LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
INTRODUCTION
La leucémie myéloïde chronique appartient à la famille des néoplasies
myéloprolifératives.
Elle constitue un des modèles d’étude de la leucémogenèse. Tout d’abord, elle fut
à l’origine du terme « leucémie ». Ensuite, c’est la première maladie maligne qui
fut associée à une anomalie chromosomique acquise, le chromosome Philadelphie
Ph. Enfin, l’élucidation des mécanismes moléculaires à l’origine de cette
hémopathie a permis l’émergence des premières thérapies ciblant le marqueur et le
moteur des cellules leucémiques : l’oncoprotéine de fusion BCR-ABL.
Aujourd’hui, les inhibiteurs de cette tyrosine kinase constituent la famille
thérapeutique de référence. Un traitement maintenu à vie permettant de rapprocher
l’espérance de vie des patients en phase chronique de celle de la population
générale.
L’arrêt du traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase est tout de même en cours
d’expérimentation dans des populations de patients très sélectionnés ayant obtenu
des réponses moléculaires extrêmement profondes et durables.
Un des défis pour les années à venir réside dans le but de développer des stratégies
thérapeutiques qui offriront peut-être un jour la guérison.
HISTORIQUE
1852 : Description initiale
1969 : Nowell et Hungerford : Identification d’une mutation génétique
1973 : Rowley : Caractérisation du Chr Ph1
1980 : BCR-ABL
1990 : Découverte des inhibiteurs de Bcr-Abl
2002 : FDA Imatinib Mesylate
2012 : AMM pour les ITK2 en première ligne
EPIDEMIOLOGIE
Fréquence : 7-15% de leucémies de l’adulte ; 2-5% de celles de l’enfant.
Incidence : 1-2 nouveaux cas/100 000 habitants/an
Âge médian : 65 ans
Sexe ratio : 1,3 à 1.8 H/F
50% des cas sont des diagnostics fortuits
97 % en PC, 1,6 % en PA et 1,4 % en PB d’emblée.
, La prévalence est en augmentation en raison de la diminution nette du taux de
mortalité, au moins au cours des 6 premières années après le diagnostic.
Service d’hémato-oncologie (Casablanca/Maroc) : 431 cas (1995-2005) ; 8,5% des
hémopathies.
FACTEURS DE RISQUE
Majorité des cas, aucune étiologie.
Les facteurs favorisants :
Expositions aux benzènes
Radiations ionisantes. En effet, l’augmentation de l’incidence de la LMC chez
les survivants de la bombe d’Hiroshima, est confortée in vitro par
l’augmentation de la fréquence de détection du réarrangement BCR-ABL après
irradiation de lignées cellulaires initialement BCR-ABL négatives.
PHYSIOPATHOLOGIE
Marqueur cytogénétique de la maladie : chromosome Philadelphie
Le chromosome Philadelphie Ph 22q-, anomalie cytogénétique acquise de CSH
pluripotente, est retrouvé dans toutes les mitoses des précurseurs granuleux,
monocytaires, plaquettaires, érythrocytaires mais aussi lymphocytaires B, T et NK.
Il est absent des cellules extra-hématopoïétiques.
Il s’observe dans 95% des LMC, 25% des LAL de l’adulte, 5% des LAL de l’enfant
et quelques cas de LAM.
Il résulte de la translocation t (9 ; 22) (q34 ; q11) qui transpose un segment 3’ de
l’oncogène ABL situé en position 9q34, à la place d’un segment 3’ du gène BCR
situé en position 22q11, créant le gène hybride BCR-ABL.
La t (9 ; 22) (q34 ; q11) est une translocation réciproque équilibrée au cours de
laquelle une partie du bras long du chromosome 9 et une partie du bras long du
chromosome 22 sont échangées. Deux chromosomes dérivés sont ainsi formés, le
chromosome 9q + et le chromosome Philadelphie (ou 22q-). Les points de cassure
chromosomiques sont situés dans les régions 9q34 et 22q11, où se situent
respectivement les gènes ABL et BCR. Il en résulte la formation de deux gènes de
fusion : les gènes ABL-BCR et BCR-ABL, situés respectivement aux points de
recombinaison des chromosomes 9q + et 22q-.
Transcrits de fusion BCR-ABL
En fonction de la localisation du point de cassure interrompant le gène BCR,
différents types de transcrits chimériques BCR-ABL peuvent être produits.
, A l’échelle génomique, le gène hybride BCR-ABL est le produit de fusion du gène
ABL rompu entre les exons 1 et 2 du Chromosome 9 et du gène BCR du
chromosome 22 rompu entre :
Les exons 12 et 16 : appelée M-BCR (Major BCR) : 210 kDa. C’est le
réarrangement les plus fréquemment retrouvé au cours de la LMC.
Les exons 1 er 2 : appelée m-BCR (minor BCR) : 190 kDa dont l’activité
tyrosine kinase serait plus intense que celle de la protéine de 210 kDa. Elle est
majoritairement retrouvée dans la LAL à chr Ph.
Les exons 19 et 20 : appelée μ-BCR (micro-BCR) : 230 kDa. Cette dernière
correspondrait à une LMC d’évolution lente, caractérisée par une
hyperleucocytose modérée peu évolutive, et une splénomégalie absente ou
minime.
Protéines BCR, ABL et BCR-ABL
BCR physiologique est une protéine intracellulaire d’expression ubiquitaire
d’environ 160 kDa. Elle est organisée en plusieurs domaines fonctionnels :
Portion N-terminale comprend un domaine d’oligomérisation (CCD) et un
domaine d’interaction avec les domaines SH2 des TK non récepteurs.
Région centrale comporte un domaine à activité sérine/thréonine kinase.
Région d’homologie avec les facteurs Rho-guanine nucleotide exchange factors
et une région supposée de type calcium-dependent lipid binding domain.
Portion C-terminale, possède une fonction GTPase-activating protein. Cette
portion est absente dans la protéine de fusion BCR-ABL.
ABL est une TK non-récepteur cytoplasmique et nucléaire ubiquitaire. Elle existe
sous deux isoformes 1a ou 1b d’environ 145 kDa ABL est impliquée dans la
régulation de nombreux processus cellulaires : croissance, survie, cycle cellulaire,
réponse au stress oxydatif et aux dommages de l’ADN, dynamique de l’assemblage
des filaments d’actine et migration. ABL est organisée en plusieurs domaines
fonctionnels :
Trois domaines d’homologie Src SH1-SH3 sont situés dans la région N-
terminale. SH3 et SH2 sont impliqués dans des interactions avec d’autres
protéines et ils possèdent des fonctions régulatrices.
Région C-terminale avec des séquences permettant l’interaction avec d’autres
protéines, la fixation à l’actine et à l’ADN, et l’import ou l’export nucléaire.
La régulation spatiotemporelle de son activité est fondamentale. Elle passe par
des mécanismes d’auto-inhibition impliquant la région N-terminale
INTRODUCTION
La leucémie myéloïde chronique appartient à la famille des néoplasies
myéloprolifératives.
Elle constitue un des modèles d’étude de la leucémogenèse. Tout d’abord, elle fut
à l’origine du terme « leucémie ». Ensuite, c’est la première maladie maligne qui
fut associée à une anomalie chromosomique acquise, le chromosome Philadelphie
Ph. Enfin, l’élucidation des mécanismes moléculaires à l’origine de cette
hémopathie a permis l’émergence des premières thérapies ciblant le marqueur et le
moteur des cellules leucémiques : l’oncoprotéine de fusion BCR-ABL.
Aujourd’hui, les inhibiteurs de cette tyrosine kinase constituent la famille
thérapeutique de référence. Un traitement maintenu à vie permettant de rapprocher
l’espérance de vie des patients en phase chronique de celle de la population
générale.
L’arrêt du traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase est tout de même en cours
d’expérimentation dans des populations de patients très sélectionnés ayant obtenu
des réponses moléculaires extrêmement profondes et durables.
Un des défis pour les années à venir réside dans le but de développer des stratégies
thérapeutiques qui offriront peut-être un jour la guérison.
HISTORIQUE
1852 : Description initiale
1969 : Nowell et Hungerford : Identification d’une mutation génétique
1973 : Rowley : Caractérisation du Chr Ph1
1980 : BCR-ABL
1990 : Découverte des inhibiteurs de Bcr-Abl
2002 : FDA Imatinib Mesylate
2012 : AMM pour les ITK2 en première ligne
EPIDEMIOLOGIE
Fréquence : 7-15% de leucémies de l’adulte ; 2-5% de celles de l’enfant.
Incidence : 1-2 nouveaux cas/100 000 habitants/an
Âge médian : 65 ans
Sexe ratio : 1,3 à 1.8 H/F
50% des cas sont des diagnostics fortuits
97 % en PC, 1,6 % en PA et 1,4 % en PB d’emblée.
, La prévalence est en augmentation en raison de la diminution nette du taux de
mortalité, au moins au cours des 6 premières années après le diagnostic.
Service d’hémato-oncologie (Casablanca/Maroc) : 431 cas (1995-2005) ; 8,5% des
hémopathies.
FACTEURS DE RISQUE
Majorité des cas, aucune étiologie.
Les facteurs favorisants :
Expositions aux benzènes
Radiations ionisantes. En effet, l’augmentation de l’incidence de la LMC chez
les survivants de la bombe d’Hiroshima, est confortée in vitro par
l’augmentation de la fréquence de détection du réarrangement BCR-ABL après
irradiation de lignées cellulaires initialement BCR-ABL négatives.
PHYSIOPATHOLOGIE
Marqueur cytogénétique de la maladie : chromosome Philadelphie
Le chromosome Philadelphie Ph 22q-, anomalie cytogénétique acquise de CSH
pluripotente, est retrouvé dans toutes les mitoses des précurseurs granuleux,
monocytaires, plaquettaires, érythrocytaires mais aussi lymphocytaires B, T et NK.
Il est absent des cellules extra-hématopoïétiques.
Il s’observe dans 95% des LMC, 25% des LAL de l’adulte, 5% des LAL de l’enfant
et quelques cas de LAM.
Il résulte de la translocation t (9 ; 22) (q34 ; q11) qui transpose un segment 3’ de
l’oncogène ABL situé en position 9q34, à la place d’un segment 3’ du gène BCR
situé en position 22q11, créant le gène hybride BCR-ABL.
La t (9 ; 22) (q34 ; q11) est une translocation réciproque équilibrée au cours de
laquelle une partie du bras long du chromosome 9 et une partie du bras long du
chromosome 22 sont échangées. Deux chromosomes dérivés sont ainsi formés, le
chromosome 9q + et le chromosome Philadelphie (ou 22q-). Les points de cassure
chromosomiques sont situés dans les régions 9q34 et 22q11, où se situent
respectivement les gènes ABL et BCR. Il en résulte la formation de deux gènes de
fusion : les gènes ABL-BCR et BCR-ABL, situés respectivement aux points de
recombinaison des chromosomes 9q + et 22q-.
Transcrits de fusion BCR-ABL
En fonction de la localisation du point de cassure interrompant le gène BCR,
différents types de transcrits chimériques BCR-ABL peuvent être produits.
, A l’échelle génomique, le gène hybride BCR-ABL est le produit de fusion du gène
ABL rompu entre les exons 1 et 2 du Chromosome 9 et du gène BCR du
chromosome 22 rompu entre :
Les exons 12 et 16 : appelée M-BCR (Major BCR) : 210 kDa. C’est le
réarrangement les plus fréquemment retrouvé au cours de la LMC.
Les exons 1 er 2 : appelée m-BCR (minor BCR) : 190 kDa dont l’activité
tyrosine kinase serait plus intense que celle de la protéine de 210 kDa. Elle est
majoritairement retrouvée dans la LAL à chr Ph.
Les exons 19 et 20 : appelée μ-BCR (micro-BCR) : 230 kDa. Cette dernière
correspondrait à une LMC d’évolution lente, caractérisée par une
hyperleucocytose modérée peu évolutive, et une splénomégalie absente ou
minime.
Protéines BCR, ABL et BCR-ABL
BCR physiologique est une protéine intracellulaire d’expression ubiquitaire
d’environ 160 kDa. Elle est organisée en plusieurs domaines fonctionnels :
Portion N-terminale comprend un domaine d’oligomérisation (CCD) et un
domaine d’interaction avec les domaines SH2 des TK non récepteurs.
Région centrale comporte un domaine à activité sérine/thréonine kinase.
Région d’homologie avec les facteurs Rho-guanine nucleotide exchange factors
et une région supposée de type calcium-dependent lipid binding domain.
Portion C-terminale, possède une fonction GTPase-activating protein. Cette
portion est absente dans la protéine de fusion BCR-ABL.
ABL est une TK non-récepteur cytoplasmique et nucléaire ubiquitaire. Elle existe
sous deux isoformes 1a ou 1b d’environ 145 kDa ABL est impliquée dans la
régulation de nombreux processus cellulaires : croissance, survie, cycle cellulaire,
réponse au stress oxydatif et aux dommages de l’ADN, dynamique de l’assemblage
des filaments d’actine et migration. ABL est organisée en plusieurs domaines
fonctionnels :
Trois domaines d’homologie Src SH1-SH3 sont situés dans la région N-
terminale. SH3 et SH2 sont impliqués dans des interactions avec d’autres
protéines et ils possèdent des fonctions régulatrices.
Région C-terminale avec des séquences permettant l’interaction avec d’autres
protéines, la fixation à l’actine et à l’ADN, et l’import ou l’export nucléaire.
La régulation spatiotemporelle de son activité est fondamentale. Elle passe par
des mécanismes d’auto-inhibition impliquant la région N-terminale
