Antibiotica
= verstoren vitale processen van de bacterie
ideaal: proces enkel aanwezig bij de bacterie
bv. inwerken op de peptidoglycaanstructuur
vaak: betere penetratie in de bacterie of hogere affiniteit voor bacterieel doelwit
Bacterie
Peptidoglycaan:
N-acetylglucosamine
N- acetylmuraminezuur
Werkingsmechanismen
1. inwerken op de celwandsynthese
2. inhibitie van de proteïnesynthese
3. inwerken op de nucleïnezuren
4. verstoren van de membraanfunctie
5. inwerken op het intermediair metabolisme
Werkingsspectrum
= geheel van verschillende bacterie-geslachten die door het antibioticum kunnen geremd worden bij therapeutisch
haalbare concentraties
Resistentie
Natuurlijke R:
- vaak tgv geen of onvoldoende penetratie van het antibioticum
- ontbreken van het doelwit of onvoldoende affiniteit
- natuurlijke neutraliserende enzymen
Verworven R:
- van nature gevoelig, maar R verworven
Chromosomale R Extrachromosomale R
- uitselectie van mutanten Opnemen van DNA-fragmenten die genetische informatie bevatten
- In de hand gewerkt door regelmatig voor de productie van R-factoren
en langdurig contact mat
concentraties die in de buurt liggen Opnemen van DNA-fragmenten die genetische informatie bevatten
van de MIC voor de productie van R-factoren
- Transductie: door bacteriofagen (meestal beperkt tot
uitwisseling binnen dezelfde soort)
- Transformatie: opname van « naakte » stukjes DNA
afkomstig van gelyseerde bacteriën
- Conjugatie: via seks-pili onder de vorm van plasmiden
(tussen eenzelfde of een verschillende soort)
Resistentiemechanismen
1. permeabiliteitsresistentie
2. efflux-resistentie
3. afbraak-resistentie
4. target-resistentie
5. bypass-resistentie
6. target-overproductie
, 1. Permeabiliteits-resistentie
Doorheen de celwand:
Vaak bij gram – bacteriën:
o veel fosfolipiden en lipopolysacchariden met porinen
o porinen waardoor de antibiotica in de bacteriecel kan binnendringen
o resistente mutanten: porinen zijn verdwenen of kenmerken zijn gewijzigd zodat de antibiotica niet
meer de bacteriecel kan binnendringen
2. efflux-resistentie
Doorheen de celmembraan:
o antibiotica die hun aangrijpingspunt in het cytoplasma hebben moeten doorheen de celmembraan
o vaak gebeurt dit via een actieve pomp (met energie-verbruik)
o deze actieve pomp werkt in 2 richtingen
o resistentie: toegenomen positieve regulatie
o vaak weinig specifiek: meerdere klassen worden uitgeschakeld
3. afbraak-resistentie
Enzymatische afbraak van antibiotica
gevolg: werking van het antibioticum wordt verhinderd
4. target-resistentie
Doelwit van het antibioticum wordt gewijzigd
voorbeeld: wijziging PBP’s
5. bypass-resistentie
Antibioticum werkt in op een metabool proces
de bacterie gaat het metabool proces terug herstellen door productie van « vervangingsenzymen »
6. target-overproductie
Bacterie gaat het doelwit overproduceren, zodanig dat steeds voldoende doelwit aanwezig blijft en de bacterie kan
overleven
voorbeeld: overproductie PBP’s waardoor PBP’s verder kunnen blijven instaan voor de celwandsynthese
Resistentie vermijden
- voldoende hoge dosering mutanten ontstaan meestal bij concentraties net boven de MIC
- associatie van 2 antibiotica zonder kruisresistentie (met verschillend werkingsmechanisme)
- reserve-antibiotica
β-lactamantibiotica
Penicilline Cefalosporine
Monobactam Carbapenem
zijketens
- affiniteit voor de PBP’s
- stabiliteit tegen β-lactamasen
- oplosbaarheid
- zuurbestendigheid
- penetratiesnelheid doorheen de bacteriële celwand
- ………..
= verstoren vitale processen van de bacterie
ideaal: proces enkel aanwezig bij de bacterie
bv. inwerken op de peptidoglycaanstructuur
vaak: betere penetratie in de bacterie of hogere affiniteit voor bacterieel doelwit
Bacterie
Peptidoglycaan:
N-acetylglucosamine
N- acetylmuraminezuur
Werkingsmechanismen
1. inwerken op de celwandsynthese
2. inhibitie van de proteïnesynthese
3. inwerken op de nucleïnezuren
4. verstoren van de membraanfunctie
5. inwerken op het intermediair metabolisme
Werkingsspectrum
= geheel van verschillende bacterie-geslachten die door het antibioticum kunnen geremd worden bij therapeutisch
haalbare concentraties
Resistentie
Natuurlijke R:
- vaak tgv geen of onvoldoende penetratie van het antibioticum
- ontbreken van het doelwit of onvoldoende affiniteit
- natuurlijke neutraliserende enzymen
Verworven R:
- van nature gevoelig, maar R verworven
Chromosomale R Extrachromosomale R
- uitselectie van mutanten Opnemen van DNA-fragmenten die genetische informatie bevatten
- In de hand gewerkt door regelmatig voor de productie van R-factoren
en langdurig contact mat
concentraties die in de buurt liggen Opnemen van DNA-fragmenten die genetische informatie bevatten
van de MIC voor de productie van R-factoren
- Transductie: door bacteriofagen (meestal beperkt tot
uitwisseling binnen dezelfde soort)
- Transformatie: opname van « naakte » stukjes DNA
afkomstig van gelyseerde bacteriën
- Conjugatie: via seks-pili onder de vorm van plasmiden
(tussen eenzelfde of een verschillende soort)
Resistentiemechanismen
1. permeabiliteitsresistentie
2. efflux-resistentie
3. afbraak-resistentie
4. target-resistentie
5. bypass-resistentie
6. target-overproductie
, 1. Permeabiliteits-resistentie
Doorheen de celwand:
Vaak bij gram – bacteriën:
o veel fosfolipiden en lipopolysacchariden met porinen
o porinen waardoor de antibiotica in de bacteriecel kan binnendringen
o resistente mutanten: porinen zijn verdwenen of kenmerken zijn gewijzigd zodat de antibiotica niet
meer de bacteriecel kan binnendringen
2. efflux-resistentie
Doorheen de celmembraan:
o antibiotica die hun aangrijpingspunt in het cytoplasma hebben moeten doorheen de celmembraan
o vaak gebeurt dit via een actieve pomp (met energie-verbruik)
o deze actieve pomp werkt in 2 richtingen
o resistentie: toegenomen positieve regulatie
o vaak weinig specifiek: meerdere klassen worden uitgeschakeld
3. afbraak-resistentie
Enzymatische afbraak van antibiotica
gevolg: werking van het antibioticum wordt verhinderd
4. target-resistentie
Doelwit van het antibioticum wordt gewijzigd
voorbeeld: wijziging PBP’s
5. bypass-resistentie
Antibioticum werkt in op een metabool proces
de bacterie gaat het metabool proces terug herstellen door productie van « vervangingsenzymen »
6. target-overproductie
Bacterie gaat het doelwit overproduceren, zodanig dat steeds voldoende doelwit aanwezig blijft en de bacterie kan
overleven
voorbeeld: overproductie PBP’s waardoor PBP’s verder kunnen blijven instaan voor de celwandsynthese
Resistentie vermijden
- voldoende hoge dosering mutanten ontstaan meestal bij concentraties net boven de MIC
- associatie van 2 antibiotica zonder kruisresistentie (met verschillend werkingsmechanisme)
- reserve-antibiotica
β-lactamantibiotica
Penicilline Cefalosporine
Monobactam Carbapenem
zijketens
- affiniteit voor de PBP’s
- stabiliteit tegen β-lactamasen
- oplosbaarheid
- zuurbestendigheid
- penetratiesnelheid doorheen de bacteriële celwand
- ………..
