varias isoformas
moleculares +.
Actualmente, se dividen en 2 grupos:
- Receptores D1: receptores D1 y D5. Excitatorios, vinculados ✓ a la adenilato ciclasa.
- Receptores D2: receptores D2, D3, y D4. Inhibidores, vinculados ✗ a la adenilato
ciclasa.
Por lo tanto, el neurotransmisor DA puede ser excitador o inhibidor, dependiendo del
subtipo de receptor DA a los q se une. Los 5 receptores pueden localizarse
postsinápticamente, pero los D2 y D3 tb pueden ser presinápticos, donde, debido a sus
acciones inhibidoras actúan como autorreceptores para inhibir la liberación de DA. Actúan
como “porteros”, permitiendo la liberacién de DA cuando no están ocupados por DA o
inhibiendo la liberación cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el
autorreceptor presináptico. Están en el terminal axónico o en el otro extremo de la
neurona en el área somatodendrítica. Poporcionan retroalimentación ✗ o de freno, en la
liberación de DA desde la neurona dopaminérgica.
! Se acumula + DA en la sinapsis con un D2 > D3 pq este último es + sensible a la DA y
se necesita menor concentración de DA sináptica para activar y desactivar la
liberación.
Autorreceptores de DA presinápticos
Son “porteros” para la dopamina.
(A) Cuando no están unidos por dopamina (no hay DA en la mano del portero),
la puerta molecular está abierta y permite la liberación de DA.
(B) Cuando la DA se une al autorreceptor (ahora el porterotiene DA en sumano),
la puerta molecular se cierra e impide q la DA se libere.
