Zelfstudie opdracht: Kanker genetica
Leermiddelen
Handboek “Genetics and Genomics in Medicine” hoofdstuk 10, secties 10.1 en 10.2 .
Slides
De tekst en de slides worden via Blackboard ter beschikking gesteld.
Doelstellingen
De student kent de concepten van ongereguleerde celgroei en kanker.
Genetische controle van: celgroei, celdifferentiatie, celdeling, celdood
Somatische mutaties in genen kunnen aanleiding geven tot kanker. Niet elk gen is betrokken bij elke tumor.
In zeldzame gevallen is kanker een (dominant) erfelijke ziekte
Tumorigenese = proces met vele stadia
-> graduele verandering van cellen
-> cellen worden meer en meer maligne naarmate er meer mutaties optreden
De student kent de concepten benigne, maligne en metastase met betrekking tot tumoren.
Benigne = goedaardige tumor, geen invasie of metastase
Maligne = kwaadaardige tumor, invasie en metastase
Metastase = tumorcel verplaatst zich via bloed of lymfevatsysteem -> ontstaan van een andere tumor op
een verder gelegen plaats
De student kent positieve en negatieve regulatoren van celgroei en celdood, en begrijpt
hun verhouding met betrekking tot tumoren.
Positieve regulatoren Negatieve regulatoren
-> klassieke oncogenen: positieve invloed op -> klassieke tumor supressor genen ->
celproliferatie negatieve invloed op celproliferatie
-> telomerase: positieve invloed op -> indirect gedragende tumor supressor
celproliferatie genen -> negatieve invloed op celproliferatie
-> anti-apoptotische genen: negatieve -> apoptitische genen -> positieve invloed op
invloed op celdood celdood
1
, Ontstaan van kanker
Monoklonale oorsprong:
-> bijna alle tumoren zijn door celdeling ontstaan uit 1 cel
-> impliceert niet dat de originele vooroudercel initieel alle karakteristieken van een tumorcel had
Genetische veranderingen (driver mutaties) aan de basis van kanker
-> vrijwel allemaal somatische mutaties
-> af en toe kunnen mutaties in de kiemlijn voorkomen: geërfd -> fam. met hoge incidentie van
specifieke tumoren
Vroege driver mutaties -> verhoogde kans op latere mutaties
Groeivoordeel: meer celdelingen -> meer mutaties
Genomische instabiliteit:
o Meeste tumoren vertonen chromosomale instabiliteit (abnormaal aantal tumoren,
structurele herrangschikkingen)
o Bevorderd activatie van oncogenen en verlies van tumor supressor genen
o Sommige tumoren hebben mutaties in DNA herstel genen
o Epigenetische instabiliteit kan optreden
De student kent telomeren en telomerase, en begrijpt het belang ervan bij immortaliteit
van cellen.
Telomeer = stukje DNA dat de belangrijkste genen beschermt tegen korter worden van een
chromosoom
Telomerase zorgt voor verlenging van het telomeer
De student kent de 10 “hallmarks of cancer”, zoals voorgesteld in tabel 10.2.
1. Zelfvoorziening in groeisignalen: oncogenen zorgen voor overproductie van al dan niet mutante
proteïnen uit groeistimulerende pathways
2. Ongevoelig voor anti-groeisignalen: TP53 inactiveren om te voorkomen dat P53 ce cel cyclus
stopzet
3. Vermogen om apoptose te vermijden: mutatie P53
4. Replicatieve onsterfelijkheid: telomerase
5. Genomische instabiliteit: inactiveren van genen die bijdragen bij DNA herstel
6. Inductie angiogenese: VEGF
7. Weefselinvasie en metastase: E cadherine inactiveren
8. Vermogen om immuunvernietiging te voorkomen: immuunsupressiefactoren zoals TGF β
produceren
9. Inductie tumorbevorderende ontsteking
10. Herprogrammering van energiemetabolisme: aerobische glycolyse induceren
De student kent het “Vogelstein” paradigma over de multi-stage evolutie van kanker,
zoals voorgesteld in figuur 10.4.
Tumor niet in 1 stap onstaat maar is een multistap proces waarbij telkens een bijkomende mutatie
in tumorsupressor gen/ oncogen ontstaat.
Driver mutatie -> klonale expansie -> nieuwe driver mutatie -> klonale expansie -> nieuwe driver
mutatie -> klonale expansie …
Gebasseerd op dikke darm: normaal epitheel (strek delend) -> APC -> klein adenoma -> RAS ->
2
Leermiddelen
Handboek “Genetics and Genomics in Medicine” hoofdstuk 10, secties 10.1 en 10.2 .
Slides
De tekst en de slides worden via Blackboard ter beschikking gesteld.
Doelstellingen
De student kent de concepten van ongereguleerde celgroei en kanker.
Genetische controle van: celgroei, celdifferentiatie, celdeling, celdood
Somatische mutaties in genen kunnen aanleiding geven tot kanker. Niet elk gen is betrokken bij elke tumor.
In zeldzame gevallen is kanker een (dominant) erfelijke ziekte
Tumorigenese = proces met vele stadia
-> graduele verandering van cellen
-> cellen worden meer en meer maligne naarmate er meer mutaties optreden
De student kent de concepten benigne, maligne en metastase met betrekking tot tumoren.
Benigne = goedaardige tumor, geen invasie of metastase
Maligne = kwaadaardige tumor, invasie en metastase
Metastase = tumorcel verplaatst zich via bloed of lymfevatsysteem -> ontstaan van een andere tumor op
een verder gelegen plaats
De student kent positieve en negatieve regulatoren van celgroei en celdood, en begrijpt
hun verhouding met betrekking tot tumoren.
Positieve regulatoren Negatieve regulatoren
-> klassieke oncogenen: positieve invloed op -> klassieke tumor supressor genen ->
celproliferatie negatieve invloed op celproliferatie
-> telomerase: positieve invloed op -> indirect gedragende tumor supressor
celproliferatie genen -> negatieve invloed op celproliferatie
-> anti-apoptotische genen: negatieve -> apoptitische genen -> positieve invloed op
invloed op celdood celdood
1
, Ontstaan van kanker
Monoklonale oorsprong:
-> bijna alle tumoren zijn door celdeling ontstaan uit 1 cel
-> impliceert niet dat de originele vooroudercel initieel alle karakteristieken van een tumorcel had
Genetische veranderingen (driver mutaties) aan de basis van kanker
-> vrijwel allemaal somatische mutaties
-> af en toe kunnen mutaties in de kiemlijn voorkomen: geërfd -> fam. met hoge incidentie van
specifieke tumoren
Vroege driver mutaties -> verhoogde kans op latere mutaties
Groeivoordeel: meer celdelingen -> meer mutaties
Genomische instabiliteit:
o Meeste tumoren vertonen chromosomale instabiliteit (abnormaal aantal tumoren,
structurele herrangschikkingen)
o Bevorderd activatie van oncogenen en verlies van tumor supressor genen
o Sommige tumoren hebben mutaties in DNA herstel genen
o Epigenetische instabiliteit kan optreden
De student kent telomeren en telomerase, en begrijpt het belang ervan bij immortaliteit
van cellen.
Telomeer = stukje DNA dat de belangrijkste genen beschermt tegen korter worden van een
chromosoom
Telomerase zorgt voor verlenging van het telomeer
De student kent de 10 “hallmarks of cancer”, zoals voorgesteld in tabel 10.2.
1. Zelfvoorziening in groeisignalen: oncogenen zorgen voor overproductie van al dan niet mutante
proteïnen uit groeistimulerende pathways
2. Ongevoelig voor anti-groeisignalen: TP53 inactiveren om te voorkomen dat P53 ce cel cyclus
stopzet
3. Vermogen om apoptose te vermijden: mutatie P53
4. Replicatieve onsterfelijkheid: telomerase
5. Genomische instabiliteit: inactiveren van genen die bijdragen bij DNA herstel
6. Inductie angiogenese: VEGF
7. Weefselinvasie en metastase: E cadherine inactiveren
8. Vermogen om immuunvernietiging te voorkomen: immuunsupressiefactoren zoals TGF β
produceren
9. Inductie tumorbevorderende ontsteking
10. Herprogrammering van energiemetabolisme: aerobische glycolyse induceren
De student kent het “Vogelstein” paradigma over de multi-stage evolutie van kanker,
zoals voorgesteld in figuur 10.4.
Tumor niet in 1 stap onstaat maar is een multistap proces waarbij telkens een bijkomende mutatie
in tumorsupressor gen/ oncogen ontstaat.
Driver mutatie -> klonale expansie -> nieuwe driver mutatie -> klonale expansie -> nieuwe driver
mutatie -> klonale expansie …
Gebasseerd op dikke darm: normaal epitheel (strek delend) -> APC -> klein adenoma -> RAS ->
2
