MTE1 - Farmacologische beïnvloeding van de maag
In dit MTE komen de volgende onderwerpen aan bod:
- Fysiologie van secretie in de maag
- Achtergronden van maagulcera/gastritis, in het bijzonder in samenhang met de toepassing
van ontstekingsremmers
- Farmacologische beïnvloeding van de maag (bij maagproblemen)
Leerdoelen:
De student kan de fysiologie van de maagzuursecretie koppelen aan mogelijke farmacologische
aangrijpingspunten en kan voor relevante farmaca die toegepast worden bij maagproblemen de
hoofd- en bijwerkingen beredeneren aan de hand van de farmacodynamische en -kinetische
eigenschappen
Voorbereiding
De zelfstudiemodule op Blackboard dient afgerond te zijn voorafgaande aan het contactmoment
(MTE01)
STAP 1: Lees de bijlage ‘Farmacologische beïnvloeding van Digestie Apparaat’ (zie bijlage)
Voor deze MTE is van belang: paragraaf 1.7: Voorkomen en/of genezen van laesies in het
maagslijmvlies
1.7 Voorkomen en/of genezen van laesies in het maagslijmvlies
Het optreden van gastritis en/of ulceratie (in de maag, maar ook eventueel in de dunne en dikke
darm) is een relevant probleem binnen de diergeneeskunde en vereist regelmatig therapie (met
name in gezelschapsdieren en paarden). De pathogenese van deze aandoeningen is multifactorieel
en omvat onder andere stress, inspanning, voeding gerelateerde factoren en medicijngebruik (met
name NSAIDs en glucocorticosteroïden); deze factoren kunnen de maagzuursecretie, mucusvorming
en de doorbloeding van het slijmvlies zodanig beïnvloeden dat laesies ontstaan. In tegenstelling tot
de humane geneeskunde, waarbinnen de bestrijding van een bacteriële component (Helicobacter
pylori) onderdeel uitmaakt van de therapie, is er binnen de diergeneeskunde onvoldoende bewijs
voor een bacteriële oorzaak voor gastritis/ulceratie (hoewel vergelijkbare bacteriën wel
teruggevonden zijn in diverse diersoorten). Daarom zal de therapie zich binnen de diergeneeskunde
focussen op het herstel van de laesies en het voorkomen van meer schade. Hieronder worden
verschillende groepen farmaca besproken die bij deze doelstellingen passen ->
• maagzuursecretie remmers
• antacida (buffers)
• cytoprotectiva (beschermen het aangetaste maagslijmvlies)
1.7.1 Remmen van de maagzuursecretie
Het remmen van de maagzuursecretie -en zodoende het verhogen van de pH is veelal het meest
belangrijke onderdeel van de therapie bij gastritis en maagdarmulcera. In Figuur 7.1 is de
fysiologische aansturing van de maagzuursecretie schematisch weergegeven, met daarin tevens de
aangrijpingspunten voor farmaca die de maagzuursecretie remmen. Hieronder worden de
verschillende groepen farmaca toegelicht.
, !!
• Remming van de H+ /K+ -ATPase (protonpomp remmers)
Tot deze groep van geneesmiddelen behoren de pyridyl-benzimidazole derivaten zoals omeprazol,
esomeprazol en pantoprazol. Deze farmaca remmen de H+ /K+ -ATPase in de pariëtale cellen,
waardoor het transport van H+ -ionen uit de cel naar het lumen van de maag vrijwel onmogelijk
wordt (zie Figuur 7.1). Protonpomp remmers zijn de meest potente maagzuursecretie remmers,
vanwege de irreversibele binding aan de H+ /K+ -ATPase en het feit dat dit de meest bepalende stap
is in de maagzuursecretie. Omeprazol bindt behalve aan de H + /K+ -ATPase ook aan SH-groepen van
andere eiwitten, waaronder CYP450 enzymen. Hierdoor wordt de biotransformatie van andere
geneesmiddelen vertraagd en kan een risico op relatieve overdosering ontstaan bij comedicatie. Dit
is vooral van belang bij geneesmiddelen met een smalle veiligheidsmarge. Protonpomp remmers
worden meestal oraal toegediend, maar kunnen tevens parenteraal toegepast worden.
Nadelen: risico bij co-medicatie door remming van CYP450 - klinisch belang hiervan is omstreden- ,
hooguit van belang bij stoffen met een smalle veiligheidsmarge), duurder
• Histamine receptor antagonisten
De secretie van maagzuur komt postprandiaal in belangrijke mate via H2-receptoren tot stand (zie
Figuur 7.1). Deze receptoren zijn op de celmembraan van de pariëtale cellen gelokaliseerd. Histamine
wordt gesynthetiseerd in de mucosacellen, evenals in ECL-cellen en mestcellen in de lamina propria
(ECL: enterochromaffin-like). Histamine diffundeert lokaal naar de (G-proteïne-afhankelijke) H2-
receptoren. Activatie van H2-receptoren activeert het adenylaatcyclase waardoor cAMP gevormd
wordt en in het gevolg ervan de H + /K+ -ATPase. Alles bij elkaar induceert histamine de secretie van
maagzuur met meer dan 60%. De effecten van histamine kunnen door H2-receptor blokkers
geantagoneerd worden. De klassieke H2- receptorblokkers vertonen een structuurverwantschap met
,histamine en gaan een competitief antagonisme aan met histamine om de bindingsplaats aan de H2-
receptor. Deze imidazolen, zoals cimetidine, ranitidine, nizatidine en famotidine remmen selectief
de zuursecretie, zonder dat de slijmproductie noemenswaardig wordt aangetast. H2-antagonisten
worden meestal oraal toegediend, maar kunnen tevens parenteraal toegepast worden. Voor
cimetidine is tevens bekend dat dit farmacon CYP450 enzymen remt bij langdurige toepassing
(opletten met co-medicatie, net als bij omeprazol).
Cimetidine heeft al bij lage concentraties effect op de H2-receptoren in de maag. De H2-receptoren
in de bloedvaten worden dus niet beïnvloed (selectiviteit!).
• Prostaglandinen
Prostaglandinen (PG), waaronder PGE1 (en zijn synthetische analoga) en PGI2 (prostacycline, en
analoog epoprostenol), remmen de maagzuurproductie en bevorderen zij de productie van mucus
(zie Figuur 7.1). Vooral de slijmproductie en de secretie van bicarbonaat (buffer) wordt door
prostaglandinen aangestuurd. Tevens stimuleren deze prostaglandines de doorbloeding van het
maagslijmvlies. Bij de langdurige toepassing van NSAIDs (COXremmers) is er een verhoogd risico op
de ontwikkeling van ulceratie in het maagdarmkanaal, omdat de productie van prostaglandines
wordt geremd. Dit is in het bijzonder van toepassing op NSAIDs die in hogere mate COX-1 remmen
(zie tevens betreffende studiemateriaal over ontstekingsremmers). Ook glucocorticosteroïden
hebben invloed op de prostaglandine productie en kunnen derhalve dezelfde bijwerkingen in het
maagdarmkanaal veroorzaken. In de humane geneeskunde wordt bij veel patiënten, die een hoog
risico voor ongewenste bijwerkingen hebben, bij de therapie met dergelijke ontstekingsremmers uit
voorzorg een synthetisch PGE1 analoog, zoals misoprostol voorgeschreven. Dit middel wordt ook wel
bij honden en katten (evt. paard) toegepast als voorzorgsmaatregel, of als onderdeel van de therapie
bij gastritis/ulcera met de toepassing van ontstekingsremmers in de anamnese/ziektegeschiedenis.
Misoprostol wordt oraal toegepast; het wordt zeer goed geabsorbeerd, maar kent wel een groot first
pass effect door metabolisme in de lever. Vanwege de korte werkingsduur (3-6 uur) moet
misoprostol vaak worden toegediend (tenminste 3 keer per dag). Bijwerkingen die kunnen optreden
zijn diarree, braken en buikpijn vanwege de inductie van gladde spiercel contracties door
prostaglandines. Om dezelfde reden dient misoprostol niet toegediend te worden aan drachtige
dieren (kan uteruscontracties induceren).
• Gastrine receptor antagonisten
Het blokkeren van gastrine receptoren heeft tevens een remmend effect op de zuursecretie naar het
lumen van de maag (zie Figuur 7.1). Er zijn wel gastrine-antagonisten beschikbaar via de humane
geneeskunde, maar deze zijn minder potent. Omdat er voldoende effectieve, veilige en veterinair
geregistreerde alternatieven beschikbaar zijn (zie hierboven), worden gastrine receptor antagonisten
veterinair niet toegepast (en humaan ook niet).
• Acetylcholine-muscarine receptor antagonisten
Logischerwijs zullen muscarine receptor antagonisten ook een remmend effect hebben op de
maagzuursecretie (zie Figuur 7.1). Echter, vanwege de tevens remmende werking op de productie
van mucus, inclusief bufferend HCO3 - , èn vanwege het algehele parasympaticolytische effect van de
muscarine receptor antagonisten en de vele ongewenste bijwerkingen, worden deze farmaca niet als
maagzuursecretie remmers toegepast.
Atropine is vb, die passeert BHB want is tertiair amine, quartenaire amines doen het niet maar toch
veel neveneffecten
, 1.7.2 Antacida: bufferen van het maagzuur
Onder het begrip antacida worden diverse buffers samengevat, die therapeutisch worden toegepast
met het doel het maagzuur tijdelijk te neutraliseren. Door binding verminderen antacida de
absorptie van talloze nutriënten en geneesmiddelen en kunnen tot obstipatie (aluminiumhydroxide)
of juist diarree (magnesiumverbindingen) leiden. De klassieke antacida zijn: aluminiumhydroxide,
magnesiumoxide, calciumcarbonaat, magnesiumcarbonaat en natriumbicarbonaat. Het nuttige effect
van antacida op de pH in de maag is zeer tijdelijk en minder groot dan dat van farmaca die de
maagzuurproductie remmen. Om deze redenen worden antacida veterinair vrijwel niet toegepast.
1.7.3 Cytoprotectiva: beschermen van het slijmvlies
Cytoprotectiva bevorderen de genezing van maag- en darmulcera zonder remming van de secretie
van het maagzuur. Het meest gebruikte cytoprotectivum is sucralfaat, een complex van gesulfateerd
sucrose en aluminium hydroxide. Bij een lage pH polymeriseert sucralfaat en wordt het een visceuze
gel. Bij deze lage pH staat het aluminium af, waarbij sterk negatief geladen groepen ontstaan, die
binden aan positief geladen groepen van onder andere eiwitten en glycoproteïnes van het
blootliggende weefsel (laesie) in de mucosa. Zodoende bindt sucralfaat als het ware aan laesies en
wordt een beschermlaag gevormd, waardoor het aangetaste slijmvlies tegen de schadelijke effecten
van maagzuur, pepsine en galzuren wordt beschermd. Daarnaast buffert sucralfaat ook deels het
maagzuur (zie paragraaf 1.7.2: aluminium hydroxide) en vormt het tevens complexen met mucus in
de maag. Hierdoor zou de degradatie van mucus door pepsine verminderd worden en de diffusie van
protonen door de mucus laag minder goed mogelijk zijn. Andere mogelijke beschermende werkingen
van sucralfaat die zijn beschreven, zijn het remmen van de activiteit van pepsine en het stimuleren
van de secretie van mucus, bicarbonaat en prostaglandines door het maagslijmvlies.
Sucralfaat wordt uiteraard per os toegediend (2-3 keer daags) en kan alleen of (alternerend) ter
ondersteuning van een therapie met een maagzuursecretie remmer worden toegepast. Gedurende
de behandeling met sucralfaat kan de orale biologische beschikbaarheid van andere geneesmiddelen
afnemen.
STAP 2: BEKIJK: Kennisclip farmacologische beïnvloeding van de maag
NB: over bovenstaande kennisclip: deze kennisclip over de farmacologische beïnvloeding van de maag
is meer gericht op de masterfase van de studie. Voor deze cursus hoeft u nog niet te weten wat de
geregistreerde diergeneesmiddelen zijn, maar gaat het vooral om de mechanismen, de
farmacodynamiek en -kinetiek (en daarmee hoofd- en bijwerkingen -en tevens de (contra-) indicaties
voor klinische toepassing).
Niet helemaal gekeken, want vgm gewoon herhaling van syllabus. Wel een paar dia's:
In dit MTE komen de volgende onderwerpen aan bod:
- Fysiologie van secretie in de maag
- Achtergronden van maagulcera/gastritis, in het bijzonder in samenhang met de toepassing
van ontstekingsremmers
- Farmacologische beïnvloeding van de maag (bij maagproblemen)
Leerdoelen:
De student kan de fysiologie van de maagzuursecretie koppelen aan mogelijke farmacologische
aangrijpingspunten en kan voor relevante farmaca die toegepast worden bij maagproblemen de
hoofd- en bijwerkingen beredeneren aan de hand van de farmacodynamische en -kinetische
eigenschappen
Voorbereiding
De zelfstudiemodule op Blackboard dient afgerond te zijn voorafgaande aan het contactmoment
(MTE01)
STAP 1: Lees de bijlage ‘Farmacologische beïnvloeding van Digestie Apparaat’ (zie bijlage)
Voor deze MTE is van belang: paragraaf 1.7: Voorkomen en/of genezen van laesies in het
maagslijmvlies
1.7 Voorkomen en/of genezen van laesies in het maagslijmvlies
Het optreden van gastritis en/of ulceratie (in de maag, maar ook eventueel in de dunne en dikke
darm) is een relevant probleem binnen de diergeneeskunde en vereist regelmatig therapie (met
name in gezelschapsdieren en paarden). De pathogenese van deze aandoeningen is multifactorieel
en omvat onder andere stress, inspanning, voeding gerelateerde factoren en medicijngebruik (met
name NSAIDs en glucocorticosteroïden); deze factoren kunnen de maagzuursecretie, mucusvorming
en de doorbloeding van het slijmvlies zodanig beïnvloeden dat laesies ontstaan. In tegenstelling tot
de humane geneeskunde, waarbinnen de bestrijding van een bacteriële component (Helicobacter
pylori) onderdeel uitmaakt van de therapie, is er binnen de diergeneeskunde onvoldoende bewijs
voor een bacteriële oorzaak voor gastritis/ulceratie (hoewel vergelijkbare bacteriën wel
teruggevonden zijn in diverse diersoorten). Daarom zal de therapie zich binnen de diergeneeskunde
focussen op het herstel van de laesies en het voorkomen van meer schade. Hieronder worden
verschillende groepen farmaca besproken die bij deze doelstellingen passen ->
• maagzuursecretie remmers
• antacida (buffers)
• cytoprotectiva (beschermen het aangetaste maagslijmvlies)
1.7.1 Remmen van de maagzuursecretie
Het remmen van de maagzuursecretie -en zodoende het verhogen van de pH is veelal het meest
belangrijke onderdeel van de therapie bij gastritis en maagdarmulcera. In Figuur 7.1 is de
fysiologische aansturing van de maagzuursecretie schematisch weergegeven, met daarin tevens de
aangrijpingspunten voor farmaca die de maagzuursecretie remmen. Hieronder worden de
verschillende groepen farmaca toegelicht.
, !!
• Remming van de H+ /K+ -ATPase (protonpomp remmers)
Tot deze groep van geneesmiddelen behoren de pyridyl-benzimidazole derivaten zoals omeprazol,
esomeprazol en pantoprazol. Deze farmaca remmen de H+ /K+ -ATPase in de pariëtale cellen,
waardoor het transport van H+ -ionen uit de cel naar het lumen van de maag vrijwel onmogelijk
wordt (zie Figuur 7.1). Protonpomp remmers zijn de meest potente maagzuursecretie remmers,
vanwege de irreversibele binding aan de H+ /K+ -ATPase en het feit dat dit de meest bepalende stap
is in de maagzuursecretie. Omeprazol bindt behalve aan de H + /K+ -ATPase ook aan SH-groepen van
andere eiwitten, waaronder CYP450 enzymen. Hierdoor wordt de biotransformatie van andere
geneesmiddelen vertraagd en kan een risico op relatieve overdosering ontstaan bij comedicatie. Dit
is vooral van belang bij geneesmiddelen met een smalle veiligheidsmarge. Protonpomp remmers
worden meestal oraal toegediend, maar kunnen tevens parenteraal toegepast worden.
Nadelen: risico bij co-medicatie door remming van CYP450 - klinisch belang hiervan is omstreden- ,
hooguit van belang bij stoffen met een smalle veiligheidsmarge), duurder
• Histamine receptor antagonisten
De secretie van maagzuur komt postprandiaal in belangrijke mate via H2-receptoren tot stand (zie
Figuur 7.1). Deze receptoren zijn op de celmembraan van de pariëtale cellen gelokaliseerd. Histamine
wordt gesynthetiseerd in de mucosacellen, evenals in ECL-cellen en mestcellen in de lamina propria
(ECL: enterochromaffin-like). Histamine diffundeert lokaal naar de (G-proteïne-afhankelijke) H2-
receptoren. Activatie van H2-receptoren activeert het adenylaatcyclase waardoor cAMP gevormd
wordt en in het gevolg ervan de H + /K+ -ATPase. Alles bij elkaar induceert histamine de secretie van
maagzuur met meer dan 60%. De effecten van histamine kunnen door H2-receptor blokkers
geantagoneerd worden. De klassieke H2- receptorblokkers vertonen een structuurverwantschap met
,histamine en gaan een competitief antagonisme aan met histamine om de bindingsplaats aan de H2-
receptor. Deze imidazolen, zoals cimetidine, ranitidine, nizatidine en famotidine remmen selectief
de zuursecretie, zonder dat de slijmproductie noemenswaardig wordt aangetast. H2-antagonisten
worden meestal oraal toegediend, maar kunnen tevens parenteraal toegepast worden. Voor
cimetidine is tevens bekend dat dit farmacon CYP450 enzymen remt bij langdurige toepassing
(opletten met co-medicatie, net als bij omeprazol).
Cimetidine heeft al bij lage concentraties effect op de H2-receptoren in de maag. De H2-receptoren
in de bloedvaten worden dus niet beïnvloed (selectiviteit!).
• Prostaglandinen
Prostaglandinen (PG), waaronder PGE1 (en zijn synthetische analoga) en PGI2 (prostacycline, en
analoog epoprostenol), remmen de maagzuurproductie en bevorderen zij de productie van mucus
(zie Figuur 7.1). Vooral de slijmproductie en de secretie van bicarbonaat (buffer) wordt door
prostaglandinen aangestuurd. Tevens stimuleren deze prostaglandines de doorbloeding van het
maagslijmvlies. Bij de langdurige toepassing van NSAIDs (COXremmers) is er een verhoogd risico op
de ontwikkeling van ulceratie in het maagdarmkanaal, omdat de productie van prostaglandines
wordt geremd. Dit is in het bijzonder van toepassing op NSAIDs die in hogere mate COX-1 remmen
(zie tevens betreffende studiemateriaal over ontstekingsremmers). Ook glucocorticosteroïden
hebben invloed op de prostaglandine productie en kunnen derhalve dezelfde bijwerkingen in het
maagdarmkanaal veroorzaken. In de humane geneeskunde wordt bij veel patiënten, die een hoog
risico voor ongewenste bijwerkingen hebben, bij de therapie met dergelijke ontstekingsremmers uit
voorzorg een synthetisch PGE1 analoog, zoals misoprostol voorgeschreven. Dit middel wordt ook wel
bij honden en katten (evt. paard) toegepast als voorzorgsmaatregel, of als onderdeel van de therapie
bij gastritis/ulcera met de toepassing van ontstekingsremmers in de anamnese/ziektegeschiedenis.
Misoprostol wordt oraal toegepast; het wordt zeer goed geabsorbeerd, maar kent wel een groot first
pass effect door metabolisme in de lever. Vanwege de korte werkingsduur (3-6 uur) moet
misoprostol vaak worden toegediend (tenminste 3 keer per dag). Bijwerkingen die kunnen optreden
zijn diarree, braken en buikpijn vanwege de inductie van gladde spiercel contracties door
prostaglandines. Om dezelfde reden dient misoprostol niet toegediend te worden aan drachtige
dieren (kan uteruscontracties induceren).
• Gastrine receptor antagonisten
Het blokkeren van gastrine receptoren heeft tevens een remmend effect op de zuursecretie naar het
lumen van de maag (zie Figuur 7.1). Er zijn wel gastrine-antagonisten beschikbaar via de humane
geneeskunde, maar deze zijn minder potent. Omdat er voldoende effectieve, veilige en veterinair
geregistreerde alternatieven beschikbaar zijn (zie hierboven), worden gastrine receptor antagonisten
veterinair niet toegepast (en humaan ook niet).
• Acetylcholine-muscarine receptor antagonisten
Logischerwijs zullen muscarine receptor antagonisten ook een remmend effect hebben op de
maagzuursecretie (zie Figuur 7.1). Echter, vanwege de tevens remmende werking op de productie
van mucus, inclusief bufferend HCO3 - , èn vanwege het algehele parasympaticolytische effect van de
muscarine receptor antagonisten en de vele ongewenste bijwerkingen, worden deze farmaca niet als
maagzuursecretie remmers toegepast.
Atropine is vb, die passeert BHB want is tertiair amine, quartenaire amines doen het niet maar toch
veel neveneffecten
, 1.7.2 Antacida: bufferen van het maagzuur
Onder het begrip antacida worden diverse buffers samengevat, die therapeutisch worden toegepast
met het doel het maagzuur tijdelijk te neutraliseren. Door binding verminderen antacida de
absorptie van talloze nutriënten en geneesmiddelen en kunnen tot obstipatie (aluminiumhydroxide)
of juist diarree (magnesiumverbindingen) leiden. De klassieke antacida zijn: aluminiumhydroxide,
magnesiumoxide, calciumcarbonaat, magnesiumcarbonaat en natriumbicarbonaat. Het nuttige effect
van antacida op de pH in de maag is zeer tijdelijk en minder groot dan dat van farmaca die de
maagzuurproductie remmen. Om deze redenen worden antacida veterinair vrijwel niet toegepast.
1.7.3 Cytoprotectiva: beschermen van het slijmvlies
Cytoprotectiva bevorderen de genezing van maag- en darmulcera zonder remming van de secretie
van het maagzuur. Het meest gebruikte cytoprotectivum is sucralfaat, een complex van gesulfateerd
sucrose en aluminium hydroxide. Bij een lage pH polymeriseert sucralfaat en wordt het een visceuze
gel. Bij deze lage pH staat het aluminium af, waarbij sterk negatief geladen groepen ontstaan, die
binden aan positief geladen groepen van onder andere eiwitten en glycoproteïnes van het
blootliggende weefsel (laesie) in de mucosa. Zodoende bindt sucralfaat als het ware aan laesies en
wordt een beschermlaag gevormd, waardoor het aangetaste slijmvlies tegen de schadelijke effecten
van maagzuur, pepsine en galzuren wordt beschermd. Daarnaast buffert sucralfaat ook deels het
maagzuur (zie paragraaf 1.7.2: aluminium hydroxide) en vormt het tevens complexen met mucus in
de maag. Hierdoor zou de degradatie van mucus door pepsine verminderd worden en de diffusie van
protonen door de mucus laag minder goed mogelijk zijn. Andere mogelijke beschermende werkingen
van sucralfaat die zijn beschreven, zijn het remmen van de activiteit van pepsine en het stimuleren
van de secretie van mucus, bicarbonaat en prostaglandines door het maagslijmvlies.
Sucralfaat wordt uiteraard per os toegediend (2-3 keer daags) en kan alleen of (alternerend) ter
ondersteuning van een therapie met een maagzuursecretie remmer worden toegepast. Gedurende
de behandeling met sucralfaat kan de orale biologische beschikbaarheid van andere geneesmiddelen
afnemen.
STAP 2: BEKIJK: Kennisclip farmacologische beïnvloeding van de maag
NB: over bovenstaande kennisclip: deze kennisclip over de farmacologische beïnvloeding van de maag
is meer gericht op de masterfase van de studie. Voor deze cursus hoeft u nog niet te weten wat de
geregistreerde diergeneesmiddelen zijn, maar gaat het vooral om de mechanismen, de
farmacodynamiek en -kinetiek (en daarmee hoofd- en bijwerkingen -en tevens de (contra-) indicaties
voor klinische toepassing).
Niet helemaal gekeken, want vgm gewoon herhaling van syllabus. Wel een paar dia's:
