Samenvatting Farmacologie
1. Inleiding
1.1. Studieonderwerp van de Farmacologie
De farmacologie bestudeert de verandering na het toedienen van een farmacon aan een levend
organisme
➢ Zowel veranderingen bij het farmacon als bij het organisme
- Antwoord zoeken op 2 vragen
• Wat doet het lichaam met farmacon?
➢ Farmacokinetiek
Geeft richting aan keuze van concrete geneesmiddel, dosering en frequentie
Processen: Absorbtie, verdeling, metabolisatie, excretie
• Wat doet het farmacon met het lichaam
➢ Farmacodynamiek
Bepaalt welke farmacologische klasse van geneesmiddelen gekozen wordt
o Zijn er receptoren voor het farmacon aanwezig in het lichaam
o Welke biochemische reacties volgen op interactie tussen farmacon en receptor
o Welke effecten veroorzaken deze interacties
- Voeding beïnvloedt farmacokinetiek
- Voedingsinterventies zijn bedoeld om therapeutisch effect in farmacodynamische context
mee te sturen
voeding kan werking en veiligheid van geneesmiddel beïnvloeden geneesmiddel
kan ook voedingstoestand en eetlust wijzigen
1.2. Terminologie
- Farmacon = biologisch actieve stof of werkzame stof die verantwoordelijk is voor het
farmacologisch effect bv. Acetylsalicylzuur
- Geneesmiddel = de farmaceutische formulering die het farmacon bevat bv. Aspirine
- Farmaceutische of galenische toedieningsvorm omvat naast de actieve stof ook nog
hulpstoffen: deze dragen bij tot stabiliteit, hanteerbaarheid, dosering en vrijstelling farmacon
Bv. Tablet, suppo, capsule, siroop
- Naamgeving farmacon
• Chemische naam
• Soort- of stofnaam
Officiële, internationaal aanvaarde naam (diazepam)
, • Merknaam
Handelsnaam, specialiteitsnaam (Valium)
1.3. Farmacotherapie
= de behandeling van patiënten met farmaca (gebaseerd op resultaten van klinisch-
farmacologisch onderzoek)
Verschillende fasen vormen geen strikt gescheiden stappen, maar samenhangend continuüm
Fase 1: de farmaceutische fase
Centrale vraag = komt farmacon vrij uit toedieningsvorm in een vorm die geschikt is voor
absorptie?
- Farmacon is niet kant – en – klaar product: moet in farmaceutische vorm gebracht worden
Eisen:
• Werkzame stof in juiste hoeveelheid bevatten
➢ Dosering afhankelijk van toedieningsweg
• Voldoende stabiel zijn (voor bewaring)
• Farmacon in vivo voldoende afgeven
- Bereiding en toediening staan in deze fase centraal
Keuze van toedieningsvorm beïnvloedt of farmacon lichaam effectief kan bereiken
Stabiliteit, afgifteprofiel, toedieningsweg en praktische hanteerbaarheid spelen rol
- Voedingsinstructies zijn vaak verbonden aan geneesmiddel en zijn toedieningsvorm
Fase 2: de farmacokinetische fase: opname, verdeling, omzetting en uitscheiding
Centrale vraag = komt het farmacon op plaats van bestemming terecht
- Farmacon in organisme ➔ via reeks processen naar plaats van werking getransporteerd
Processen samen vormt de kinetiek
- Orale toediening : absorptie vanuit MD-kanaal noodzakelijk, dan distributie via de circulatie
➢ First pass kan belangrijke belemmering zijn
Groot deel farmacon in eerste passage door darmwand omgezet in niet-werkzame
metabolieten
- Intramusculaire of subcutane injectie: ook absorptie in circulatie vereist, meestal
absorptie vlot en volledig
- Intraveneus = enige weg waarbij farmacon zeker onmiddellijk in circulatie aanwezig is
Na opname in circulatie ➔ meerdere barrières
• Farmacon kan binden aan plasma-eiwitten ➔ biotransformatie ➔ uitscheiding via
nieren, gal,…
➢ Ondanks dat moet concentratie in plasma, afspiegeling vormen van hoeveelheid thv
werkingsgebied
Blootstelling als verbindende factor tussen dosis, effect en toxiciteit
➢ Variatie in blootstelling door leeftijd, gewicht, voedingstoestand
Voeding beïnvloedt deze fase rechtstreeks
,Fase 3: farmacodynamische fase: werkingsmechanisme en nevenwerkingen
Centrale vraag = heeft het farmacon de gewenste farmacologische werking? (en aanvaarbare
bijwerkingen)
- Farmacon op plaats van werking ➔ kan interageren met aangrijpingspunten (receptor,
enzym, transporteiwitten)
➢ Interacties leiden tot farmacologische werking die aan basis ligt van therapeutisch
gebruik
- Kunnen ook nevenwerkingen optreden
➢ Kunnen voort komen uit zelfde werkingsmechanisme als het therapeutisch effect,
kunnen gevolg zijn van interacties met andere aangrijpingspunten of blootstelling van
organisme aan een Lichaamsvreemde stof (=xenobioticum)
• on-target neveneffecten = logisch gevolg van primaire mechanisme
• off-target neveneffecten = via andere biologische systemin
ook onderscheid tussen dosisafhankelijke en niet-dosisafhankelijke reacties
fase 4: klinische fase: van farmacologisch effect naar therapeutisch effect
centrale vraag = leidt de farmacologische werking tot het beoogde therapeutische effect bij deze
patiënt?
Bv. Experimenteel kan worden aangetoond dat een tricyclisch antidepressivum de heropname
van noradrenaline remt, zonder dat dit noodzakelijk resulteert in een klinisch relevante
antidepressieve werking
- farmacologisch effect = meetbare veranderingen (bloeddruk daalt)
- therapeutisch effect = het klinische doel (langer leven, minder pijn)
surrogaateindpunt = een “tussenmaat” die gebruikt wordt om te voorspellen of een
behandeling werkt, zonder direct de uiteindelijke gezondheidseffecten te meten.
Typen farmacotherapie
- causale therapie:
➢ farmacon grijpt in op oorzaak ziekte en kan deze volledig doen verdwijnen
- symptomatische therapie:
➢ farmacon onderdrukt of verlicht symptomen zonder de onderliggende oorzaak weg te
nemen (pijnstilling)
- substitutietherapie:
➢ farmacon vult een tekort aan lichaamseigen stof aan (insuline)
- preventieve therapie:
➢ farmacon voorkomt het optreden van symptomen of ziekte
de laatste twee hebben vaak belangrijke voedingsimplicaties, omdat doel van behandeling niet
symptomatisch maar risico reducerend is
1.4. Ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel
- Langdurig en complex
- Stap per stap nagaan of stof veilig, werkzaam, kwaliteitsvol en klinisch relevant is
- 12-13 jaar tussen eerste identificatie en toelating tot op de markt brengen
, Ontdekking en optimalisatie van kandidaat-geneesmiddelen
1ste fase, identificatie van biologisch aangrijpingspunt (target) dat rol speelt in ziekteproces
Belangrijke onderdelen:
- Target-identificatie en -validatie
• Onderzoekt of moleculair mechanisme is betrokken bij het ontstaan of verloop van
aandoening
• Obv. Fundamenteel biologisch, fysiologisch en pathologisch onderzoek
- Identificatie van ‘hits’
• Screening van aantal moleculen
➢ Klassieke screening
➢ High-throughput screening
➢ Silico-methoden
• Selectie obv. Meetbaar effect op target of fenotype
- Lead-optimalisatie
• Geselecteerde moleculen worden chemisch aangepast
• Doel = werkzaamheid, selectiviteit, stabiliteit en biologische beschikbaarheid verbeteren
➢ in deze fase w al rekening gehouden met oplosbaarheid, metabolisme en
interactiepotentieel
preklinische ontwikkeling: werkzaamheid en veiligheid vóór toediening aan de mens
van te voren moet aangetoond worden dat stof voldoende werkzaam is in experimentele
modellen en dat risico’s aanvaardbaar zijn
- farmacologische studies
• in vivo en in vitro experimenten om werkingsmechanisme, dosis-responsrelatie en
relevantie voor ziekteproces te bevestigen
- toxicologische studies
• dierstudies om acute en chronische toxiciteit te onderzoeken
• afhankelijk van de aard van het geneesmiddel ook studies naar reproductietoxiciteit,
genotoxiciteit en carcinogeniteit
- preklinische farmacokinetiek (ADME)
• nagegaan hoe het middel w geabsorbeerd, verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden
➢ essentieel om veilige startdosering te bepalen
- farmaceutische ontwikkeling en kwaliteit
• gewerkt aan reproduceerbare productiemethode en geschikte toedieningsvorm
ook vaak al gebruik van translational biomarkers
klinische ontwikkeling: onderzoek bij de mens
als preklinische gegevens gunstig genoeg zijn
- fase I: eerste toediening bij de mens
• doel = evaluatie van veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek
- fase II: eerste evaluatie van werkzaamheid
• doel = aantonen van werkzaamheid en verfijnen van de dosis
- fase III: bevestigende klinische studies
• doel = bevestigen van werkzaamheid en veiligheid in grote patiëntengroepen en
vergelijking met de standaardbehandeling
uitvoering van klinische studies gebeurt volgens principes van Good Clinical Practice, nadruk ligt
steeds meer op risicogestuurd kwaliteitsbeheer en transparantie van gegevens
- deelnemers aan klinische studies zijn vaak erg geselecteerd, wat gevolgen kan hebben voor
de toepasbaarheid van de resultaten in de dagelijkse praktijk
beoordeling, registratie en markttoelating
na afronding klinische ontwikkeling ➔ registratiedossier indienen bij bevoegde instanties
➢ beoordeling obv.
Kwaliteit
1. Inleiding
1.1. Studieonderwerp van de Farmacologie
De farmacologie bestudeert de verandering na het toedienen van een farmacon aan een levend
organisme
➢ Zowel veranderingen bij het farmacon als bij het organisme
- Antwoord zoeken op 2 vragen
• Wat doet het lichaam met farmacon?
➢ Farmacokinetiek
Geeft richting aan keuze van concrete geneesmiddel, dosering en frequentie
Processen: Absorbtie, verdeling, metabolisatie, excretie
• Wat doet het farmacon met het lichaam
➢ Farmacodynamiek
Bepaalt welke farmacologische klasse van geneesmiddelen gekozen wordt
o Zijn er receptoren voor het farmacon aanwezig in het lichaam
o Welke biochemische reacties volgen op interactie tussen farmacon en receptor
o Welke effecten veroorzaken deze interacties
- Voeding beïnvloedt farmacokinetiek
- Voedingsinterventies zijn bedoeld om therapeutisch effect in farmacodynamische context
mee te sturen
voeding kan werking en veiligheid van geneesmiddel beïnvloeden geneesmiddel
kan ook voedingstoestand en eetlust wijzigen
1.2. Terminologie
- Farmacon = biologisch actieve stof of werkzame stof die verantwoordelijk is voor het
farmacologisch effect bv. Acetylsalicylzuur
- Geneesmiddel = de farmaceutische formulering die het farmacon bevat bv. Aspirine
- Farmaceutische of galenische toedieningsvorm omvat naast de actieve stof ook nog
hulpstoffen: deze dragen bij tot stabiliteit, hanteerbaarheid, dosering en vrijstelling farmacon
Bv. Tablet, suppo, capsule, siroop
- Naamgeving farmacon
• Chemische naam
• Soort- of stofnaam
Officiële, internationaal aanvaarde naam (diazepam)
, • Merknaam
Handelsnaam, specialiteitsnaam (Valium)
1.3. Farmacotherapie
= de behandeling van patiënten met farmaca (gebaseerd op resultaten van klinisch-
farmacologisch onderzoek)
Verschillende fasen vormen geen strikt gescheiden stappen, maar samenhangend continuüm
Fase 1: de farmaceutische fase
Centrale vraag = komt farmacon vrij uit toedieningsvorm in een vorm die geschikt is voor
absorptie?
- Farmacon is niet kant – en – klaar product: moet in farmaceutische vorm gebracht worden
Eisen:
• Werkzame stof in juiste hoeveelheid bevatten
➢ Dosering afhankelijk van toedieningsweg
• Voldoende stabiel zijn (voor bewaring)
• Farmacon in vivo voldoende afgeven
- Bereiding en toediening staan in deze fase centraal
Keuze van toedieningsvorm beïnvloedt of farmacon lichaam effectief kan bereiken
Stabiliteit, afgifteprofiel, toedieningsweg en praktische hanteerbaarheid spelen rol
- Voedingsinstructies zijn vaak verbonden aan geneesmiddel en zijn toedieningsvorm
Fase 2: de farmacokinetische fase: opname, verdeling, omzetting en uitscheiding
Centrale vraag = komt het farmacon op plaats van bestemming terecht
- Farmacon in organisme ➔ via reeks processen naar plaats van werking getransporteerd
Processen samen vormt de kinetiek
- Orale toediening : absorptie vanuit MD-kanaal noodzakelijk, dan distributie via de circulatie
➢ First pass kan belangrijke belemmering zijn
Groot deel farmacon in eerste passage door darmwand omgezet in niet-werkzame
metabolieten
- Intramusculaire of subcutane injectie: ook absorptie in circulatie vereist, meestal
absorptie vlot en volledig
- Intraveneus = enige weg waarbij farmacon zeker onmiddellijk in circulatie aanwezig is
Na opname in circulatie ➔ meerdere barrières
• Farmacon kan binden aan plasma-eiwitten ➔ biotransformatie ➔ uitscheiding via
nieren, gal,…
➢ Ondanks dat moet concentratie in plasma, afspiegeling vormen van hoeveelheid thv
werkingsgebied
Blootstelling als verbindende factor tussen dosis, effect en toxiciteit
➢ Variatie in blootstelling door leeftijd, gewicht, voedingstoestand
Voeding beïnvloedt deze fase rechtstreeks
,Fase 3: farmacodynamische fase: werkingsmechanisme en nevenwerkingen
Centrale vraag = heeft het farmacon de gewenste farmacologische werking? (en aanvaarbare
bijwerkingen)
- Farmacon op plaats van werking ➔ kan interageren met aangrijpingspunten (receptor,
enzym, transporteiwitten)
➢ Interacties leiden tot farmacologische werking die aan basis ligt van therapeutisch
gebruik
- Kunnen ook nevenwerkingen optreden
➢ Kunnen voort komen uit zelfde werkingsmechanisme als het therapeutisch effect,
kunnen gevolg zijn van interacties met andere aangrijpingspunten of blootstelling van
organisme aan een Lichaamsvreemde stof (=xenobioticum)
• on-target neveneffecten = logisch gevolg van primaire mechanisme
• off-target neveneffecten = via andere biologische systemin
ook onderscheid tussen dosisafhankelijke en niet-dosisafhankelijke reacties
fase 4: klinische fase: van farmacologisch effect naar therapeutisch effect
centrale vraag = leidt de farmacologische werking tot het beoogde therapeutische effect bij deze
patiënt?
Bv. Experimenteel kan worden aangetoond dat een tricyclisch antidepressivum de heropname
van noradrenaline remt, zonder dat dit noodzakelijk resulteert in een klinisch relevante
antidepressieve werking
- farmacologisch effect = meetbare veranderingen (bloeddruk daalt)
- therapeutisch effect = het klinische doel (langer leven, minder pijn)
surrogaateindpunt = een “tussenmaat” die gebruikt wordt om te voorspellen of een
behandeling werkt, zonder direct de uiteindelijke gezondheidseffecten te meten.
Typen farmacotherapie
- causale therapie:
➢ farmacon grijpt in op oorzaak ziekte en kan deze volledig doen verdwijnen
- symptomatische therapie:
➢ farmacon onderdrukt of verlicht symptomen zonder de onderliggende oorzaak weg te
nemen (pijnstilling)
- substitutietherapie:
➢ farmacon vult een tekort aan lichaamseigen stof aan (insuline)
- preventieve therapie:
➢ farmacon voorkomt het optreden van symptomen of ziekte
de laatste twee hebben vaak belangrijke voedingsimplicaties, omdat doel van behandeling niet
symptomatisch maar risico reducerend is
1.4. Ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel
- Langdurig en complex
- Stap per stap nagaan of stof veilig, werkzaam, kwaliteitsvol en klinisch relevant is
- 12-13 jaar tussen eerste identificatie en toelating tot op de markt brengen
, Ontdekking en optimalisatie van kandidaat-geneesmiddelen
1ste fase, identificatie van biologisch aangrijpingspunt (target) dat rol speelt in ziekteproces
Belangrijke onderdelen:
- Target-identificatie en -validatie
• Onderzoekt of moleculair mechanisme is betrokken bij het ontstaan of verloop van
aandoening
• Obv. Fundamenteel biologisch, fysiologisch en pathologisch onderzoek
- Identificatie van ‘hits’
• Screening van aantal moleculen
➢ Klassieke screening
➢ High-throughput screening
➢ Silico-methoden
• Selectie obv. Meetbaar effect op target of fenotype
- Lead-optimalisatie
• Geselecteerde moleculen worden chemisch aangepast
• Doel = werkzaamheid, selectiviteit, stabiliteit en biologische beschikbaarheid verbeteren
➢ in deze fase w al rekening gehouden met oplosbaarheid, metabolisme en
interactiepotentieel
preklinische ontwikkeling: werkzaamheid en veiligheid vóór toediening aan de mens
van te voren moet aangetoond worden dat stof voldoende werkzaam is in experimentele
modellen en dat risico’s aanvaardbaar zijn
- farmacologische studies
• in vivo en in vitro experimenten om werkingsmechanisme, dosis-responsrelatie en
relevantie voor ziekteproces te bevestigen
- toxicologische studies
• dierstudies om acute en chronische toxiciteit te onderzoeken
• afhankelijk van de aard van het geneesmiddel ook studies naar reproductietoxiciteit,
genotoxiciteit en carcinogeniteit
- preklinische farmacokinetiek (ADME)
• nagegaan hoe het middel w geabsorbeerd, verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden
➢ essentieel om veilige startdosering te bepalen
- farmaceutische ontwikkeling en kwaliteit
• gewerkt aan reproduceerbare productiemethode en geschikte toedieningsvorm
ook vaak al gebruik van translational biomarkers
klinische ontwikkeling: onderzoek bij de mens
als preklinische gegevens gunstig genoeg zijn
- fase I: eerste toediening bij de mens
• doel = evaluatie van veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek
- fase II: eerste evaluatie van werkzaamheid
• doel = aantonen van werkzaamheid en verfijnen van de dosis
- fase III: bevestigende klinische studies
• doel = bevestigen van werkzaamheid en veiligheid in grote patiëntengroepen en
vergelijking met de standaardbehandeling
uitvoering van klinische studies gebeurt volgens principes van Good Clinical Practice, nadruk ligt
steeds meer op risicogestuurd kwaliteitsbeheer en transparantie van gegevens
- deelnemers aan klinische studies zijn vaak erg geselecteerd, wat gevolgen kan hebben voor
de toepasbaarheid van de resultaten in de dagelijkse praktijk
beoordeling, registratie en markttoelating
na afronding klinische ontwikkeling ➔ registratiedossier indienen bij bevoegde instanties
➢ beoordeling obv.
Kwaliteit
