Samenvatting Ontstaansmechanismen van Ziekten

VEROUDERING
ALGEMEEN

DEFINITIES

• Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van fysiologische functies, verbonden met een progressief
toenemend risico voor ziekte en overlijden

• Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische
stress niet overschrijden

• Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood

OBSERVATIES

1) Progressief, intrinsiek, nadelig, en universeel proces

2) Chronische laaggradige inflammatie/ ontsteking geeft aanleiding tot fibrose

3) Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van cel organellen

4) Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit om
weefsel te herstellen of te vervangen

5) Cellulaire senescentie

- Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
- Door stop van cel cyclus in diploïde cellen (geen proliferatie)
- Verhoogde aanmaak van eiwitten => ontsteking & afbraak omliggend weefsel
- Weerstand tegen apoptose => cellen blijven hangen
- Gewijzigde metabole activiteit & morfologie
- Oxidatieve stress of DNA beschadiging => genetische verandering => senescentie
- Autocrien versterken
- Paracrien verspreiden naar naburige tumorcellen

VEROUDEREN BESTUDEREN

Orgaan/ systeem Leeftijdsgebonden Gevolgen van deze Gevolgen van ziekte, niet
veranderingen veranderingen van leeftijd

Algemeen Lichaamsvet meer > Distributievolume voor Obesitas
verbrand minder, eet even vetoplosbare medicatie
veel meer

Endocrien Glucose homeostase Glycemie hoger bij ziekte Diabetes
minder
Osteopenie Fracturen
Vit D resorptie minder

Respiratoir Long compliantie minder Ventilatie/ perfusie Kortademigheid
mismatch
Stijvere borstkas Hypoxie
PaO2 minder



1

,Cardiovasculair Arteriele compliantie Hypotensief antwoord op Syncope
minder volume verlies

Hogere bloeddruk

Gastrointestinaal Motiliteit van het colon Constipatie Faecale impactie
minder

Renaal Glomerulaire Excretie medicatie Nefritis
filtratiesnelheid minder

Neurologisch Dopamine synthese minder Stijve gang Parkinson

Stadium IV slaap minder Slapeloosheid Slaap apnoe




ENDOCRINOLOGIE VAN VEROUDEREN




VRAGEN OVER VEROUDEREN

1. Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?

2. Rol van het milieu en het gedrag? Damage or error induced?

3. Epigenetica?


2

, 4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?

5. Kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?

Zoogdieren Reptielen

Mortaliteit stijgt met leeftijd Geen stijging van mortaliteit met leeftijd

Geen oocyt regeneratie Oocyt regeneratie

Gelimiteerde weefsel regeneratie Ledemaat regeneratie

2 sets van tanden Continue tand vervanging


THEORIEËN EN CONCEPTEN

WAAROM VEROUDEREN WIJ?

- Diposable soma theorie:
wanneer een organisme zich vermenigvuldigd heeft, is er geen nood meer aan een lichaam. Het
lichaam verouderd en sterft.
- Antagonistische pleiotrope theorie:
bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer.
- Accumulatie van Late Acting Error theorie:
Genen die na de reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk.

HOE VEROUDEREN WIJ? WELKE MECHANISMEN?


THEORIE OBV (PATHO)FYSIOLOGIE)
1) Veroudering is de resultante van verandering in de genen tgv. van een vastgelegd intrinsiek
programma

2) Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, (sub)cellulaire structuren of aan genen
of tgv. van onvoldoende functionaliteit van stam cellen

= het ligt tussen de 2 in

SIGLEC GENES (1)
Siglec KO muizen

- Versnelde cognitieve & fysieke achteruitgang
- Siglec expressie in fagocyten
- Verhoogde ROS productie => DNA schade + oxidatie lipiden en eiwitten = veroudering
- Immunologische activiteit lever

Hoe langer dier leeft, hoe meer siglec genen het heeft? GEEN BEWIJS VOOR, kan toeval zijn

HAYFLICK EXPERIMENTEN = INGEBOUWDE KLOK (1)
Hayflick limiet = max bereikt = somatische cellen hebben beperkt potentieel voor replicatie

MAAR : kankercellen hebben deze limiet niet



3

, ROL VAN TELOMEREN (1)
- = “staarten” van repetitieve nucleotide sequenties aan chromosomen
= onderhouden door telomerase enzyme (TE)
= telomeer lengte belangrijk voor replicatie en veroudering
- Geimmortaliseerde tumorcellen = telomeren van constante lengte
- lengte van telomeren in stamcellen groter dan somatische cellen
- langere telomeren => hogere leeftijd
- Telomeer hypothese: TE is onderdrukt tijdens embryogenese → telomeer verkort tot “Hayflick limiet”
en dan kunnen de cellen niet meer delen
- Verdubbelen van cel => stuk van telomeren weg => senescent = telomeren op

Exp: genetisch gemanipuleerde muizen

 Elke cel heeft hogere telomerase expressie
 Muizen leven langer

HALMARKS OF AGING (2)
Primaire oorzaken van cellulaire - Genomische instabiliteit
schade - Telomeer uitputting
- Epigenetische veranderingen
- Proteostase verlies
Stress => ontvouwing eiwitten HSP’s vouwen opnieuw of
afbraak door proteasoom/ lysosoom.
Als herstel of afbraak niet werkt => aggregatie =>
veroudering

Compenserende of antagonistische - Gedereguleerde nutrient detectie
reacties op schade Meer GH => meer IGF1 => meer PI3K => meer Akt =>
veroudering
Initieel verzachtend, later chronisch - Mitochondriale dysfunctie
en zelf schadelijk mtDNA mutaties, verminderde mitochondriogenese,
destabilisatie van ETK => dysfunctie => ROS =>
veroudering
- Cellulaire senescentie
Voorkomt in jonge dieren proliferatie van beschadigde
cellen => bescherming tegen kanker
In oude dieren is er schade en slechte opruim van
senescente cellen => accumulatie => schade voor
weefselhomeostase => veroudering

Eindresultaat - Stamcel uitputting
Anemie, osteoporose, breukherstel minder, spierherstel
Verantwoordelijk voor functionele minder, slechtere intestinale functie
achteruitgang - Veranderde IC communicatie
Inflammatie, immunosenescentie…




4