Deel 1 Jan de Hoon Introductie tot farmacologie en farmacokinetiek
Stofnaam VS specialiteitsnaam VS chemische naam
Small molecules VS biologicals
Elk geneesmiddel is onder 2 namen terug te vinden, als stofnaam (bvb paracetamol) en als
specialiteitsnaam (bvb dafalgan of algostase).
Geneesmiddel bestaat uit de actieve stof / API (bvb paracetamol) en hulpstoffen.
Elk geneesmiddel heeft ook nog een chemische naam / structuurformule.
vb paracetamol. Paracetamol is een small molecule.
Small molecules zijn kleine gesynthetiseerde molecules die op een eenvoudige manier
gemaakt worden in een kolf volgens een vast synthese schema. Hebben een vaste structuur
waar niet over gediscussieerd kan worden. Zijn voldoende klein om over membranen te
kunnen. Wat we oraal innemen moet over membranen kunnen en zijn daarom vaak small
molecules. Molecuulgewicht is <500 Da.
Biologicals zijn grote complexe molecules. Zijn structureel niet perfect gedefinieerd.
Biologicals kunnen normaal niet over membranen en worden normaal niet oraal opgenomen.
Farmacokinetiek VS farmacodynamiek
PK / farmacokinetiek: snelheid waarmee de conc van een geneesmiddel in het lichaam
wijzigt. Aanvankelijk is er een toename, later moet de concentratie weer afnemen. De eerste
fase is absorptie, de 2de fase is distributie, eliminatie.
Concentratie tijdsprofiel van eenmalige inname van een geneesmiddel oraal.
PD / farmacodynamiek: effect van het geneesmiddel op het organisme.
Bij een lage dosis geen effect, bij een bepaalde dosis wordt er een plateau bereikt.
,Concentratie effect curve van eenmalige inname van een geneesmiddel oraal.
Mond tot maag
1) Patiënt beslist om geneesmiddel nuchter (maag is leeg)(concentratiegradient (zie
verder) zal groter zijn en de opname dus sneller), oraal en met voldoende
hoeveelheid water (240ml)(voldoende hoeveelheid oplosmiddel aanwezig om de
actieve stof in oplossing te brengen) in te nemen tegen hoofdpijn
2) Geneesmiddel komt in de mond
Niet kauwen (voorkomen van vroegtijdige afbraak van API + API kan etsend zijn, kan
ulcers veroorzaken in mond)
3) Geneesmiddel komt in de maag
Geneesmiddel verbrokkelt (desintegratie) en gaat in oplossing (dissolutie zdd het
nadien kan worden opgenomen) (=farmaceutische fase van het geneesmiddel)
Maag is zuur owv HCl geproduceerd door pariëtale cellen in de maagfundus (pH
heeft invloed op oplosbaarheid, oplosbaarheid heeft invloed op de absorptie,
verwijderen van de maagfundus heeft dus een invloed op de absorptie van het
geneesmiddel)
4) Geneesmiddel schuift na 30 tot 60 minuten (wanneer het geneesmiddel wordt
ingenomen met water zal het sneller doorheen de maag kunnen omdat desintegratie
en dissolutie voor de maag al deels heeft plaatsgevonden) door naar de dunne darm
Eigenlijke absorptie gebeurt in de dunne darm owv het grote opp
Dunne darm
,Enterocyten bekleden de dunne darm mucosa en zitten met apicale kant naar lumen van de
dunne darm en met basolaterale kant naar bloedvaten.
Geneesmiddel is in opgeloste vorm aanwezig in het lumen van de darm en moet in de
circulatie geraken. Dit kan door middel van paracellulair of transcellulair transport.
Paracellulair transport
Molecule gaat tussen de cellen door, molecule moet hiervoor zeer klein zijn, bvb Li atomen
(=alkalimetaal) voor de behandeling van bipolaire stoornissen.
Transcellulair transport / transport over de celmembraan heen via passieve diffusie:
Celmembraan is een lipide dubbellaag met lipofiele staarten en hydrofiele kop.
De efficientie van transport over de celmembraan duiden we aan met v en hangt af van:
- De concentratiegradient:
Molecule beweegt van hoge naar lage conc, in de richting van de
concentratiegradiënt, concentratiegradiënt vormt de drijvende kracht.
Wanneer de patiënt net het geneesmiddel heeft ingenomen is de concentratie in het
lumen van de dunne darm hoog en is de concentratie in de enterocyten laag.
Molecule gaat van extracellulair naar intracellulair bewegen.
Hoe groter de gradiënt, hoe efficiënter de moleculen zich gaan verplaatsen.
- Het zich mengen met lipidendubbellaag / P / partitiecoëfficiënt:
, - Partitiecoëfficiënt bepaald men bij een pH van 7,4 in een proefbuis met vetrijk
medium en water. Aan de proefbuis voegt men het geneesmiddel toe. Men
gaat meten wat de concentratie is van het geneesmiddel in de vetrijke en
waterige laag. De verhouding is de partitiecoëfficiënt.
- Wanneer P gelijk is aan 1 is de concentratie in beide lagen hetzelfde, voelt
het molecule zich even goed in water als in vet, het molecule zal dan vrij
efficiënt van het waterige milieu van het lumen kunnen overgaan naar het
lipide rijke milieu van de membraan en verder naar het intracellulaire
waterrijke milieu.
- Als het molecule heel wateroplosbaar is, P is heel klein, zal de snelheid van
transport slechter worden en het molecule niet over de membraan geraken,
wordt niet oraal gebruikt.
- Als het molecule heel lipofiel is, P is heel groot, zal het accumuleren in de
lipidenmembraan.
- Opname efficiëntie (dosis) grafiek
Geneesmiddel beter wateroplosbaar - kleinere P - platter verloop van de
curve
Geneesmiddel beter vetoplosbaar - grotere P - steiler verloop van curve
Als de dosis verdubbelt, verdubbelt de opname efficientie.
- P is een parameter die te maken heeft met de fysicochemische
eigenschappen van het molecule.
- Als een molecule aan de regels van lipinski voldoet, zal het wss oraal kunnen
worden toegediend.
- Dikte van de mucosa:
Hoe dikker de mucosa (igv hartfalen), hoe kleiner het aantal deeltjes dat per
tijdseenheid zal binnen geraken
- Oppervlakte:
Hoe kleiner de opp (igv bariatrische chirurgie), hoe kleiner het aantal deeltjes dat per
tijdseenheid zal binnen geraken.
- d / diffusieconstante:
Heeft te maken met de grootte van het molecule. Hoe kleiner het molecule, hoe
groter d, hoe beweeglijker het molecule, hoe makkelijker het tussen de lipidenlaag
kan kruipen, hoe efficiënter het binnen geraakt.
Wet van Fick: flux van deeltjes over de membraan is lineair afhankelijk van de
concentratiegradiënt. Rico van de rechte wordt bepaald door de cste K (combinatie van de
verschillende csten).
Wanneer de patiënt de dosis verdubbelt, verdubbelt ook de opnamesnelheid, komt het
geneesmiddel dubbel zo efficiënt in de patiënt terecht, zal het sneller beginnen werken.
Contradictie:
We nemen het geneesmiddel in met water dus zal de oplosbaarheid in de maag afhankelijk
zijn van het hydrofiele karakter van het geneesmiddel. Hoe hydrofieler, hoe beter
wateroplosbaar, hoe beter de dissolutie zal gebeuren.
Transport over de membraan zal beter worden naarmate P groter is (binnen zekere
grenzen), naarmate molecule lipofieler is.
Dus wanneer P extreem klein is, molecule is te wateroplosbaar, kan geneesmiddel niet oraal
worden ingenomen.
Stofnaam VS specialiteitsnaam VS chemische naam
Small molecules VS biologicals
Elk geneesmiddel is onder 2 namen terug te vinden, als stofnaam (bvb paracetamol) en als
specialiteitsnaam (bvb dafalgan of algostase).
Geneesmiddel bestaat uit de actieve stof / API (bvb paracetamol) en hulpstoffen.
Elk geneesmiddel heeft ook nog een chemische naam / structuurformule.
vb paracetamol. Paracetamol is een small molecule.
Small molecules zijn kleine gesynthetiseerde molecules die op een eenvoudige manier
gemaakt worden in een kolf volgens een vast synthese schema. Hebben een vaste structuur
waar niet over gediscussieerd kan worden. Zijn voldoende klein om over membranen te
kunnen. Wat we oraal innemen moet over membranen kunnen en zijn daarom vaak small
molecules. Molecuulgewicht is <500 Da.
Biologicals zijn grote complexe molecules. Zijn structureel niet perfect gedefinieerd.
Biologicals kunnen normaal niet over membranen en worden normaal niet oraal opgenomen.
Farmacokinetiek VS farmacodynamiek
PK / farmacokinetiek: snelheid waarmee de conc van een geneesmiddel in het lichaam
wijzigt. Aanvankelijk is er een toename, later moet de concentratie weer afnemen. De eerste
fase is absorptie, de 2de fase is distributie, eliminatie.
Concentratie tijdsprofiel van eenmalige inname van een geneesmiddel oraal.
PD / farmacodynamiek: effect van het geneesmiddel op het organisme.
Bij een lage dosis geen effect, bij een bepaalde dosis wordt er een plateau bereikt.
,Concentratie effect curve van eenmalige inname van een geneesmiddel oraal.
Mond tot maag
1) Patiënt beslist om geneesmiddel nuchter (maag is leeg)(concentratiegradient (zie
verder) zal groter zijn en de opname dus sneller), oraal en met voldoende
hoeveelheid water (240ml)(voldoende hoeveelheid oplosmiddel aanwezig om de
actieve stof in oplossing te brengen) in te nemen tegen hoofdpijn
2) Geneesmiddel komt in de mond
Niet kauwen (voorkomen van vroegtijdige afbraak van API + API kan etsend zijn, kan
ulcers veroorzaken in mond)
3) Geneesmiddel komt in de maag
Geneesmiddel verbrokkelt (desintegratie) en gaat in oplossing (dissolutie zdd het
nadien kan worden opgenomen) (=farmaceutische fase van het geneesmiddel)
Maag is zuur owv HCl geproduceerd door pariëtale cellen in de maagfundus (pH
heeft invloed op oplosbaarheid, oplosbaarheid heeft invloed op de absorptie,
verwijderen van de maagfundus heeft dus een invloed op de absorptie van het
geneesmiddel)
4) Geneesmiddel schuift na 30 tot 60 minuten (wanneer het geneesmiddel wordt
ingenomen met water zal het sneller doorheen de maag kunnen omdat desintegratie
en dissolutie voor de maag al deels heeft plaatsgevonden) door naar de dunne darm
Eigenlijke absorptie gebeurt in de dunne darm owv het grote opp
Dunne darm
,Enterocyten bekleden de dunne darm mucosa en zitten met apicale kant naar lumen van de
dunne darm en met basolaterale kant naar bloedvaten.
Geneesmiddel is in opgeloste vorm aanwezig in het lumen van de darm en moet in de
circulatie geraken. Dit kan door middel van paracellulair of transcellulair transport.
Paracellulair transport
Molecule gaat tussen de cellen door, molecule moet hiervoor zeer klein zijn, bvb Li atomen
(=alkalimetaal) voor de behandeling van bipolaire stoornissen.
Transcellulair transport / transport over de celmembraan heen via passieve diffusie:
Celmembraan is een lipide dubbellaag met lipofiele staarten en hydrofiele kop.
De efficientie van transport over de celmembraan duiden we aan met v en hangt af van:
- De concentratiegradient:
Molecule beweegt van hoge naar lage conc, in de richting van de
concentratiegradiënt, concentratiegradiënt vormt de drijvende kracht.
Wanneer de patiënt net het geneesmiddel heeft ingenomen is de concentratie in het
lumen van de dunne darm hoog en is de concentratie in de enterocyten laag.
Molecule gaat van extracellulair naar intracellulair bewegen.
Hoe groter de gradiënt, hoe efficiënter de moleculen zich gaan verplaatsen.
- Het zich mengen met lipidendubbellaag / P / partitiecoëfficiënt:
, - Partitiecoëfficiënt bepaald men bij een pH van 7,4 in een proefbuis met vetrijk
medium en water. Aan de proefbuis voegt men het geneesmiddel toe. Men
gaat meten wat de concentratie is van het geneesmiddel in de vetrijke en
waterige laag. De verhouding is de partitiecoëfficiënt.
- Wanneer P gelijk is aan 1 is de concentratie in beide lagen hetzelfde, voelt
het molecule zich even goed in water als in vet, het molecule zal dan vrij
efficiënt van het waterige milieu van het lumen kunnen overgaan naar het
lipide rijke milieu van de membraan en verder naar het intracellulaire
waterrijke milieu.
- Als het molecule heel wateroplosbaar is, P is heel klein, zal de snelheid van
transport slechter worden en het molecule niet over de membraan geraken,
wordt niet oraal gebruikt.
- Als het molecule heel lipofiel is, P is heel groot, zal het accumuleren in de
lipidenmembraan.
- Opname efficiëntie (dosis) grafiek
Geneesmiddel beter wateroplosbaar - kleinere P - platter verloop van de
curve
Geneesmiddel beter vetoplosbaar - grotere P - steiler verloop van curve
Als de dosis verdubbelt, verdubbelt de opname efficientie.
- P is een parameter die te maken heeft met de fysicochemische
eigenschappen van het molecule.
- Als een molecule aan de regels van lipinski voldoet, zal het wss oraal kunnen
worden toegediend.
- Dikte van de mucosa:
Hoe dikker de mucosa (igv hartfalen), hoe kleiner het aantal deeltjes dat per
tijdseenheid zal binnen geraken
- Oppervlakte:
Hoe kleiner de opp (igv bariatrische chirurgie), hoe kleiner het aantal deeltjes dat per
tijdseenheid zal binnen geraken.
- d / diffusieconstante:
Heeft te maken met de grootte van het molecule. Hoe kleiner het molecule, hoe
groter d, hoe beweeglijker het molecule, hoe makkelijker het tussen de lipidenlaag
kan kruipen, hoe efficiënter het binnen geraakt.
Wet van Fick: flux van deeltjes over de membraan is lineair afhankelijk van de
concentratiegradiënt. Rico van de rechte wordt bepaald door de cste K (combinatie van de
verschillende csten).
Wanneer de patiënt de dosis verdubbelt, verdubbelt ook de opnamesnelheid, komt het
geneesmiddel dubbel zo efficiënt in de patiënt terecht, zal het sneller beginnen werken.
Contradictie:
We nemen het geneesmiddel in met water dus zal de oplosbaarheid in de maag afhankelijk
zijn van het hydrofiele karakter van het geneesmiddel. Hoe hydrofieler, hoe beter
wateroplosbaar, hoe beter de dissolutie zal gebeuren.
Transport over de membraan zal beter worden naarmate P groter is (binnen zekere
grenzen), naarmate molecule lipofieler is.
Dus wanneer P extreem klein is, molecule is te wateroplosbaar, kan geneesmiddel niet oraal
worden ingenomen.
