2020-2021 Samenvatting
Algemene Farmacologie
3e Bachelor Diergeneeskunde
Meriban Van Renterghem
[BEDRIJFSNAAM]
, Deel 1: absorptie en geneesmiddelendispositie
1. Inleiding
1.1. Definities
− Farmacologie: wetenschap die de interacties bestudeert tussen geneesmiddelen (GM) /
farmaca en biologische systemen, weefsels, levende organismen
− Farmacokinetiek (PK): bestudeert de verandering in de concentraties van geneesmiddel in
het lichaam in functie van de tijd ‘what the body does to the drug’
→ Mate van snelheid van absorptie, distributie, eliminatie en excretie zijn basis van de
veranderingen
− Farmacodynamiek (PD): bestudeert de werking van het geneesmiddel op het organisme
‘what the drugs does tot he body’
− Farmacognosie: bestudeert de herkomst en structuur van geneesmiddelen van plantaardige
oorsprong
− Farmacotherapie: bestudeert de optimale behandeling van ziektes bij patiënten door
toediening van geneesmiddelen
− Farmacotoxicologie: bestudeert de negatieve / toxische effecten (bijwerkingen) van
geneesmiddelen op levende organismen
− Farmacogenomics: studie van de rol van genetica in de geneesmiddelenrespons
1.2. Basisbegrippen
− Het doel van GM toedienen: een therapeutisch effect in het lichaam verkrijgen
→ Goed de dosis bepalen waarbij er balans is tussen gewenste en ongewenste effecten
→ Therapeutisch venster: een concentratierange waarbinnen het gewenste effect wordt
bereikt met geen onaanvaardbare bijwerkingen (toxische werking,…)
− Farmaceutische fase: fase waarin GM wordt vrijgesteld uit farmaceutische vorm
→ De processen die het GM beschikbaar stellen (zoals mate en snelheid van afgifte)
→ Factoren die vrijstelling van GM beïnvloeden zijn afhankelijk van:
▪ Fysische eigenschappen
• Korrelgrootte, korrelgroottedistributie, lipofiliciteit, oplosbaarheid, stabiliteit
▪ Aanwezigheid van hulpstoffen
▪ Presentatievorm
• Tablet (gecoat of niet), capsule (gecoat of niet), zalf, gel, siroop, suspensie
→ De farmaceutische fase bevat eigenlijk vrijstelling van toedieningsvorm + dissolutie van
geneesmiddel in waterig milieu (bv maag) zodat het beschikbaar is voor opname of
absorptie (of resorptie)
− Farmacodynamische fase: fase wanneer GM de plaats van werking bereikt en zijn effect
vertoont
→ Enkel de vrije ongebonden fractie is in staat de membranen te passeren (deel gaat
binden aan plasma-eiwitten en kunnen dus niet passeren)
1
, − Eenmaal GM in de bloedbaan komt:
→ Distributie: GM wordt verdeeld naar plaats van werking
→ Eliminatie: GM verlaat het lichaam (via uitscheiding nier of metabolisatie)
▪ Eliminatie via nier: vooral het onveranderde GM (+ metabolieten) worden
uitgescheiden
▪ Eliminatie via lever: GM wordt omgezet tot metabolieten die het lichaam
gemakkelijk verlaten
▪ Door eliminatie daalt de concentratie van het GM
2. Passage doorheen de celmembranen
− Geneesmiddelen bereiken hun plaats van werking door:
→ Lokaal toegediend te worden
→ Via de bloedbaan tot aan de receptor getransporteerd te worden
▪ Via intraveneuze (IV) of intravasculaire toediening
▪ Absorptie uit gastro-intestinaal systeem: oraal, per os (PO) en rectaal
▪ Vanuit een spier: intramusculair (IM)
▪ Vanuit de onderhuid: subcutaal (SC)
▪ Doorheen de huid: percutaan
▪ Via inhalatie
− Opbouw celmembraan:
→ Een fosfolipide bilaag met daaromheen eiwitten
→ Bevat water gevulde poriën
→ Snelheid van passage doorheen membraan wordt bepaald door:
▪ Moleculair gewicht (MW)
▪ Lipofiel / hydrofiel karakter
▪ Ionisatiegraad van de stof
− Manieren van passage:
→ Paracellulair
→ Transcellulair
→ Carrier-gemedieerd transport
→ Pinocytose
→ Effluxmechanismen
2
,2.1. Passieve niet-ionische diffusie (= transcellulair)
− Enkel de niet-geïoniseerde vorm van het GM kan op deze manier door de membraan
→ Gezien het GM voldoende moet oplossen in de fosfolipide bilaag
− De moleculen bewegen van hoge → lage concentratie (oiv de concentratiegradiënt)
2.1.1. De wet van Fick:
𝒄𝟏 + 𝒄𝟐
𝒅𝒊𝒇𝒇𝒖𝒔𝒊𝒆𝒔𝒏𝒆𝒍𝒉𝒆𝒊𝒅 = 𝑷 𝒙 𝑶 𝒙
𝒅
▪ P = permeabiliteitsconstante
Afhankelijk van log P en pKa hoe groter = hoe sneller de diffusie
▪ O = oppervlak
▪ C1 -C2 = concentratiegradiënt
▪ d = dikte van het membraan hoe dikker = hoe trager de diffusie
− De absorptie verloopt snel indien:
→ De molecule klein is
→ Het oppervlakte (O) waar diffusie gebeurd groter is (dd > maag)
→ De stof lipofiel is (wel minder wateroplosbaar => minder dissolutie)
→ De concentratiegradiënt van de niet-geïoniseerde vorm van GM
2.1.2. Henderson-Hasselbalch vergelijking:
− Meeste farmaca zijn zuren of basen en kunnen in waterige oplossing aanwezig zijn in
geïoniseerde vorm of niet (afhankelijk van pKa en pH van oplossing)
Zuur: gedraagt zich als een protondonor
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
HA H+ + A-
(niet geïoniseerd) (geïoniseerd)
base: gedraagt zich als een protonacceptor
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
BH B + H+
(niet geïoniseerd) (geïoniseerd)
− Als GM dus voor de helft (50%) geïoniseerd is:
𝑃𝐻 = 𝑝𝐾𝑎
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
=> 𝒍𝒐𝒈 =𝟎
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
=> =𝟏
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
(Dit geldt voor zuur en base)
3
,− pKa en pH van het geneesmiddel
→ Meeste GM zijn zwakke zuren of zwakke basen:
▪ Sterke zuren: pKa 1
▪ Sterke basen: pKa 13
▪ Zwakke zuren: pKa > 1
▪ Zwakke basen: pKa < 13
→ Ionisatiecurve voor zwak zuur en zwakke base
→ Samenvattend:
Zwak zuur Ionisatie Zwakke base Ionisatie
pH > pKa > 50% pH > pKa < 50%
pH = pKa = 50% pH = pKa = 50%
pH < pKa < 50% pH < pKa > 50%
− pH van belangrijke organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen
Compartiment Normale pH
Bloed 7.2 - 7.6
Colon 7.0 - 7.5
Conjunctival sac 7.3 - 8.0
Duodenum 4.8 - 8.2
Jejenum en ileum 7.5 - 8.0
Melk 6.5 - 6.7
Mond 6.2 - 7.2
Maag 1.0 - 3.0
Zweet 4.3 - 4.7
Urethra 5.0 - 7.0
vagina 3.4 - 4.2
4
, − Verplaatsing van geïoniseerde deeltjes
→ Na het bereiken van een evenwicht zijn de niet-geïoniseerde concentraties aan
beide zijden van het membraan gelijk
→ Maar de geïoniseerde concentraties kunnen sterk verschillen (afhankelijk van de
pH aan beide zijden)
→ Waardoor dus ook de totale concentratie van GM aan beide zijden van het
membraan zal verschillen
Maagresorptie van farmaca bij monogastrica
Eenmaal uitgewerkt hieronder (voor de rest kijk cursus pg 18-19)
1) Zure farmaca (formule van zuur)
→ Het geneesmiddel: acetylsalicylzuur (pKa = 3.4)
→ Je hebt 2 kanten aan het membraan
▪ Maag: pH = 1.4
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
1.4 = 3.4 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑙𝑜𝑔 = −2
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 1 0.1
= = (= 0.01 geladen)
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 100 1
▪ Bloed: pH = 7.4
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
7.4 = 3.4 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑙𝑜𝑔 = 4
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 10 000
= (= 10 000 geladen)
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 1
▪ Tabel:
Maag Membraan bloed
1 1
Niet geïoniseerd Niet geïoniseerd
Geöniseerd Geioniseerd
0.01 10 000
Totaal = 1.01 Totaal = 10 0001
Niet geladen Geladen
(ion trapping)
Besluit: er is goede resorptie van zure farmaca in de maag (GM zal makkelijk van maag in het bloed
worden opgenomen)
5
Algemene Farmacologie
3e Bachelor Diergeneeskunde
Meriban Van Renterghem
[BEDRIJFSNAAM]
, Deel 1: absorptie en geneesmiddelendispositie
1. Inleiding
1.1. Definities
− Farmacologie: wetenschap die de interacties bestudeert tussen geneesmiddelen (GM) /
farmaca en biologische systemen, weefsels, levende organismen
− Farmacokinetiek (PK): bestudeert de verandering in de concentraties van geneesmiddel in
het lichaam in functie van de tijd ‘what the body does to the drug’
→ Mate van snelheid van absorptie, distributie, eliminatie en excretie zijn basis van de
veranderingen
− Farmacodynamiek (PD): bestudeert de werking van het geneesmiddel op het organisme
‘what the drugs does tot he body’
− Farmacognosie: bestudeert de herkomst en structuur van geneesmiddelen van plantaardige
oorsprong
− Farmacotherapie: bestudeert de optimale behandeling van ziektes bij patiënten door
toediening van geneesmiddelen
− Farmacotoxicologie: bestudeert de negatieve / toxische effecten (bijwerkingen) van
geneesmiddelen op levende organismen
− Farmacogenomics: studie van de rol van genetica in de geneesmiddelenrespons
1.2. Basisbegrippen
− Het doel van GM toedienen: een therapeutisch effect in het lichaam verkrijgen
→ Goed de dosis bepalen waarbij er balans is tussen gewenste en ongewenste effecten
→ Therapeutisch venster: een concentratierange waarbinnen het gewenste effect wordt
bereikt met geen onaanvaardbare bijwerkingen (toxische werking,…)
− Farmaceutische fase: fase waarin GM wordt vrijgesteld uit farmaceutische vorm
→ De processen die het GM beschikbaar stellen (zoals mate en snelheid van afgifte)
→ Factoren die vrijstelling van GM beïnvloeden zijn afhankelijk van:
▪ Fysische eigenschappen
• Korrelgrootte, korrelgroottedistributie, lipofiliciteit, oplosbaarheid, stabiliteit
▪ Aanwezigheid van hulpstoffen
▪ Presentatievorm
• Tablet (gecoat of niet), capsule (gecoat of niet), zalf, gel, siroop, suspensie
→ De farmaceutische fase bevat eigenlijk vrijstelling van toedieningsvorm + dissolutie van
geneesmiddel in waterig milieu (bv maag) zodat het beschikbaar is voor opname of
absorptie (of resorptie)
− Farmacodynamische fase: fase wanneer GM de plaats van werking bereikt en zijn effect
vertoont
→ Enkel de vrije ongebonden fractie is in staat de membranen te passeren (deel gaat
binden aan plasma-eiwitten en kunnen dus niet passeren)
1
, − Eenmaal GM in de bloedbaan komt:
→ Distributie: GM wordt verdeeld naar plaats van werking
→ Eliminatie: GM verlaat het lichaam (via uitscheiding nier of metabolisatie)
▪ Eliminatie via nier: vooral het onveranderde GM (+ metabolieten) worden
uitgescheiden
▪ Eliminatie via lever: GM wordt omgezet tot metabolieten die het lichaam
gemakkelijk verlaten
▪ Door eliminatie daalt de concentratie van het GM
2. Passage doorheen de celmembranen
− Geneesmiddelen bereiken hun plaats van werking door:
→ Lokaal toegediend te worden
→ Via de bloedbaan tot aan de receptor getransporteerd te worden
▪ Via intraveneuze (IV) of intravasculaire toediening
▪ Absorptie uit gastro-intestinaal systeem: oraal, per os (PO) en rectaal
▪ Vanuit een spier: intramusculair (IM)
▪ Vanuit de onderhuid: subcutaal (SC)
▪ Doorheen de huid: percutaan
▪ Via inhalatie
− Opbouw celmembraan:
→ Een fosfolipide bilaag met daaromheen eiwitten
→ Bevat water gevulde poriën
→ Snelheid van passage doorheen membraan wordt bepaald door:
▪ Moleculair gewicht (MW)
▪ Lipofiel / hydrofiel karakter
▪ Ionisatiegraad van de stof
− Manieren van passage:
→ Paracellulair
→ Transcellulair
→ Carrier-gemedieerd transport
→ Pinocytose
→ Effluxmechanismen
2
,2.1. Passieve niet-ionische diffusie (= transcellulair)
− Enkel de niet-geïoniseerde vorm van het GM kan op deze manier door de membraan
→ Gezien het GM voldoende moet oplossen in de fosfolipide bilaag
− De moleculen bewegen van hoge → lage concentratie (oiv de concentratiegradiënt)
2.1.1. De wet van Fick:
𝒄𝟏 + 𝒄𝟐
𝒅𝒊𝒇𝒇𝒖𝒔𝒊𝒆𝒔𝒏𝒆𝒍𝒉𝒆𝒊𝒅 = 𝑷 𝒙 𝑶 𝒙
𝒅
▪ P = permeabiliteitsconstante
Afhankelijk van log P en pKa hoe groter = hoe sneller de diffusie
▪ O = oppervlak
▪ C1 -C2 = concentratiegradiënt
▪ d = dikte van het membraan hoe dikker = hoe trager de diffusie
− De absorptie verloopt snel indien:
→ De molecule klein is
→ Het oppervlakte (O) waar diffusie gebeurd groter is (dd > maag)
→ De stof lipofiel is (wel minder wateroplosbaar => minder dissolutie)
→ De concentratiegradiënt van de niet-geïoniseerde vorm van GM
2.1.2. Henderson-Hasselbalch vergelijking:
− Meeste farmaca zijn zuren of basen en kunnen in waterige oplossing aanwezig zijn in
geïoniseerde vorm of niet (afhankelijk van pKa en pH van oplossing)
Zuur: gedraagt zich als een protondonor
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
HA H+ + A-
(niet geïoniseerd) (geïoniseerd)
base: gedraagt zich als een protonacceptor
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
BH B + H+
(niet geïoniseerd) (geïoniseerd)
− Als GM dus voor de helft (50%) geïoniseerd is:
𝑃𝐻 = 𝑝𝐾𝑎
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
=> 𝒍𝒐𝒈 =𝟎
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
𝒄𝒏𝒊𝒆𝒕−𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
=> =𝟏
𝒄𝒈𝒆ï𝒐𝒏𝒊𝒔𝒆𝒆𝒓𝒅
(Dit geldt voor zuur en base)
3
,− pKa en pH van het geneesmiddel
→ Meeste GM zijn zwakke zuren of zwakke basen:
▪ Sterke zuren: pKa 1
▪ Sterke basen: pKa 13
▪ Zwakke zuren: pKa > 1
▪ Zwakke basen: pKa < 13
→ Ionisatiecurve voor zwak zuur en zwakke base
→ Samenvattend:
Zwak zuur Ionisatie Zwakke base Ionisatie
pH > pKa > 50% pH > pKa < 50%
pH = pKa = 50% pH = pKa = 50%
pH < pKa < 50% pH < pKa > 50%
− pH van belangrijke organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen
Compartiment Normale pH
Bloed 7.2 - 7.6
Colon 7.0 - 7.5
Conjunctival sac 7.3 - 8.0
Duodenum 4.8 - 8.2
Jejenum en ileum 7.5 - 8.0
Melk 6.5 - 6.7
Mond 6.2 - 7.2
Maag 1.0 - 3.0
Zweet 4.3 - 4.7
Urethra 5.0 - 7.0
vagina 3.4 - 4.2
4
, − Verplaatsing van geïoniseerde deeltjes
→ Na het bereiken van een evenwicht zijn de niet-geïoniseerde concentraties aan
beide zijden van het membraan gelijk
→ Maar de geïoniseerde concentraties kunnen sterk verschillen (afhankelijk van de
pH aan beide zijden)
→ Waardoor dus ook de totale concentratie van GM aan beide zijden van het
membraan zal verschillen
Maagresorptie van farmaca bij monogastrica
Eenmaal uitgewerkt hieronder (voor de rest kijk cursus pg 18-19)
1) Zure farmaca (formule van zuur)
→ Het geneesmiddel: acetylsalicylzuur (pKa = 3.4)
→ Je hebt 2 kanten aan het membraan
▪ Maag: pH = 1.4
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
1.4 = 3.4 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑙𝑜𝑔 = −2
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 1 0.1
= = (= 0.01 geladen)
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 100 1
▪ Bloed: pH = 7.4
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
7.4 = 3.4 + 𝑙𝑜𝑔
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑙𝑜𝑔 = 4
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
𝑐𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 10 000
= (= 10 000 geladen)
𝑐𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑 1
▪ Tabel:
Maag Membraan bloed
1 1
Niet geïoniseerd Niet geïoniseerd
Geöniseerd Geioniseerd
0.01 10 000
Totaal = 1.01 Totaal = 10 0001
Niet geladen Geladen
(ion trapping)
Besluit: er is goede resorptie van zure farmaca in de maag (GM zal makkelijk van maag in het bloed
worden opgenomen)
5
