Volledige samenvatting immuniteit

ZSO 1: Aangeboren Immuniteit

Inleiding
 = eerste geëvalueerde verdediging tegen microben en dode cellen (= natuurlijke immuniteit)
 2 immuunsystemen
o Aangeboren
o Aangepast
 Cellen en moleculen verantwoordelijk voor aangeboren immuniteit maken aangeboren
immuunsysteem
 Is eerste stap tegen infecties:
o Blokkeert micro invasies door epitheelbarrières
o Vernietigd microben
o Controleert en roeit infecties uit
 Aangeboren immuunreactie is onmiddellijk, aangepaste immuunreactie
werkt via antigenen  niet onmiddellijk
 Aangeboren immuunreactie commandeert aangepaste immuunreactie
 Ruimt dode cellen op en start reparatie van beschadigd weefsel

Algemene eigenschappen en specificiteit van aangeboren immuunreactie
 2 grote types van reacties:
o Ontsteking:
 Accumulatie en activatie van leukocyten en plasma proteïnen op plaats van
infectie of schade
 Vernietigen van EC microben en dode cellen
o Antivirale verdediging:
 Door ‘Natural Killer’ (NK) cellen
 doden viralgeïnfecteerde cellen
 Type I interferonen (cytokines)
 blokkeren virale replicatie in cellen
 Aangeboren reactie reageert altijd hetzelfde, aangepaste reageert steeds sterker en harder
 vergeet elke reactie en reset, aangepaste past zich aan na elke reactie
 Herkend bepaalde structuren gedeelde door microben en niet aanwezig in host cellen
 elke component herkend andere bacteriën, virussen of fungi
 Voorbeelden:
o Fagocyten hebben receptoren voor bacteriële endotoxines (LPS en PG) aanwezig in
bacterie cellen maar niet in host
o dsRNA afkomstig van virussen
o ongemyeliniseerde CG in microbacteriaal DNA
 Pathogen-associated molecular pattern (PAMPs) = microbacteriale moleculen die
aangeboren immuunreactie uitlokken
 Pattern recognition receptores = receptoren van aangeboren immuuncellen dat gedeelde
structuren herkennen
 Aangeboren immuunreactie herkent structuren op microbacterïen nodig voor overleven en
infecteren
 kunnen niet muteren en aanpassen voor aangeboren te ontwijken
 moeten deze structeren expressen anders geen effect
 Kunnen wel muteren voor ontwijken aangepaste immuunreactie (ander antigen produceren)
 Damaged-associated moleculair patterns (DAMPs) = moleuclen vrijgelaten door beschadigde
hostcellen
 aangeboren immuunsysteem herkenen deze moleculen ook
 Herkenen van deze stoffen zorgt voor verwijderen dode cellen en activatie van reparatie
 Receptoren op immuuncellen gecodeerd door geërfde genen, identiek in alle cellen
 elke type cel (bv. Macrofagen) heeft identieke receptoren, door identieke genen
 ↔ antigen receptoren van aangepast immuunsysteem -> allemaal uniek
 somatische herschikking van genen tijdens lymfocyte ontwikkeling -> unieke receptoren in
elke kloon T en B lymfocyten
 100 typen aangeboren receptoren  herkennen 1000 PAMPs en DAMPs

,  2 soorten receptoren in aangepaste:
o Immunoglobuline (Ig)
o T cell receptoren (TCR)
 door grote diversiteit in beide, herkennen van miljoenen antigenen
 Aangeboren reageert niet op host:
o Receptoren geëvalueerd voor enkel microbacteriële structuren te herkennen
o Sommige receptoren stoffen herkennen (zoals nucleïnezuren) dat aanwezig zijn in
normale cellen -> receptoren zitten in compartiment waar deze stoffen niet komen
o Normale cellen expressen regulatory moleculen die aangeboren immuunreactie
weerhoud
 Aangepast immuunsysteem ook onderscheiden tussen zelf en niet zelf
 Aangeboren immuunsysteem serie van reacties in fases:
o Op plaats van binnenkomen van microben (Eerste verdediging)
 Epitheelcellen die barrière vormen
 Antimicrobacteriële moleculen en lymfocyten activeren
o In weefsel:
 Dode cellen en microben door epitheel gedetecteerd door macrofagen,
dendriet cellen en mastcellen
 Cellen secreteren cytokines  ontsteking
 Fagocyten vernietigen microben en dode cellen
o In bloed:
 Plasma proteïnen vernietigen microben
o Virale infecties:
 Productie interferonen  inhiberen infectie van andere cellen
 NK cellen  doden geïnfecteerde cellen

Cellulaire receptoren voor microben en beschadigde cellen
 Receptoren zitten:
o Celmembraan: detecteren EC microben
o Vesikels (endosomen): microbacteriële producten in
o Cytosol: sensoren voor cytoplasmatische microben
 Toll-Like receptoren (TLR):
o Verschillende TLRs specifiek voor bepaalde microben
o Op celmembraan  EC microben
 Herkennen bacteriële proteïnen, lipiden en
polysachariden (aanwezig in celwanden)
o In endosomen: herkennen nucleïnezuren
 microben opgegeten en nucleïnezuren vrijgelaten
o Activatie receptor  genexpressie (door NF-kB) van
cytokines, endotheeladherens moleculen en interferon
regulatory factors (IRFs) -> type I interferon (IFN)
 NOD-Like receptor (NLR) en inflammasome:
o In cytoplasma
o NOD-1 en NOD-2 herkennen bacterïele
peptidoglycanen  activeren NF-kB
o NLRP-3 = subunit van inflammasome
 vormt complex met adapter en caspase  caspase
 Andere cellulaire receptoren van aangeboren immuniteit:
o RIG-like receptor (RLR):
 In cytosol
 Herkent viraal RNA
 Zorgt voor productie IFN
o Cytolische DNA sensor (CDSs):
 In cytosol
 Herkent viraal DNA
 Zorgt voor productie IFN

, o Lectine receptor (carbohydraat-herkennend):
 Op plasmembraan
 Fungi glycanen
 Fagocytose van fungi en bacteriën en ontsteking bij deze pathogenen

Componenten van aangeboren immuniteit
Bevat:
 Epitheelcellen
 Sentinel cellen in weefsel (macrofagen, dendriet cellen, mastcellen…)
 Aangeboren lymfoïde cellen (+ NK cellen)
 Plasmaproteïnen

A. Epitheelbarrière
 Tussen omgeving en lichaam:
o Huid
o GI tract
o Urogenitale tract
 allen omlijnt door epitheelcellen
 Mechanische barrière  tight junctions
 Keratine op huid en mucus secreet door mucosle epitheelcellen  microben geen contact of
infecteren van epitheel
= fysieke barrière
 Produceren ook peptide antibiotica (= defensins en cathelicidins)
= chemische barrière
 Bevatten ook intraepitheel T lymfocyten (ϒδ T cellen) met antigen receptoren (limiterende
diversiteit)

B. Fagocyten: neutrofielen en monocyten/macrofagen
= Bloedcellen gerekruteerd naar plaats van infectie en herkennen en verteren microben door IC
vernietigen
 Neutrofielen (polymorfonucleaire leukocyten, PMNs):
o Meest voorkomende leukocyt (4000-10,000/µl)
o Als reactie op infectie  productie in beenmerg stijgen tot 20,000
o Productie gestimuleerd door cytokines = kolonie-stimulerende factoren (CSFs)
 gesecreteert door vele cellen als reactie op infectie
 werken in op hematopoitische stamcellen
 stimuleren proliferatie en maturatie van neutrofielen precursoren
o Eerste celtype die reageert op infectie  oorzaak acute ontsteking
o Fagocyteren (opnemen) en vernietigen/verteren microben in weefsel en bloedbaan
o Hebben receptoren voor antilichamen die op microben zitten
o Ook gerekruteerd bij celschade  opruimen celafval
o Korte levensduur  geen lange verdediging
 Monocyten:
o Minder aanwezig (500-1000/µl)
o Ook opnemen en verteren van microben in bloed en weefsel
o Bij ontsteking monocyten in weefsel  worden macrofagen
 lange levensduur
o Mononucleair fagocyte systeem = 2 fasen van eenzelfde cel, de monocyt (bloed) en
macrofaag (weefsel)
o Macrofagen in hersenen, lever en longen niet van circulerende monocyten maar van
dooierzak in embryo of van foetale lever
o Alle monocyten of macrofagen afkomstig van Hematopoitische stamcellen
 Macrofagen:
o Functie:
 Produceren cytokinen dat Induceren en reguleren ontstekingen
 Opnemen en verteren van microben
 Opruimen dood weefsel en initiëren van reparatie

, o Bevatten TLRs en NLRs
 herkennen producten van microben en beschadigde cellen
o Mannose en scavenger receptoren (op celmembraan)
 microben binden direct en activeert fagocytose
o Reageren op meerdere cytokinen
o 2 Pathways die macrofagen activeren:
 Klassieke macrofaag activatie (M1)
 door TLRs en cytokinen (IFN-ϒ)
 vernietigen microben en activeren ontsteking
 Alternatieve macrofaag activatie (M2)
 Bij weinig TLRs en door cytokinen (IL-4 en IL-13)
 weefselreparatie en terminatie ontsteking


C. Dendriet cellen
 Reageren op microben door cytokinen te produceren met 2 functies:
o Initiëren van ontsteking
o Stimuleren aanpassend immuunreactie
 Aanvoelen van microben en interageren met T lymfocyten  belangrijke brug tussen
aangeboren en aanpassend immuniteit

D. Mastcellen
 Afkomstig van beenmerg
 Bevat veel cytoplasmatische granules
 Geactiveerd door TLRs of speciaal antilichaam mechanisme
 Granules bevatten:
o Histamine (vasoactive amines)
 vaatverwijding en verhoogd capillaire doorlaatbaarheid
o Proteolytische enzymen
 vernietigen van bacteriën of inactieve microbacteriële toxines
 Synthiseren en secreren lipide mediatoren en cytokinen
 stimuleren ontsteking
 Verdedigen tegen pathogenen en oorzaak voor allergiereacties

E. Aangeboren Lymfoïde cellen (ILCs)
 Produceren cytokinen en functies gelijk T lymfocyten (geen T cell antigen receptoren, TCRs)
 3 grote groepen op basis van secreren cytokinen:
o Th1 (NK cellen)
o Th2
o Th17
 Vroege reactie in verdediging en gidsen T cel reactie

F. Natural killer cellen
 Herkennen geïnfecteerde cellen & vernietigen deze cellen
 Secreren macrofaag activerende cytokinen IFN-ϒ
 10% van lymfocyten in bloed
 Bevatten veel cytoplasmatische granules en unieke opp. Proteïnen
 In contact met geïnfecteerde cel -> inhoud granules eruit gooien
 granule proteïnen in cel en activeren enzymen die zorgen voor apoptose
 Zelfde mechanisme als cytotoxische T lymfocyten (CTLs)
 Secreren van cytokine interferon-ϒ (IFN- ϒ)
 stimuleren macrofagen mciroben te doden door fagocytose
 NK activerende cytokinen (van dendriet en mastcellen):
o Interleukin-15 (IL-15)  ontwikkeling en maturing van NK cellen
o Type I interferon (I IFNs)  versterkt killerfunctie van NK
o Interleukin-12 (IL-12)  versterkt killerfunctie van NK