Stolling en ontstolling
Trombose vs Hemostase
HEMOSTASE
à Beschermt tegen bloedingen = essentieel voor overleving = levensnoodzakelijk
• Heem-: bloed + -stasis: stilstand
• Hemostase = stoppen van bloeding = fysiologisch
Gebaseerd op 3 systemen:
o Vasoconstrictie vaatwand: verminderen bloedstroming
o Bloedplaatjesaggregatie: vorming bloedplaatjes ‘plug’
o Coagulatie: fibrine netwerk door activatie stollingsfactoren plasma
TROMBOSE
= verstopping van een (slag)ader door een klonter
= pathologische stollingsactivatie
• Belangrijkste oorzaak van overlijden en invalidatieit
,Primaire hemostase
= bloedplaatjesaggregatie
• Inactief bloedplaatjes circuleert
o Gezond endotheel gaat plaatjesactivatie tegen = belangrijk
o Schade aan endotheel door CV risicofactoren verhoogt het risico op trombose
o Bij beschadigd endotheel:
§ Beschermende functie gezond endotheel valt weg
§ Blootstelling bloed aan subendotheel (collageen)
• Endotheelschade -> von Willebrand activeert bloedplaatjes
o Vormverandering
o Activatie andere stoffen -> vrijzetten van stoffen uit granules
o Vrijzetten van signaalstoffen die plaatjesactivatie versterken en stolling helpen activeren
§ ADP bindt aan PY212 receptor
§ Tromboxane (productie verhinderd door aspirine)
§ Fibrinogeen (factor 1)
o Fibrinogeen verbindt de bloedplaatjes tot een plug = aggregatie
§ Op geactiveerde bloedplaatjes wordt GPIIb/IIIa receptor geactiveerd
- Beperkte bloedplaatjesfunctie indien receptoren afwezig zijn
§ Bloedplaatjes worden met elkaar verbonden via fibrinogeenmolecules
§ Krachtige antiplaatjesmiddelen grijpen in op fibrinogeenreceptor
à verhinderen bloedplaatjesaggregatie
VON WILLEBRAND FACTOR functie:
• Bindt aan beschadigde vaatwand
• Uitrollen door stromende bloed
• Bindt bloedplaatjes op plaats van schade
o Receptoren voor adhesie bloedplaatjes komen tevoorschijn
Waarom belangrijk?
• Tekort of slechts functie is de frequenste oorzaak van erfelijke bloedingsziekten
Secundaire hemostase
= stollingscascade
• Cascade van plasma-eiwitten die kunnen leiden tot netwerk van fibrinedraden
• Stapsgewijze activatie van zymogenen (= inactieve enzymen) tot actieve enzymen/ stollingsfactoren
o Zymogeen: romeins cijfer (bv: factor X)
o Actieve factor: subscript ‘a’ (bv: factor Xa)
• Elke stollingsfactor:
o Katalyseert een proteolytische activatie van andere stollingsfactor(en)
o Of is een cofactor om deze activatie mogelijk te maken
,Proteolytische activatie van stollingseiwitten
Het stollingssysteem
• Centrale rol = vormen van fibrine via ‘gemeenschapellijke pathway’
o Kan via 2 wegen geactiveerd worden
1. Intrinsiek stollingssysteem
§ Link met infectie, inflammatie, lichaamsvreemd materiaal
2. Extrinsiek stollingssysteem
§ Link met schade aan bloedvat
o Wordt gecontroleerd door positieve en negatieve feedbackmechanismen
§ Positieve feedback: amplicatie (van beetje stolling naar veel stolling)
§ Negatieve feedback = controlemechanisme
- Afremmen van overmatige stolling door natuurlijke anticoagulantia
- Voorkomt te hevige stolling
• Fibrinolyse: afbraak van gevormd fibrine
, Donkergroen = common pathway
• Factor Xa zet pro-trombine (FII) om in trombine (FIIa)
o FXa en FIIa zijn doelwit van de meest gebruikte anti-coagulantia
• Factor IIa activeert fibrinogeen (FI) -> vorming fibrine
= krachtigste bloedplaatjes activator
Donkerblauw = extrinsieke pathway
• Tissue factor (TF) komt vrij bij weefselschade
o TF wordt gebruikt om de stolling te meten via de protrombinetijd (PT)
o Circulerend inactief factor VII bindt aan TF (co-factor) -> activeert tot factor VIIa
• TF-VIIa-complex activeert factor IX en factor X
Lichtblauw = intrinsieke pathway
• Linkt stolling en inflammatie
• Factor 12 activatie wordt gebruikt voor het meten van stolling via aPTT
• Factor 11 wordt onderzocht als nieuw doelwit voor anticoagulantie
o Activatie bij bloedingen (via TF) niet verstoren
Lichtgroen
• Trombine als sleutelenzyme = meest krachtige activator van bloedplaatjes
o Activeert factor 5, factor 8 en factor 11
o Positieve amplificatie van trombine initiëren
• FVIII deficiëntie = hemofilie A en FIX deficiëntie = hemofilie B
o Zijn ernstige bloedingsziektes
Rood en oranje
• TFPI: tissue factor pathway inhibitor
o Vormt quaternair complex op 4PI -> initiatiepathway stilleggen
• Trombine bindt aan endotheelrecptor trombomoduline (TM)
o Schakelaar van ‘pro’ naar ‘anti’trombotisch
o Moduleert van coaguleren naar anticoagulerend
o Activeert proteïne C -> proteïne S bindt (cofactor)
à Complex zorgt voor de inhibitie en neutralisatie van factor Va en VIIIa
§ Tekort proteïne C of S, of onvoldoende werking -> verhoogde tromboseneiging
(Factor V Leiden: factor V is resistent aan inactivatie door proteïne C)
• Antitrombine (AT)
o Remt trombine (FIIa) en factor Xa
o Tekort = meer risico op trombosen
o Heparine werkt door het effect van antitrombine te versterken
Turquoise
• Factor XIII -> functie: steviger maken van fibrine-netwerk
o Crosslinking tussen fibrine draden -> plug stabilisatie
Geel
• Tissue-type plasminogeen activator (tPA) activeert plasminogeen (PLA) tot plasmine
• Plasminogeen-activatoren = fibrinolysestof -> gebruikt voor trombolyse (klonter oplossen)
D-dimeren = teken van stollingsactivatie -> gebruikt in diagnostiek trombosen
Trombose vs Hemostase
HEMOSTASE
à Beschermt tegen bloedingen = essentieel voor overleving = levensnoodzakelijk
• Heem-: bloed + -stasis: stilstand
• Hemostase = stoppen van bloeding = fysiologisch
Gebaseerd op 3 systemen:
o Vasoconstrictie vaatwand: verminderen bloedstroming
o Bloedplaatjesaggregatie: vorming bloedplaatjes ‘plug’
o Coagulatie: fibrine netwerk door activatie stollingsfactoren plasma
TROMBOSE
= verstopping van een (slag)ader door een klonter
= pathologische stollingsactivatie
• Belangrijkste oorzaak van overlijden en invalidatieit
,Primaire hemostase
= bloedplaatjesaggregatie
• Inactief bloedplaatjes circuleert
o Gezond endotheel gaat plaatjesactivatie tegen = belangrijk
o Schade aan endotheel door CV risicofactoren verhoogt het risico op trombose
o Bij beschadigd endotheel:
§ Beschermende functie gezond endotheel valt weg
§ Blootstelling bloed aan subendotheel (collageen)
• Endotheelschade -> von Willebrand activeert bloedplaatjes
o Vormverandering
o Activatie andere stoffen -> vrijzetten van stoffen uit granules
o Vrijzetten van signaalstoffen die plaatjesactivatie versterken en stolling helpen activeren
§ ADP bindt aan PY212 receptor
§ Tromboxane (productie verhinderd door aspirine)
§ Fibrinogeen (factor 1)
o Fibrinogeen verbindt de bloedplaatjes tot een plug = aggregatie
§ Op geactiveerde bloedplaatjes wordt GPIIb/IIIa receptor geactiveerd
- Beperkte bloedplaatjesfunctie indien receptoren afwezig zijn
§ Bloedplaatjes worden met elkaar verbonden via fibrinogeenmolecules
§ Krachtige antiplaatjesmiddelen grijpen in op fibrinogeenreceptor
à verhinderen bloedplaatjesaggregatie
VON WILLEBRAND FACTOR functie:
• Bindt aan beschadigde vaatwand
• Uitrollen door stromende bloed
• Bindt bloedplaatjes op plaats van schade
o Receptoren voor adhesie bloedplaatjes komen tevoorschijn
Waarom belangrijk?
• Tekort of slechts functie is de frequenste oorzaak van erfelijke bloedingsziekten
Secundaire hemostase
= stollingscascade
• Cascade van plasma-eiwitten die kunnen leiden tot netwerk van fibrinedraden
• Stapsgewijze activatie van zymogenen (= inactieve enzymen) tot actieve enzymen/ stollingsfactoren
o Zymogeen: romeins cijfer (bv: factor X)
o Actieve factor: subscript ‘a’ (bv: factor Xa)
• Elke stollingsfactor:
o Katalyseert een proteolytische activatie van andere stollingsfactor(en)
o Of is een cofactor om deze activatie mogelijk te maken
,Proteolytische activatie van stollingseiwitten
Het stollingssysteem
• Centrale rol = vormen van fibrine via ‘gemeenschapellijke pathway’
o Kan via 2 wegen geactiveerd worden
1. Intrinsiek stollingssysteem
§ Link met infectie, inflammatie, lichaamsvreemd materiaal
2. Extrinsiek stollingssysteem
§ Link met schade aan bloedvat
o Wordt gecontroleerd door positieve en negatieve feedbackmechanismen
§ Positieve feedback: amplicatie (van beetje stolling naar veel stolling)
§ Negatieve feedback = controlemechanisme
- Afremmen van overmatige stolling door natuurlijke anticoagulantia
- Voorkomt te hevige stolling
• Fibrinolyse: afbraak van gevormd fibrine
, Donkergroen = common pathway
• Factor Xa zet pro-trombine (FII) om in trombine (FIIa)
o FXa en FIIa zijn doelwit van de meest gebruikte anti-coagulantia
• Factor IIa activeert fibrinogeen (FI) -> vorming fibrine
= krachtigste bloedplaatjes activator
Donkerblauw = extrinsieke pathway
• Tissue factor (TF) komt vrij bij weefselschade
o TF wordt gebruikt om de stolling te meten via de protrombinetijd (PT)
o Circulerend inactief factor VII bindt aan TF (co-factor) -> activeert tot factor VIIa
• TF-VIIa-complex activeert factor IX en factor X
Lichtblauw = intrinsieke pathway
• Linkt stolling en inflammatie
• Factor 12 activatie wordt gebruikt voor het meten van stolling via aPTT
• Factor 11 wordt onderzocht als nieuw doelwit voor anticoagulantie
o Activatie bij bloedingen (via TF) niet verstoren
Lichtgroen
• Trombine als sleutelenzyme = meest krachtige activator van bloedplaatjes
o Activeert factor 5, factor 8 en factor 11
o Positieve amplificatie van trombine initiëren
• FVIII deficiëntie = hemofilie A en FIX deficiëntie = hemofilie B
o Zijn ernstige bloedingsziektes
Rood en oranje
• TFPI: tissue factor pathway inhibitor
o Vormt quaternair complex op 4PI -> initiatiepathway stilleggen
• Trombine bindt aan endotheelrecptor trombomoduline (TM)
o Schakelaar van ‘pro’ naar ‘anti’trombotisch
o Moduleert van coaguleren naar anticoagulerend
o Activeert proteïne C -> proteïne S bindt (cofactor)
à Complex zorgt voor de inhibitie en neutralisatie van factor Va en VIIIa
§ Tekort proteïne C of S, of onvoldoende werking -> verhoogde tromboseneiging
(Factor V Leiden: factor V is resistent aan inactivatie door proteïne C)
• Antitrombine (AT)
o Remt trombine (FIIa) en factor Xa
o Tekort = meer risico op trombosen
o Heparine werkt door het effect van antitrombine te versterken
Turquoise
• Factor XIII -> functie: steviger maken van fibrine-netwerk
o Crosslinking tussen fibrine draden -> plug stabilisatie
Geel
• Tissue-type plasminogeen activator (tPA) activeert plasminogeen (PLA) tot plasmine
• Plasminogeen-activatoren = fibrinolysestof -> gebruikt voor trombolyse (klonter oplossen)
D-dimeren = teken van stollingsactivatie -> gebruikt in diagnostiek trombosen
