Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen
H1: INTRODUCTIE
1. VAN GENETICA NAAR EPIGENETICA
Genetische informatie in nucleotide ketens en polymeren in DNA worden overgeschreven in RNA, dit is het
centrale dogma. Tegenwoordig draagt genome sequencing bij aan het begrijpen van genetische en moleculaire
basis van verschillende complexe menselijke ziekte. GWAS; genome wide association studies, identificeerde
vele genetische varianten in het ontwikkelen van bepaalde ziekten. En meer nog, genetische biomerkers
kunnen zelfs bijdragen in gepersonaliseerde geneeskunde.
Het is echter ook duidelijk geworden dat genetica niet de volledige erfelijkheid van complexe ziekte kon
voorspellen aan de hand van SNPs. Men zag in gezonde mensen namelijk ook gigantisch veel variatie hierin.
Het genoom kan dus redelijk wat polymorfisme verdragen zonder het ontwikkelen van een ziekte.
- Het is moeilijk een onderscheid te maken tussen variatie in het genoom die bijdraagt aan fenotypische
variatie en welke mutaties leiden tot ziekte
- Door maar meer genomen te sequeneren hebben we van een aantal ziektes een aantal causale
mutaties kunnen identificeren
Welvaart ziekte
- Diabetes, vasculaire ziekte, neurodegeneratieve ziekte, kanker
- Overtuigt dat men mutaties ging vinden
o 20% van deze ziektes vond men mutaties
o In 80% vond men niks
Niet zo zwart wit dat het genoom de bepalende factor is voor ziekte en zelfs ook therapie respons
- Gm dat maar werkt in 50% van de mensen
- Omdat genoom zoveel variatie vertoond → werkingsmechanisme zijn dus heel verschillend van
individu tot individu
- Dit kan gebeuren door polymorfisme
1
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
, Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen
- En hoe epigenetica bijdraagt een verklaring biedt voor die 80% van de gevallen waar we geen oorzaak
vinden voor bepaalde ziekte
Omgeving en lifestyle factoren spelen een minstens even belangrijke rol in menselijke ziekte en gezondheid
een staan bekend om te interageren met genetische factoren.
- Er werden een aantal genetische SNPs gevonden die het risico voor het ontwikkelen van
levensstijlziektes kunnen voorspellen (zoals diabetes, astma, obesitas..)
- Afhankelijk van de SNP kan een gen in de promotor regio al dan niet actief zijn
- Polymorfisme kan er dus ook voor zorgen dat er nieuwe bindingselementen zijn voor
transcriptiefactoren
o Kan er ook voor zorgen dat in de buurt van die SNPs de genetische informatie kan veranderen
Er is een verstrengeling tussen genetica en epigenetica
Epigenetica kan gestuurd worden door genetica
o = Bepaalde polymorfisme zijn verantwoordelijk voor bepaalde epigenetische veranderingen
En het omgekeerde gebeurt ook: epigenetetische veranderingen maken de gastheer meer kwetsbaar
voor genetische mutaties
o Ze kunnen een soort versnelling van de genetische evolutie induceren
o Hoe DNA methylatie de kans op genetische mutaties 12 keer verhoogd
o Organisme dat onder stress komt te staan (tekort aan water in de omgeving) → genetische
evolutie is traag om te kunnen overleven
▪ Wat er dan gebeurd: de cel of het organisme probeert snel te overleven =
epigenetische veranderingen in het organisme induceren → deze veroorzaken 12
keer sneller genetische mutaties
Mens 2500 genen VS onkruid 2500 genen
Bewees dat het genetisch determinisme maar één facet is van overerfbaarheid
Coderende informatie is maar een fractie van ons DNA
o Er is gigantisch veel DNA dat niet codeert voor eiwitten – is geen junk of afval DNA
▪ Wordt ook omgezet in RNA
95% van ons DNA wordt omgezet in RNA
o 5% van dit RNA wordt maar omgezet in functionele eiwitten
o 90% van ons genoom bestaat uit niet coderende RNA’s
o Al deze niet coderende RNA’s zijn feedbackloops; regulatiemechanisme
▪ Sensors voor de omgeving en zijn heel veel meebepalend zijn voor epigenetische
effecten en fenotypische variatie
Genetica is namelijk ook niet instaat cel differentiatie, metamorfose of ziekte in genetisch identieke tweelingen
te bepalen
Prader willi VS Angelman → éénzelfde mutatie op eenzelfde plaats in een chromosoom gaf volledig
verschillende fenotype → afhankelijk of die mutatie bij de vader of moeder optreedt zal een volledig
ander fenotype ontstaan
o Met enerzijds een neuronaal fenotype en anderzijds een metabool fenotype
o Dit fenomeen heeft te maken met imprinting
Imprinting: we zijn diploïd (van elk gen 2 kopies: worden toch verschillend gestuurd) er zit een balans
in ons epigenoom – één gen van vader en één gen van moeder is nodig → anders werkt het niet
Monozygote tweelingen = genetisch identiek – exact hetzelfde DNA – ene krijgt leukemie en de
andere niet (of andere aandoeningen; welvaartsziekte)
2
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
, Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen
o Dus het voorkomen van deze welvaart aandoeningen komen dan niet in het genoom voor
De genexpressie is celtype specifiek – elk celtype heeft een unieke epigenetische code – hoe kunnen
we de software instructies gaan coderen om tot 200 verschillende types te komen
Insecten ook zelfde DNA in rups of vlinder – het voorkomen van een vlinder, pop of rups is afhankelijk
van de DNA methylatie
Koningin en werkster – zelfde DNA – verschillende voeding – koning 3X groter is en 2 jaar leeft
tegenvoer werkster – andere voeding
Ook bij mieren; mierenkolonies – soldaten en werksters – ander gedrag – sommige mieren heel
agressief (kaken: hard bijten) agressie gestuurd door DNA methylatie
Epigenetische factoren worden beïnvloed door zowel genetica als omgevingsfactoren
Dit vormt de brug tussen de omgeving en het genoom
Het is zelfs zo dat epigenetische veranderingen door omgevingsstimuli mitotisch overgeërfd kunnen
worden en kunnen dus ook fungeren als een cellulair geheugen.
IMPACT VAN DE OMGEVING
Gregor Mendel: overerfbaarheid van fenotypische eigenschappen
Hij kwam al met het idee dat hierachter informatie zat
Darwin: survival of the fittest: erfelijke kenmerken van een organisme kan variëren. Hoe een organisme zich
aanpast aan de omgeving
In een populatie veranderen erfelijke kenmerken voortdurend
Verandering kan een selectief voordeel geven waardoor deze gaan overleven in een populatie
Kenmerken die geen voordeel bieden = gaan uit de populatie
Lamarck: evolutionaire drive (progressieve evolutie)
Denk aan de competitie tussen bomen die langer worden en de giraf nek dat ook langer wordt
We weten nu dat dit niet het geval is
Een epigenetische verandering is ook onderhevig aan survival of the fittest = neo darwinisme (ook epigenetica
aan toegevoegd)
Blootgesteld aan pesticide
o Sommige mensen krijgen epigenetische veranderingen hebben die bescherming bieden tegen
pesticide
o Andere zullen geen voordelen geven waardoor je mogelijks sneller kanker krijgen
Er is dus op de twee niveaus een natuurlijke selectie. Een positieve en een negatieve natuurlijke selectie.
Waddington landschap
Wist dat de omgeving een impact had op een individu
Op een gegeven moment tijdens de ontwikkeling van een organisme moet er een beslissing genomen
worden → wat wordt het hoofd/de staart en de ledematen
o Knikker kan in pluripotent stadium nog alle richtingen uit
o Denk aan knikker in heuvelig landschap – moet naar links of naar rechts op een gegeven
moment
3
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
, Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen
Een richting inslaan heeft consequenties → beslissing nemen
o Wat zijn de triggers die het landschap bepalen dus wat zijn de epigenetische drivers tijdens
de ontwikkeling
Epigenetica is reversibel maar volgens Waddington landschap kan je enkel berg afrollen en niet berg
op
Epigenetica is erin geslaagd om toch berg opwaarts te kunnen rollen
o Differentiatieprocessen omkeren naar een meer pluripotent stadium
EPIGENETICA ALS REGULATOR VAN CELLULAIRE IDENTITEIT
Fenotypische verschillen over alle types cellen is hoofdzakelijk het resultaat van verschillen in het transcriptie
profiel van de cel.
Veranderingen in de compactheid van het DNA beïnvloedt de gen activiteit
Het DNA is bedekt met eiwitten = chromatine eiwitten → deze eiwitten noemen we histonen en deze zijn
gegroepeerd per 8 in nucleosomen
Dit zijn de basis bouwstenen van nucleotide in de epigenetica
Één nucleosoom = 1 bouwpakket met 8 histonen
Deze histonen bevatten allemaal een staart; antennes
Deze zitten op hun beurt te wachten op signalen (groeifactoren, hormonen, enzoverder)
Alle staarten kunnen gemodificeerd worden – wat er ook gebeurt in een cel – histon staarten
modificeren de stresstoestand in de cel
Alle staartmodificaties gaan de lading veranderen van de nucleosomen waardoor deze zich gaan
gedragen als kleine “magneten”.
Dus DNA is negatief geladen door de fosfaat ruggengraten
Histonen zijn hierop aanwezig, deze zijn normaal positief geladen
Dit trekt elkaar aan wat zorgt voor de compacte vorming
Meest compacte vorm = positief geladen histonen die ons DNA opkrullen
Als antennes gemodificeerd worden met acetylgroepen
o = negatieve ladingen
Zal naargelang de acetylatie graad van de histonen, deze histonen los komen van het DNA
Ze gaan elkaar gaan afstoten
Met als gevolg dat het DNA gaat ontrollen – en ze verder van elkaar komen te zitten
4
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
H1: INTRODUCTIE
1. VAN GENETICA NAAR EPIGENETICA
Genetische informatie in nucleotide ketens en polymeren in DNA worden overgeschreven in RNA, dit is het
centrale dogma. Tegenwoordig draagt genome sequencing bij aan het begrijpen van genetische en moleculaire
basis van verschillende complexe menselijke ziekte. GWAS; genome wide association studies, identificeerde
vele genetische varianten in het ontwikkelen van bepaalde ziekten. En meer nog, genetische biomerkers
kunnen zelfs bijdragen in gepersonaliseerde geneeskunde.
Het is echter ook duidelijk geworden dat genetica niet de volledige erfelijkheid van complexe ziekte kon
voorspellen aan de hand van SNPs. Men zag in gezonde mensen namelijk ook gigantisch veel variatie hierin.
Het genoom kan dus redelijk wat polymorfisme verdragen zonder het ontwikkelen van een ziekte.
- Het is moeilijk een onderscheid te maken tussen variatie in het genoom die bijdraagt aan fenotypische
variatie en welke mutaties leiden tot ziekte
- Door maar meer genomen te sequeneren hebben we van een aantal ziektes een aantal causale
mutaties kunnen identificeren
Welvaart ziekte
- Diabetes, vasculaire ziekte, neurodegeneratieve ziekte, kanker
- Overtuigt dat men mutaties ging vinden
o 20% van deze ziektes vond men mutaties
o In 80% vond men niks
Niet zo zwart wit dat het genoom de bepalende factor is voor ziekte en zelfs ook therapie respons
- Gm dat maar werkt in 50% van de mensen
- Omdat genoom zoveel variatie vertoond → werkingsmechanisme zijn dus heel verschillend van
individu tot individu
- Dit kan gebeuren door polymorfisme
1
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
, Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen
- En hoe epigenetica bijdraagt een verklaring biedt voor die 80% van de gevallen waar we geen oorzaak
vinden voor bepaalde ziekte
Omgeving en lifestyle factoren spelen een minstens even belangrijke rol in menselijke ziekte en gezondheid
een staan bekend om te interageren met genetische factoren.
- Er werden een aantal genetische SNPs gevonden die het risico voor het ontwikkelen van
levensstijlziektes kunnen voorspellen (zoals diabetes, astma, obesitas..)
- Afhankelijk van de SNP kan een gen in de promotor regio al dan niet actief zijn
- Polymorfisme kan er dus ook voor zorgen dat er nieuwe bindingselementen zijn voor
transcriptiefactoren
o Kan er ook voor zorgen dat in de buurt van die SNPs de genetische informatie kan veranderen
Er is een verstrengeling tussen genetica en epigenetica
Epigenetica kan gestuurd worden door genetica
o = Bepaalde polymorfisme zijn verantwoordelijk voor bepaalde epigenetische veranderingen
En het omgekeerde gebeurt ook: epigenetetische veranderingen maken de gastheer meer kwetsbaar
voor genetische mutaties
o Ze kunnen een soort versnelling van de genetische evolutie induceren
o Hoe DNA methylatie de kans op genetische mutaties 12 keer verhoogd
o Organisme dat onder stress komt te staan (tekort aan water in de omgeving) → genetische
evolutie is traag om te kunnen overleven
▪ Wat er dan gebeurd: de cel of het organisme probeert snel te overleven =
epigenetische veranderingen in het organisme induceren → deze veroorzaken 12
keer sneller genetische mutaties
Mens 2500 genen VS onkruid 2500 genen
Bewees dat het genetisch determinisme maar één facet is van overerfbaarheid
Coderende informatie is maar een fractie van ons DNA
o Er is gigantisch veel DNA dat niet codeert voor eiwitten – is geen junk of afval DNA
▪ Wordt ook omgezet in RNA
95% van ons DNA wordt omgezet in RNA
o 5% van dit RNA wordt maar omgezet in functionele eiwitten
o 90% van ons genoom bestaat uit niet coderende RNA’s
o Al deze niet coderende RNA’s zijn feedbackloops; regulatiemechanisme
▪ Sensors voor de omgeving en zijn heel veel meebepalend zijn voor epigenetische
effecten en fenotypische variatie
Genetica is namelijk ook niet instaat cel differentiatie, metamorfose of ziekte in genetisch identieke tweelingen
te bepalen
Prader willi VS Angelman → éénzelfde mutatie op eenzelfde plaats in een chromosoom gaf volledig
verschillende fenotype → afhankelijk of die mutatie bij de vader of moeder optreedt zal een volledig
ander fenotype ontstaan
o Met enerzijds een neuronaal fenotype en anderzijds een metabool fenotype
o Dit fenomeen heeft te maken met imprinting
Imprinting: we zijn diploïd (van elk gen 2 kopies: worden toch verschillend gestuurd) er zit een balans
in ons epigenoom – één gen van vader en één gen van moeder is nodig → anders werkt het niet
Monozygote tweelingen = genetisch identiek – exact hetzelfde DNA – ene krijgt leukemie en de
andere niet (of andere aandoeningen; welvaartsziekte)
2
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
, Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen
o Dus het voorkomen van deze welvaart aandoeningen komen dan niet in het genoom voor
De genexpressie is celtype specifiek – elk celtype heeft een unieke epigenetische code – hoe kunnen
we de software instructies gaan coderen om tot 200 verschillende types te komen
Insecten ook zelfde DNA in rups of vlinder – het voorkomen van een vlinder, pop of rups is afhankelijk
van de DNA methylatie
Koningin en werkster – zelfde DNA – verschillende voeding – koning 3X groter is en 2 jaar leeft
tegenvoer werkster – andere voeding
Ook bij mieren; mierenkolonies – soldaten en werksters – ander gedrag – sommige mieren heel
agressief (kaken: hard bijten) agressie gestuurd door DNA methylatie
Epigenetische factoren worden beïnvloed door zowel genetica als omgevingsfactoren
Dit vormt de brug tussen de omgeving en het genoom
Het is zelfs zo dat epigenetische veranderingen door omgevingsstimuli mitotisch overgeërfd kunnen
worden en kunnen dus ook fungeren als een cellulair geheugen.
IMPACT VAN DE OMGEVING
Gregor Mendel: overerfbaarheid van fenotypische eigenschappen
Hij kwam al met het idee dat hierachter informatie zat
Darwin: survival of the fittest: erfelijke kenmerken van een organisme kan variëren. Hoe een organisme zich
aanpast aan de omgeving
In een populatie veranderen erfelijke kenmerken voortdurend
Verandering kan een selectief voordeel geven waardoor deze gaan overleven in een populatie
Kenmerken die geen voordeel bieden = gaan uit de populatie
Lamarck: evolutionaire drive (progressieve evolutie)
Denk aan de competitie tussen bomen die langer worden en de giraf nek dat ook langer wordt
We weten nu dat dit niet het geval is
Een epigenetische verandering is ook onderhevig aan survival of the fittest = neo darwinisme (ook epigenetica
aan toegevoegd)
Blootgesteld aan pesticide
o Sommige mensen krijgen epigenetische veranderingen hebben die bescherming bieden tegen
pesticide
o Andere zullen geen voordelen geven waardoor je mogelijks sneller kanker krijgen
Er is dus op de twee niveaus een natuurlijke selectie. Een positieve en een negatieve natuurlijke selectie.
Waddington landschap
Wist dat de omgeving een impact had op een individu
Op een gegeven moment tijdens de ontwikkeling van een organisme moet er een beslissing genomen
worden → wat wordt het hoofd/de staart en de ledematen
o Knikker kan in pluripotent stadium nog alle richtingen uit
o Denk aan knikker in heuvelig landschap – moet naar links of naar rechts op een gegeven
moment
3
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
, Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen
Een richting inslaan heeft consequenties → beslissing nemen
o Wat zijn de triggers die het landschap bepalen dus wat zijn de epigenetische drivers tijdens
de ontwikkeling
Epigenetica is reversibel maar volgens Waddington landschap kan je enkel berg afrollen en niet berg
op
Epigenetica is erin geslaagd om toch berg opwaarts te kunnen rollen
o Differentiatieprocessen omkeren naar een meer pluripotent stadium
EPIGENETICA ALS REGULATOR VAN CELLULAIRE IDENTITEIT
Fenotypische verschillen over alle types cellen is hoofdzakelijk het resultaat van verschillen in het transcriptie
profiel van de cel.
Veranderingen in de compactheid van het DNA beïnvloedt de gen activiteit
Het DNA is bedekt met eiwitten = chromatine eiwitten → deze eiwitten noemen we histonen en deze zijn
gegroepeerd per 8 in nucleosomen
Dit zijn de basis bouwstenen van nucleotide in de epigenetica
Één nucleosoom = 1 bouwpakket met 8 histonen
Deze histonen bevatten allemaal een staart; antennes
Deze zitten op hun beurt te wachten op signalen (groeifactoren, hormonen, enzoverder)
Alle staarten kunnen gemodificeerd worden – wat er ook gebeurt in een cel – histon staarten
modificeren de stresstoestand in de cel
Alle staartmodificaties gaan de lading veranderen van de nucleosomen waardoor deze zich gaan
gedragen als kleine “magneten”.
Dus DNA is negatief geladen door de fosfaat ruggengraten
Histonen zijn hierop aanwezig, deze zijn normaal positief geladen
Dit trekt elkaar aan wat zorgt voor de compacte vorming
Meest compacte vorm = positief geladen histonen die ons DNA opkrullen
Als antennes gemodificeerd worden met acetylgroepen
o = negatieve ladingen
Zal naargelang de acetylatie graad van de histonen, deze histonen los komen van het DNA
Ze gaan elkaar gaan afstoten
Met als gevolg dat het DNA gaat ontrollen – en ze verder van elkaar komen te zitten
4
€ 912 per jaar
Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. extra verdienen?
