Hoofdstuk 18: Celcycluscontrole,
mitose en celdood
Inhoudsopgave
Centrale vraagstelling H18............................................................................................................................. 3
18.1. Overzicht van de celcyclus..................................................................................................................... 3
18.1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen......................................................................................................3
18.1.1.1. Duur van de celcyclus.......................................................................................................................4
18.1.1.2. De vier fasen van de celcyclus..........................................................................................................4
18.1.2. Controlepunten in de celcyclus controleren de belangrijkste processen in de celcyclus..........................5
18.2. Het celcyclus controlesysteem............................................................................................................... 6
18.2.1. Het celcyclus controle systeem steunt op cyclin-afhankelijke kinasen (Cdks).........................................6
18.2.1.1. De Cdk activiteit wordt tijdens de celcyclus geregeld door fosforylering en defosforylering.........7
18.2.2. Verschillende cycline-Cdk complexen regelen verschillende stappen in de celcyclus..............................8
18.2.2.1. Verschillende Cdks geassocieerd met gepaste cyclines triggeren de verschillende fasen van de
celcyclus...........................................................................................................................................................8
18.2.3. De activiteit van de Cdks wordt stopgezet door cycline afbraak.............................................................8
18.2.4. De activiteit van Cyclin-Cdk complexen hangt af van fosforylatie en defosforylatie...............................9
18.2.5. Cyclin-Cdk complexen kunnen geblokkeerd worden door Cdk inhibitor eiwitten....................................9
18.2.6. De celcyclus kan onderbroken worden door Cdk inhibitie op verschillende controlepunten.................10
18.3. G1 Fase............................................................................................................................................... 10
18.3.1. Cdks worden stabiel geïnactiveerd in G1...............................................................................................10
18.3.2. Mitogenen promoten de productie van cyclines die de celdeling stimuleren (1)..................................11
18.3.2. Mitogenen promoten de productie van cyclines die de celdeling stimuleren (2)..................................12
18.3.3. DNA beschadiging kan de G1 transitie stoppen.....................................................................................13
18.3.4. Cellen kunnen de deling voor lange tijd uitstellen in een gespecialiseerde niet-delings toestand........14
18.4. S Fase.................................................................................................................................................. 14
18.4.1. S-Cdk triggert DNA replicatie en voorkomt her-replicatie.....................................................................14
18.4.2. Cohesines binden de twee zusterchromatiden samen in elk gerepliceerd chromosoom......................16
18.4.3. Onvolledige DNA replicatie kan de celcyclus onderbreken in G2...........................................................17
18.5. M Fase................................................................................................................................................ 17
18.5.1. Activatie van M-Cdk door fosforylering en defosforylering...................................................................17
18.5.1.1. Activatie van M-Cdk door fosforylering en defosforylering...........................................................18
18.5.1.2. Een positieve feedback lus activeert M-Cdk..................................................................................18
18.5.2. Condensines helpen de mitotische chromatiden verpakken in handelbare structuren.........................19
18.5.3. Het cytoskelet voert de mitose en cytokinese uit...................................................................................20
18.5.4. De zes stadia van de M-fase..................................................................................................................20
1
,18.6. Mitose................................................................................................................................................. 21
18.6.1. Tijdens de interfase deelt het centrosoom en vormt de twee polen van de delingsspoel.....................21
18.6.1.1. De centrosoom cyclus.....................................................................................................................21
18.6.2. De bipolaire delingsspoel wordt gevormd in de profase door selectieve..............................................22
stabilizering van microtubuli..............................................................................................................................22
18.6.3. Het kernomhulsel verdwijnt in de prometafase.....................................................................................22
18.6.4. Kinetochoren bevestigen de chromosomen aan de delingsspoel in de prometafase............................23
18.6.4.1. Drie klassen van microtubuli maken deel uit van de delingsspoel................................................23
18.6.5. Tijdens de metafase verzamelen de chromosomen zich in het evenaarsvlak.......................................24
18.6.6. Zusterchromatiden scheiden tijdens de anafase door proteolyse.........................................................25
18.6.6.1. APC veroorzaakt scheiding van de chromatiden door afbraak van cohesines..............................25
18.6.7. Twee processen scheiden de zusterchromatiden tijdens de anafase....................................................26
18.6.7.1. Spoelvormingscontrolepunt: correcte mitotische spoel geassembleerd?....................................28
18.6.8. Het kernomhulsel verdwijnt en verschijnt opnieuw tijdens de mitose..................................................28
18.7. Cytokinese.......................................................................................................................................... 29
18.7.1. De mitotische spoel bepaalt het vlak van de cytoplasmatische deling..................................................29
18.7.2. De klievingsgroeve in de plasmamembraan ontstaat door een contractiele actomyosinering............29
18.7.2.1. De klievingsgroeve in de plasmamembraan van zygote is het gevolg van een contractiele
actomyosine ring...........................................................................................................................................30
18.7.2.2. Dierlijke cellen veranderen van vorm tijdens de M-fase...............................................................30
18.7.3. Cellulaire organellen fragmenteren tijdens de mitose als gevolg van tijdelijk verdwijnen van het
interfase microtubulair etwork..........................................................................................................................31
18.8. Controle van het celaantal en grootte.................................................................................................. 31
18.8.1. Apoptose regelt het aantal cellen bij dieren..........................................................................................31
18.8.1.1. Apoptose en het verdwijnen van de staart van een kikkervisje....................................................32
18.8.1.2. Apoptose is een snelle en zuivere wijze om cellen te elimineren (vraagt energie).......................32
18.8.2. Apoptose maakt gebruik van een intracellulaire proteolytische cascade (1)........................................33
18.8.3. Apoptose wordt geregeld door een Bcl2 familie van intracellulaire proteinen: INTRINSIC PATHWAY. 34
18.8.3.1. Apoptose wordt gecontroleerd door de Bcl2 familie (Bcl2, Bad, Bax, Bak)...................................35
18.8.3.2. Apoptosis: the movie......................................................................................................................35
18.8.4 Extracellulaire signalen kunnen apoptosis induceren: EXTRINSIC PATHWAY.........................................35
............................................................................................................................................................................36
18.8.5. Verschillende groepen extracellulaire signalen controleren celdeling, celgroei en overleven..............36
18.8.6. Overlevingsfactoren onderdrukken vaak apoptosis via verhoogde Bcl2 expressie...............................37
18.8.6.1. Apoptose regelt het aantal neuronen in functie van het aantal bezenuwde cellen......................38
18.8.7. Extracellulaire mitogenen stimuleren de celdeling................................................................................38
18.8.8. Groeifactoren stimuleren de groei van cellen........................................................................................39
18.8.9. Sommige extracellulaire signaaleiwitten onderdrukken de celdeling, groei of overleving...................40
18.8.9.1. Myostatine mutaties in windhonden.............................................................................................41
18.8.9.2. Myostatine mutaties in schapen (Texel ras)...................................................................................41
18.8.9.3. Rapport van een myostatine mutatie met belangrijke spier hypertrofie in een kind...................41
18.8.9.4. in het nieuws: gendoping en myostatine inhibitoren....................................................................42
H18: Celdeling, celdood & Kine..................................................................................................................... 42
2
,H18: Essentiele concepten........................................................................................................................... 42
H18: Belangrijke begrippen.......................................................................................................................... 42
Centrale vraagstelling H18
• Hoe kan de celinhoud vermenigvuldigd worden ter voorbereiding van de celdeling?
DNA, eiwitten…
• Hoe wordt de inhoud van een cel actief in twee dochtercellen verdeeld ?
• Hoe wordt de celdeling gecoördineerd en gecontroleerd uitgevoerd?
• Hoe wordt het aantal cellen en hun groei in een meercellig organisme gecontroleerd?
• Wat is en hoe ontstaat kanker?
Je hebt signaaltransductie nodig om de celdeling te kunnen controleren (aan/uit
schakelaars).
Je hebt DNA-replicatie nodig om de celdeling te kunnen begrijpen. De gerepliceerde
chromosomen zullen uitverdeeld worden. Dit wordt mogelijk gemaakt door motoreiwitten
(cytoskelet). Het DNA is dan heel compact en behandelbaar.
De celdeling wordt actief uitgevoerd door een contractie-ring, uitgevoerd door actine en
myosine
Celdeling en celdood zijn programma’s in de cel. In dat programma zijn een hele reeks
schakelaars die aan en uit worden gezet
18.1. Overzicht van de celcyclus
18.1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen
Eukaryote cellen die zich vermenigvuldigen doorlopen de celcyclus
- Groei en deling wisselen elkaar af
Gelijkaardig in alle eukaryoten: het is een heel geconserveerd proces
1) De cel gaat groeien en nutriënten verzamelen om dan 2 dochtercellen te kunnen
vormen. (fase van groei & ontwikkeling) De cellen worden gedupliceerd (replicatie
3
, nodig). Op dat moment kunnen de chromosome uitverdeeld worden over de 2
dochtercellen. Er worden controles uitgevoerd.
2) 3) Je vormt 2 aparte dochtercellen met identiek DNA. Deze kunnen de cyclus
verderzetten .
18.1.1.1. Duur van de celcyclus
Afhankelijk van het celtype: 30 min jaren/nooit
Er zijn ook cellen die nooit zelf gaan delen (zenuwcellen/hartcellen, … )
Terminale differentiatie = Cellen die uit de celcyclus worden gestuurd, die niet meer zullen
differentieren en delen omdat ze al terminal gedifferentieerd zijn.
18.1.1.2. De vier fasen van de celcyclus
- Slechts 1 mogelijke volgorde: interfase en mitose
- Splitsingsdelingen van de zygote na de bevruchting extreem snel (korte G1/G2)
- Schakelaars bepalen: 1) groei, controle en 2) celdeling
De celcyclus is een programma dat verschillende stappen voltooid:
1) G1 = GAP = Er gebeurt hier niet heel veel, de cel bereid zich voor op de celdeling. Er
worden nutriënten verzameld en de cel zal al een beetje gaan groeien.
2) S = Synthese = Het DNA wordt gerepliceerd (voorbereidende stap op de effectieve
mitose). Het DNA-polymerase is hier actief, er moeten veel controle gebeuren.
3) G2 = GAP = Er wordt even gewacht voor de effectieve celdeling wordt uitgevoerd. Er
gebeuren nog extra controles.
4) M = Mitose = Hier gebeurt de effectieve celdeling.
a. Uitverdelen van de chromosomen = Nucelaire splitsing
4
mitose en celdood
Inhoudsopgave
Centrale vraagstelling H18............................................................................................................................. 3
18.1. Overzicht van de celcyclus..................................................................................................................... 3
18.1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen......................................................................................................3
18.1.1.1. Duur van de celcyclus.......................................................................................................................4
18.1.1.2. De vier fasen van de celcyclus..........................................................................................................4
18.1.2. Controlepunten in de celcyclus controleren de belangrijkste processen in de celcyclus..........................5
18.2. Het celcyclus controlesysteem............................................................................................................... 6
18.2.1. Het celcyclus controle systeem steunt op cyclin-afhankelijke kinasen (Cdks).........................................6
18.2.1.1. De Cdk activiteit wordt tijdens de celcyclus geregeld door fosforylering en defosforylering.........7
18.2.2. Verschillende cycline-Cdk complexen regelen verschillende stappen in de celcyclus..............................8
18.2.2.1. Verschillende Cdks geassocieerd met gepaste cyclines triggeren de verschillende fasen van de
celcyclus...........................................................................................................................................................8
18.2.3. De activiteit van de Cdks wordt stopgezet door cycline afbraak.............................................................8
18.2.4. De activiteit van Cyclin-Cdk complexen hangt af van fosforylatie en defosforylatie...............................9
18.2.5. Cyclin-Cdk complexen kunnen geblokkeerd worden door Cdk inhibitor eiwitten....................................9
18.2.6. De celcyclus kan onderbroken worden door Cdk inhibitie op verschillende controlepunten.................10
18.3. G1 Fase............................................................................................................................................... 10
18.3.1. Cdks worden stabiel geïnactiveerd in G1...............................................................................................10
18.3.2. Mitogenen promoten de productie van cyclines die de celdeling stimuleren (1)..................................11
18.3.2. Mitogenen promoten de productie van cyclines die de celdeling stimuleren (2)..................................12
18.3.3. DNA beschadiging kan de G1 transitie stoppen.....................................................................................13
18.3.4. Cellen kunnen de deling voor lange tijd uitstellen in een gespecialiseerde niet-delings toestand........14
18.4. S Fase.................................................................................................................................................. 14
18.4.1. S-Cdk triggert DNA replicatie en voorkomt her-replicatie.....................................................................14
18.4.2. Cohesines binden de twee zusterchromatiden samen in elk gerepliceerd chromosoom......................16
18.4.3. Onvolledige DNA replicatie kan de celcyclus onderbreken in G2...........................................................17
18.5. M Fase................................................................................................................................................ 17
18.5.1. Activatie van M-Cdk door fosforylering en defosforylering...................................................................17
18.5.1.1. Activatie van M-Cdk door fosforylering en defosforylering...........................................................18
18.5.1.2. Een positieve feedback lus activeert M-Cdk..................................................................................18
18.5.2. Condensines helpen de mitotische chromatiden verpakken in handelbare structuren.........................19
18.5.3. Het cytoskelet voert de mitose en cytokinese uit...................................................................................20
18.5.4. De zes stadia van de M-fase..................................................................................................................20
1
,18.6. Mitose................................................................................................................................................. 21
18.6.1. Tijdens de interfase deelt het centrosoom en vormt de twee polen van de delingsspoel.....................21
18.6.1.1. De centrosoom cyclus.....................................................................................................................21
18.6.2. De bipolaire delingsspoel wordt gevormd in de profase door selectieve..............................................22
stabilizering van microtubuli..............................................................................................................................22
18.6.3. Het kernomhulsel verdwijnt in de prometafase.....................................................................................22
18.6.4. Kinetochoren bevestigen de chromosomen aan de delingsspoel in de prometafase............................23
18.6.4.1. Drie klassen van microtubuli maken deel uit van de delingsspoel................................................23
18.6.5. Tijdens de metafase verzamelen de chromosomen zich in het evenaarsvlak.......................................24
18.6.6. Zusterchromatiden scheiden tijdens de anafase door proteolyse.........................................................25
18.6.6.1. APC veroorzaakt scheiding van de chromatiden door afbraak van cohesines..............................25
18.6.7. Twee processen scheiden de zusterchromatiden tijdens de anafase....................................................26
18.6.7.1. Spoelvormingscontrolepunt: correcte mitotische spoel geassembleerd?....................................28
18.6.8. Het kernomhulsel verdwijnt en verschijnt opnieuw tijdens de mitose..................................................28
18.7. Cytokinese.......................................................................................................................................... 29
18.7.1. De mitotische spoel bepaalt het vlak van de cytoplasmatische deling..................................................29
18.7.2. De klievingsgroeve in de plasmamembraan ontstaat door een contractiele actomyosinering............29
18.7.2.1. De klievingsgroeve in de plasmamembraan van zygote is het gevolg van een contractiele
actomyosine ring...........................................................................................................................................30
18.7.2.2. Dierlijke cellen veranderen van vorm tijdens de M-fase...............................................................30
18.7.3. Cellulaire organellen fragmenteren tijdens de mitose als gevolg van tijdelijk verdwijnen van het
interfase microtubulair etwork..........................................................................................................................31
18.8. Controle van het celaantal en grootte.................................................................................................. 31
18.8.1. Apoptose regelt het aantal cellen bij dieren..........................................................................................31
18.8.1.1. Apoptose en het verdwijnen van de staart van een kikkervisje....................................................32
18.8.1.2. Apoptose is een snelle en zuivere wijze om cellen te elimineren (vraagt energie).......................32
18.8.2. Apoptose maakt gebruik van een intracellulaire proteolytische cascade (1)........................................33
18.8.3. Apoptose wordt geregeld door een Bcl2 familie van intracellulaire proteinen: INTRINSIC PATHWAY. 34
18.8.3.1. Apoptose wordt gecontroleerd door de Bcl2 familie (Bcl2, Bad, Bax, Bak)...................................35
18.8.3.2. Apoptosis: the movie......................................................................................................................35
18.8.4 Extracellulaire signalen kunnen apoptosis induceren: EXTRINSIC PATHWAY.........................................35
............................................................................................................................................................................36
18.8.5. Verschillende groepen extracellulaire signalen controleren celdeling, celgroei en overleven..............36
18.8.6. Overlevingsfactoren onderdrukken vaak apoptosis via verhoogde Bcl2 expressie...............................37
18.8.6.1. Apoptose regelt het aantal neuronen in functie van het aantal bezenuwde cellen......................38
18.8.7. Extracellulaire mitogenen stimuleren de celdeling................................................................................38
18.8.8. Groeifactoren stimuleren de groei van cellen........................................................................................39
18.8.9. Sommige extracellulaire signaaleiwitten onderdrukken de celdeling, groei of overleving...................40
18.8.9.1. Myostatine mutaties in windhonden.............................................................................................41
18.8.9.2. Myostatine mutaties in schapen (Texel ras)...................................................................................41
18.8.9.3. Rapport van een myostatine mutatie met belangrijke spier hypertrofie in een kind...................41
18.8.9.4. in het nieuws: gendoping en myostatine inhibitoren....................................................................42
H18: Celdeling, celdood & Kine..................................................................................................................... 42
2
,H18: Essentiele concepten........................................................................................................................... 42
H18: Belangrijke begrippen.......................................................................................................................... 42
Centrale vraagstelling H18
• Hoe kan de celinhoud vermenigvuldigd worden ter voorbereiding van de celdeling?
DNA, eiwitten…
• Hoe wordt de inhoud van een cel actief in twee dochtercellen verdeeld ?
• Hoe wordt de celdeling gecoördineerd en gecontroleerd uitgevoerd?
• Hoe wordt het aantal cellen en hun groei in een meercellig organisme gecontroleerd?
• Wat is en hoe ontstaat kanker?
Je hebt signaaltransductie nodig om de celdeling te kunnen controleren (aan/uit
schakelaars).
Je hebt DNA-replicatie nodig om de celdeling te kunnen begrijpen. De gerepliceerde
chromosomen zullen uitverdeeld worden. Dit wordt mogelijk gemaakt door motoreiwitten
(cytoskelet). Het DNA is dan heel compact en behandelbaar.
De celdeling wordt actief uitgevoerd door een contractie-ring, uitgevoerd door actine en
myosine
Celdeling en celdood zijn programma’s in de cel. In dat programma zijn een hele reeks
schakelaars die aan en uit worden gezet
18.1. Overzicht van de celcyclus
18.1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen
Eukaryote cellen die zich vermenigvuldigen doorlopen de celcyclus
- Groei en deling wisselen elkaar af
Gelijkaardig in alle eukaryoten: het is een heel geconserveerd proces
1) De cel gaat groeien en nutriënten verzamelen om dan 2 dochtercellen te kunnen
vormen. (fase van groei & ontwikkeling) De cellen worden gedupliceerd (replicatie
3
, nodig). Op dat moment kunnen de chromosome uitverdeeld worden over de 2
dochtercellen. Er worden controles uitgevoerd.
2) 3) Je vormt 2 aparte dochtercellen met identiek DNA. Deze kunnen de cyclus
verderzetten .
18.1.1.1. Duur van de celcyclus
Afhankelijk van het celtype: 30 min jaren/nooit
Er zijn ook cellen die nooit zelf gaan delen (zenuwcellen/hartcellen, … )
Terminale differentiatie = Cellen die uit de celcyclus worden gestuurd, die niet meer zullen
differentieren en delen omdat ze al terminal gedifferentieerd zijn.
18.1.1.2. De vier fasen van de celcyclus
- Slechts 1 mogelijke volgorde: interfase en mitose
- Splitsingsdelingen van de zygote na de bevruchting extreem snel (korte G1/G2)
- Schakelaars bepalen: 1) groei, controle en 2) celdeling
De celcyclus is een programma dat verschillende stappen voltooid:
1) G1 = GAP = Er gebeurt hier niet heel veel, de cel bereid zich voor op de celdeling. Er
worden nutriënten verzameld en de cel zal al een beetje gaan groeien.
2) S = Synthese = Het DNA wordt gerepliceerd (voorbereidende stap op de effectieve
mitose). Het DNA-polymerase is hier actief, er moeten veel controle gebeuren.
3) G2 = GAP = Er wordt even gewacht voor de effectieve celdeling wordt uitgevoerd. Er
gebeuren nog extra controles.
4) M = Mitose = Hier gebeurt de effectieve celdeling.
a. Uitverdelen van de chromosomen = Nucelaire splitsing
4
