Farmacologie en farmacokinetiek
Deel 1: introductie tot farmacologie en farmacokinetiek
GM → effect
1. Circulatie opname: concentratie in plasma veranderd over tijd [Cp(t)]
2. Farmacokinetiek = verandering van C ifv t
Absorptie
Distributie
Metabolisme/excretie
3. Farmacodynamiek (FD) = effect op het lichaam afh van de concentratie
Om effect te hebben moet er een bepaalde Cp bereikt worden
- Absorptie noodzakelijk zodat GM kan inwerken op een bep orgaan
- Soms voordelig dat absorptie niet mog is: bv in GI bij darminfectie
Absorptie (noodzakelijk bij orale inname)
- Ideale situatie: nuchtere (4-8u geen voedselinname) inname met water (std: 240 mL)
- Inname tablet: in de mond gebeurd er niks, niet kauwen!
o GM is weinig stabiel: actieve stof snel afgebroken door bv stoffen ih speeksel
o Actieve stof kan lokaal een toxische werking hebben
- Tablet naar de maag: farmaceutische fase
o Milieu maag: waterig en zuur (pH 2)
o Desintegratie: tablet verbrokkelt en de actieve stof wordt geleidelijk vrijgezet
o Dissolutie: oplossen van de actieve stof in waterig milieu vd maag
o GM ± 30min-1u in de maag
- Tablet naar dunne darm via longitudinaal gastrointestinaal transport (peristaltiek) of axiaal transport (diffusie)
- Proximale dunne darm: absorptie van API (active pharmaceutical ingredient)
o API in lumen (hydrofiel) → absorptie door enterocyten (lipofiel) → vasculaire circulatie (hydrofiel)
o Ook absorptie thv duodenum en jejunum
Soorten absorptie
2 essentiële processen voor transport over membranen: wet van Fick (passieve diffusie) en wet van Michaelis-
Menten (CM transport)
Paracelullair transport: transport tussen enterocyten beperkte bijdrage
- Kleine moleculen v = snelheid
- Goed wateroplosbaar D = diffusieconstante
A = opp
- Bv: Lithium (Li+) d = dikte membraan
P = partitiecoëfficiënt
Transcellulair transport: transport over membraan kwantitatief de belangrijkste route Co = C in lumen darm
Ci = C in de cel
Passieve diffusie: drijvende kracht = C-gradiënt (hoge → lage C) ∆C = drijvende kracht
d∫ A (Co−Ci)
- Wet van Fick: (v) = D ( ) P
dt d ∆C
Wet van Fick = flux van deeltjes C-gradiënt (J = K * ∆C)
Lineair verband: dosis x2 = opname x2
Dissolutie in de maag is makkelijker wanneer een molecule hydrofiel is
Absorptie in de circulatie is makkelijker wanneer een molecule lipofiel is
, Biopharmaceutical Classification System (BCS)
Klasse Wateroplosbaarheid Permeabiliteit Vb
Paracetamol Manier van opname is eender
I Goed Goed
NSAID P = ±1
Digoxine Opname bij voorkeur met voedsel
II Slecht Goed
Cyclosporine Eerder lipofiel (grote P)
Eerder hydrofiel (kleine P)
ACE-inhibitoren
III Goed Slecht Nuchter innemen en na inname nog een
Bifosfonaten
aantal uren nuchter blijven
Tobramycine
IV Slecht Slecht Afh van molecuulgrootte, niet zozeer van P
Paromomycine
Carrier mediated transport (CM): transport adhv een dragereiwit
- Aanwezig in dunne darm, galwegen, niertubuli en BBB
- Enterocyten nemen API op door binding met dragereiwit (ATP afh want tegen C-gradiënt in)
- Bel voor moleculen die te wateropl zijn (bv glucose adh van GLUT)
Snelheid transport is afh van C van substraat (eiwit is substraatspecifiek)
Lage C: lineair verband (C verwaarlozen)
Grote C: opname snelheid = vmax (KM verwaarlozen)
Dosis verhogen → opname efficientie stijgt, tot limiet (vmax) en deel
gaat verloren met stoelgang (verschil met wet van Fick)
Beter: frequent kleine hoev toedienen doorheen de dag, dan 1
grote dosis want beperkt door max saturatie (bv L-dopa voor
parkinson)
- L-DOPA
o AZ (afgeleid van alanine): fenylgroep aan alanine
o 2 OH groepen
o L = linksdraaiend
o Best innemen met water, niet met voedsel anders competitie met AZ in het eten
➔ Gekenmerkt door saturatie, competitie voor bindingen en subsbtraat-specificiteit
Pinocytosis = door vorming van vacuolen of vesikels Endocytose: proces waarbij een cel stoffen van buitenaf
- Apicale endocytose gevolgd door basolaterale exocytose naar binnen opneemt. Dit helpt de cel om stoffen op te
nemen die te groot zijn om door het membraan te
- Absorptie van grote moleculen diffunderen.
Transcytosis = carrier gemedieerd transport waarbij het Exocytose: proces waarbij de cel stoffen naar buiten
afgeeft. Hierbij smelten vesikels samen met het
molecuul-carrier complex wordt geabsorbeerd door endocytose celmembraan en worden de stoffen naar buiten toe
vrijgegeven.
Gefasciliteerde diffusie = grote moleculen binden aan transporteiwitten en diffunderen dan met de C-gradiënt mee
Wat speelt een rol in absorptie (oplosbaarheid en permeabiliteit) vnl bij passieve difussie
Absorptie neemt toe, wanneer:
- MW < ±500 dalton (kleine moleculen)
- Opp groot is → meer moleculen/tijdseenheid opgenomen (grote A in dunne darm)
- Molecule lipofiel is (grote P)
o Let op P > 5: molecule kan zich opstapelen in de cel, want is te lipofiel om in de circulatie te gaan
o Te kleine P (te hydrofiel): molecule kan niet via membraan → orale toename niet mog wanneer GM in de
circulatie terecht moet komen, wel handig wanneer het GM enkel in de darm moet blijven
- De C-gradiënt tss lumen darm en circulatie groot is
Permeabiliteit van GM via een lipofiele membraan is afh van
- Diffusieconstante
- Partitie coëfficiënt verh tss opgeloste C in octanol en water De relatie tussen deze parameters bep de graad
- pKa van het GM van ionisatie en de ratio tussen hydrofiel en lipofiel
- Omgevings pH
o HA A- + H+ (afh van pKa en medium)
, o Vb aspirine = ASA (acetylsalicylzuur)
▪ pKa = 3
[A− ]
▪ Vgl Henderson-Hasselbalch: pKa – pH = log [HA]
▪ 3 – 1 = 2 → [HA] = 102 [A-] (100 ongeladen moleculen voor 1 geladen moleculen)
▪ In de maag is aspirine vnl ongeladen vorm aanwezig → kan al naar circulatie via maag
▪ Ongeladen moleculen zijn meer lipofiel (want niet omgeven door watermantel) en kunnen
makkelijker over membranen
▪ Maag (pH 1) → circulatie (pH 7): 3 – 7 = -4 → 10000x meer geladen deeltjes
➔ Zuur naar basisch milieu: ongeladen naar geladen deeltjes → geïoniseerde deeltjes kunnen niet
terug (ion trapping) → ophoping van aspirine in de circulatie
o pH partitietheorie = verdeling van molecules tussen 2 compartimenten wordt beïnvloed door de pH in
beide compartimenten → de moleculen gaan zich ophopen in het compartiment waarbij de moleculen
het meest geioniseerd zijn (opl in water) => gebruiken bij intoxicaties
HH formule geldt ook bij basen: B + H+ BH+
[HB+ ]
pKa – pH = log [B]
Lokale anesthetica = zwakke basen (moleculen met amine-functie: kunnen proton opnemen)
- Werking: in gevoelszenuwen kruipen (over membranen) → Na+ influx blokkeren → geen AP
- Moeten ongeladen zijn om in de gevoelszenuwen te kruipen
- Kunnen niet werken in een zuur milieu, want dan worden de moleculen geprotoneerd waardoor ze niet over de
membraan kunnen
Eliminatie: mechanismen die opname van stoffen door membranen beïnvloeden
Efflux mechanismen en transportmoleculen ATP Binding Cassete (ABC) transportermoleculen en oplosbare dragers (SLC)
- P-glycoproteïne (P-gp) = genproduct van MDR-gen (weinig selectief)
- = ATP-afh transporteiwitten: GM wordt in de enterocyt actief weer naar buiten gepompt door verbruik van ATP
- Resistentie bij tumor behandeling bij patiënten met efflux pompen, maar pompen inhiberen zorgt voor veel
toxiciteit (pompen ook aanwezig in andere organen => bescherming tegen toxische stoffen)
Digoxine als gezond persoon innemen: grote absorptie → beh met rifampicine (beh
tbc) → nieuwe biopsie → meer P-gp tot expressie thvd brush border → terug
digoxine innemen → verminderde absorptie
Rifampicine zorgt voor een hogere expressie van P-gp
Chronische inname rifampicine zorgt voor MDR
Bij IV inname zijn de curves hetzelfde, wat laat zien dat het niet te maken heeft met
veranderde metabolisatie thvd lever, maar wel in absorptie thvd darm
Cave P-gp inhibitoren: verapamil en amiodarone → orale inname van P-gp substraten terug mog
Metabole enzymen (CYP3A4)
- = chemische afbraak van stoffen in het lumen door enzymen → beperken systemische beschikbaarheid
- Bv felodipine is een substraat van CYP3A4
o Felodipine = Ca-kanaalblokker die zorgt voor dilatatie van gladde spieren van bloedvaten (perifeer)
o Gevolg: perifere weerstand daalt → hartritme stijgt door baroreceptoren = reflex tachycardie →
vermeiden: ß-blockers
- Pompelmoessap bindt irreversiebel aan het enzym en blokkeert het → grotere biologische beschikbaarheid van
het GM = sterker effect (kan ook neg zijn: te sterk effect)
Efflux pompen en metabole enzymen beperken de opname van GM (verlagen biologische beschikbaarheid) en dragen
bij aan de efficiënte verwijdering van GM uit het lichaam => dragen bij tot ‘first pass effect’
Hoe groter affiniteit voor enzym of effluxpomp, hoe minder GM wordt opgenomen in de circulatie
Na absorptie komen de GM terecht in het veneuze systeem → vena porta in de lever → metabolisatie in de lever → vena
cava inferior → hart → arteriële systeem → verdeling over het hele lichaam
- Inname tablet 100% → deel verloren in maag, deel gemetaboliseerd of terug naar buiten door effluxpompen in
darm → deel afgebroken in lever → fractie komt maar terecht in systeemcirculatie = F (gedeelte dat biologisch
beschikbaar is)
- F is afh van het GM
- F = 1 -ER (extractieratio = % dat gemetaboliseerd wordt in de lever)
, Opname vanuit maag-darmstelsel: storende factoren
Patiënt neemt tablet in met voedsel ipv water: effecten in de maag
1. Vorming van complexen gevolgd door precipitatie met Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe, …
o GM blijft langer in de maag (3-4u) en wordt minder goed geabsorbeerd (blijft plakken aan aanwezige vezels)
o Aanwezige kationen zorgen voor chelatie → precipitatie → GM kan niet meer geabsorbeerd worden
o Oorzaken: melk en antaciden
o Bv quinolones (AB), tetracyclines (AB), levothyroxine, bisfosfonaten
2. pH stijgt naar 3-4 → oplosbaarheid daalt (zwakke base)
o Minder geïoniseerd → minder wateroplosbaar (verbeteren: GM innemen met zuur, bv cola)
o Dose dumping: GM verlaat de maag te vroeg
o Oorzaken: PPI, H2-antagonisten, antaciden
o Bv (ketoconazole), itraconazole
o Voorkomen: GM verpakken in een maagpresistent tablet of GM aanbieden als prodrug die stabiel is in
zure omgeving
3. Maaglediging en transitietijd
o Vertragende factoren: voeding, antidiarree, zwangerschap, verdovend middel, pijnstillers, …)
o Toename van de beweeglijkheid van de dunne darm kan resulteren in een onvolledige opname
o Oplosbaarheid van lipofiele GM verbeteren door deze in te nemen met voedsel
4. Inhibitie of stimulatie van metabole enzymen en effluxpompen door GM/voedsel leidt tot veranderingen in
biologische beschikbaarheid (zie later: inductie en inhibitie)
5. Ziektes en bariatrische operatie
o GM kunnen minder geabsorbeerd worden, wat leidt tot een kleinere biologische beschikbaarheid
o pH veranderingen kunnen leiden tot veranderde oplosbaarheid in de maag
o Absorptie opp thv de dunne darm vermindert door een verminderde opp in de proximale dunne darm
Bij AB bel dat er hoge pieken zijn voor bacterie dodend effect (MIC waarde
moet overschreden zijn)
GM met melk innemen → precipitatie → geen absorptie in circulatie
Opp onder curve = maat voor biologische beschikbaarheid (hoe groter AUC,
hoe groter de beschikbaarheid)
Voedsel interacties
1 = nuchter ingenomen (hogere en sterkere piekconc)
2 = met voedsel ingenomen
Verschil:
- Piek bij voedsel duurt langer → vertraagde opname
- Piekconc is dubbel zo groot bij nuchtere inname
Voedsel zorgt voor vertraagde en verminderde absorptie
Inname met voedsel zorgt altijd voor een vertraagde piek
Distributie (GM gaat vanuit de circulatie naar de weefsels)
- Bloed: D + P DP
o D = molecule van een bep geneesmiddel
o P = plasmaproteïnes
o Hydrofiel: GM blijft in circulatie
o Lipofiel: GM gaat naar de weefsels
- Weefsel: D + R DR → E
o R = bepaalde receptor
o E = effect
- Bloed weefsel (dynamisch proces)
o Irreversiebele bindingen vaak bij toxische producten → lang aanhoudend effect
o GM meestal reversiebel gebonden
Deel 1: introductie tot farmacologie en farmacokinetiek
GM → effect
1. Circulatie opname: concentratie in plasma veranderd over tijd [Cp(t)]
2. Farmacokinetiek = verandering van C ifv t
Absorptie
Distributie
Metabolisme/excretie
3. Farmacodynamiek (FD) = effect op het lichaam afh van de concentratie
Om effect te hebben moet er een bepaalde Cp bereikt worden
- Absorptie noodzakelijk zodat GM kan inwerken op een bep orgaan
- Soms voordelig dat absorptie niet mog is: bv in GI bij darminfectie
Absorptie (noodzakelijk bij orale inname)
- Ideale situatie: nuchtere (4-8u geen voedselinname) inname met water (std: 240 mL)
- Inname tablet: in de mond gebeurd er niks, niet kauwen!
o GM is weinig stabiel: actieve stof snel afgebroken door bv stoffen ih speeksel
o Actieve stof kan lokaal een toxische werking hebben
- Tablet naar de maag: farmaceutische fase
o Milieu maag: waterig en zuur (pH 2)
o Desintegratie: tablet verbrokkelt en de actieve stof wordt geleidelijk vrijgezet
o Dissolutie: oplossen van de actieve stof in waterig milieu vd maag
o GM ± 30min-1u in de maag
- Tablet naar dunne darm via longitudinaal gastrointestinaal transport (peristaltiek) of axiaal transport (diffusie)
- Proximale dunne darm: absorptie van API (active pharmaceutical ingredient)
o API in lumen (hydrofiel) → absorptie door enterocyten (lipofiel) → vasculaire circulatie (hydrofiel)
o Ook absorptie thv duodenum en jejunum
Soorten absorptie
2 essentiële processen voor transport over membranen: wet van Fick (passieve diffusie) en wet van Michaelis-
Menten (CM transport)
Paracelullair transport: transport tussen enterocyten beperkte bijdrage
- Kleine moleculen v = snelheid
- Goed wateroplosbaar D = diffusieconstante
A = opp
- Bv: Lithium (Li+) d = dikte membraan
P = partitiecoëfficiënt
Transcellulair transport: transport over membraan kwantitatief de belangrijkste route Co = C in lumen darm
Ci = C in de cel
Passieve diffusie: drijvende kracht = C-gradiënt (hoge → lage C) ∆C = drijvende kracht
d∫ A (Co−Ci)
- Wet van Fick: (v) = D ( ) P
dt d ∆C
Wet van Fick = flux van deeltjes C-gradiënt (J = K * ∆C)
Lineair verband: dosis x2 = opname x2
Dissolutie in de maag is makkelijker wanneer een molecule hydrofiel is
Absorptie in de circulatie is makkelijker wanneer een molecule lipofiel is
, Biopharmaceutical Classification System (BCS)
Klasse Wateroplosbaarheid Permeabiliteit Vb
Paracetamol Manier van opname is eender
I Goed Goed
NSAID P = ±1
Digoxine Opname bij voorkeur met voedsel
II Slecht Goed
Cyclosporine Eerder lipofiel (grote P)
Eerder hydrofiel (kleine P)
ACE-inhibitoren
III Goed Slecht Nuchter innemen en na inname nog een
Bifosfonaten
aantal uren nuchter blijven
Tobramycine
IV Slecht Slecht Afh van molecuulgrootte, niet zozeer van P
Paromomycine
Carrier mediated transport (CM): transport adhv een dragereiwit
- Aanwezig in dunne darm, galwegen, niertubuli en BBB
- Enterocyten nemen API op door binding met dragereiwit (ATP afh want tegen C-gradiënt in)
- Bel voor moleculen die te wateropl zijn (bv glucose adh van GLUT)
Snelheid transport is afh van C van substraat (eiwit is substraatspecifiek)
Lage C: lineair verband (C verwaarlozen)
Grote C: opname snelheid = vmax (KM verwaarlozen)
Dosis verhogen → opname efficientie stijgt, tot limiet (vmax) en deel
gaat verloren met stoelgang (verschil met wet van Fick)
Beter: frequent kleine hoev toedienen doorheen de dag, dan 1
grote dosis want beperkt door max saturatie (bv L-dopa voor
parkinson)
- L-DOPA
o AZ (afgeleid van alanine): fenylgroep aan alanine
o 2 OH groepen
o L = linksdraaiend
o Best innemen met water, niet met voedsel anders competitie met AZ in het eten
➔ Gekenmerkt door saturatie, competitie voor bindingen en subsbtraat-specificiteit
Pinocytosis = door vorming van vacuolen of vesikels Endocytose: proces waarbij een cel stoffen van buitenaf
- Apicale endocytose gevolgd door basolaterale exocytose naar binnen opneemt. Dit helpt de cel om stoffen op te
nemen die te groot zijn om door het membraan te
- Absorptie van grote moleculen diffunderen.
Transcytosis = carrier gemedieerd transport waarbij het Exocytose: proces waarbij de cel stoffen naar buiten
afgeeft. Hierbij smelten vesikels samen met het
molecuul-carrier complex wordt geabsorbeerd door endocytose celmembraan en worden de stoffen naar buiten toe
vrijgegeven.
Gefasciliteerde diffusie = grote moleculen binden aan transporteiwitten en diffunderen dan met de C-gradiënt mee
Wat speelt een rol in absorptie (oplosbaarheid en permeabiliteit) vnl bij passieve difussie
Absorptie neemt toe, wanneer:
- MW < ±500 dalton (kleine moleculen)
- Opp groot is → meer moleculen/tijdseenheid opgenomen (grote A in dunne darm)
- Molecule lipofiel is (grote P)
o Let op P > 5: molecule kan zich opstapelen in de cel, want is te lipofiel om in de circulatie te gaan
o Te kleine P (te hydrofiel): molecule kan niet via membraan → orale toename niet mog wanneer GM in de
circulatie terecht moet komen, wel handig wanneer het GM enkel in de darm moet blijven
- De C-gradiënt tss lumen darm en circulatie groot is
Permeabiliteit van GM via een lipofiele membraan is afh van
- Diffusieconstante
- Partitie coëfficiënt verh tss opgeloste C in octanol en water De relatie tussen deze parameters bep de graad
- pKa van het GM van ionisatie en de ratio tussen hydrofiel en lipofiel
- Omgevings pH
o HA A- + H+ (afh van pKa en medium)
, o Vb aspirine = ASA (acetylsalicylzuur)
▪ pKa = 3
[A− ]
▪ Vgl Henderson-Hasselbalch: pKa – pH = log [HA]
▪ 3 – 1 = 2 → [HA] = 102 [A-] (100 ongeladen moleculen voor 1 geladen moleculen)
▪ In de maag is aspirine vnl ongeladen vorm aanwezig → kan al naar circulatie via maag
▪ Ongeladen moleculen zijn meer lipofiel (want niet omgeven door watermantel) en kunnen
makkelijker over membranen
▪ Maag (pH 1) → circulatie (pH 7): 3 – 7 = -4 → 10000x meer geladen deeltjes
➔ Zuur naar basisch milieu: ongeladen naar geladen deeltjes → geïoniseerde deeltjes kunnen niet
terug (ion trapping) → ophoping van aspirine in de circulatie
o pH partitietheorie = verdeling van molecules tussen 2 compartimenten wordt beïnvloed door de pH in
beide compartimenten → de moleculen gaan zich ophopen in het compartiment waarbij de moleculen
het meest geioniseerd zijn (opl in water) => gebruiken bij intoxicaties
HH formule geldt ook bij basen: B + H+ BH+
[HB+ ]
pKa – pH = log [B]
Lokale anesthetica = zwakke basen (moleculen met amine-functie: kunnen proton opnemen)
- Werking: in gevoelszenuwen kruipen (over membranen) → Na+ influx blokkeren → geen AP
- Moeten ongeladen zijn om in de gevoelszenuwen te kruipen
- Kunnen niet werken in een zuur milieu, want dan worden de moleculen geprotoneerd waardoor ze niet over de
membraan kunnen
Eliminatie: mechanismen die opname van stoffen door membranen beïnvloeden
Efflux mechanismen en transportmoleculen ATP Binding Cassete (ABC) transportermoleculen en oplosbare dragers (SLC)
- P-glycoproteïne (P-gp) = genproduct van MDR-gen (weinig selectief)
- = ATP-afh transporteiwitten: GM wordt in de enterocyt actief weer naar buiten gepompt door verbruik van ATP
- Resistentie bij tumor behandeling bij patiënten met efflux pompen, maar pompen inhiberen zorgt voor veel
toxiciteit (pompen ook aanwezig in andere organen => bescherming tegen toxische stoffen)
Digoxine als gezond persoon innemen: grote absorptie → beh met rifampicine (beh
tbc) → nieuwe biopsie → meer P-gp tot expressie thvd brush border → terug
digoxine innemen → verminderde absorptie
Rifampicine zorgt voor een hogere expressie van P-gp
Chronische inname rifampicine zorgt voor MDR
Bij IV inname zijn de curves hetzelfde, wat laat zien dat het niet te maken heeft met
veranderde metabolisatie thvd lever, maar wel in absorptie thvd darm
Cave P-gp inhibitoren: verapamil en amiodarone → orale inname van P-gp substraten terug mog
Metabole enzymen (CYP3A4)
- = chemische afbraak van stoffen in het lumen door enzymen → beperken systemische beschikbaarheid
- Bv felodipine is een substraat van CYP3A4
o Felodipine = Ca-kanaalblokker die zorgt voor dilatatie van gladde spieren van bloedvaten (perifeer)
o Gevolg: perifere weerstand daalt → hartritme stijgt door baroreceptoren = reflex tachycardie →
vermeiden: ß-blockers
- Pompelmoessap bindt irreversiebel aan het enzym en blokkeert het → grotere biologische beschikbaarheid van
het GM = sterker effect (kan ook neg zijn: te sterk effect)
Efflux pompen en metabole enzymen beperken de opname van GM (verlagen biologische beschikbaarheid) en dragen
bij aan de efficiënte verwijdering van GM uit het lichaam => dragen bij tot ‘first pass effect’
Hoe groter affiniteit voor enzym of effluxpomp, hoe minder GM wordt opgenomen in de circulatie
Na absorptie komen de GM terecht in het veneuze systeem → vena porta in de lever → metabolisatie in de lever → vena
cava inferior → hart → arteriële systeem → verdeling over het hele lichaam
- Inname tablet 100% → deel verloren in maag, deel gemetaboliseerd of terug naar buiten door effluxpompen in
darm → deel afgebroken in lever → fractie komt maar terecht in systeemcirculatie = F (gedeelte dat biologisch
beschikbaar is)
- F is afh van het GM
- F = 1 -ER (extractieratio = % dat gemetaboliseerd wordt in de lever)
, Opname vanuit maag-darmstelsel: storende factoren
Patiënt neemt tablet in met voedsel ipv water: effecten in de maag
1. Vorming van complexen gevolgd door precipitatie met Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe, …
o GM blijft langer in de maag (3-4u) en wordt minder goed geabsorbeerd (blijft plakken aan aanwezige vezels)
o Aanwezige kationen zorgen voor chelatie → precipitatie → GM kan niet meer geabsorbeerd worden
o Oorzaken: melk en antaciden
o Bv quinolones (AB), tetracyclines (AB), levothyroxine, bisfosfonaten
2. pH stijgt naar 3-4 → oplosbaarheid daalt (zwakke base)
o Minder geïoniseerd → minder wateroplosbaar (verbeteren: GM innemen met zuur, bv cola)
o Dose dumping: GM verlaat de maag te vroeg
o Oorzaken: PPI, H2-antagonisten, antaciden
o Bv (ketoconazole), itraconazole
o Voorkomen: GM verpakken in een maagpresistent tablet of GM aanbieden als prodrug die stabiel is in
zure omgeving
3. Maaglediging en transitietijd
o Vertragende factoren: voeding, antidiarree, zwangerschap, verdovend middel, pijnstillers, …)
o Toename van de beweeglijkheid van de dunne darm kan resulteren in een onvolledige opname
o Oplosbaarheid van lipofiele GM verbeteren door deze in te nemen met voedsel
4. Inhibitie of stimulatie van metabole enzymen en effluxpompen door GM/voedsel leidt tot veranderingen in
biologische beschikbaarheid (zie later: inductie en inhibitie)
5. Ziektes en bariatrische operatie
o GM kunnen minder geabsorbeerd worden, wat leidt tot een kleinere biologische beschikbaarheid
o pH veranderingen kunnen leiden tot veranderde oplosbaarheid in de maag
o Absorptie opp thv de dunne darm vermindert door een verminderde opp in de proximale dunne darm
Bij AB bel dat er hoge pieken zijn voor bacterie dodend effect (MIC waarde
moet overschreden zijn)
GM met melk innemen → precipitatie → geen absorptie in circulatie
Opp onder curve = maat voor biologische beschikbaarheid (hoe groter AUC,
hoe groter de beschikbaarheid)
Voedsel interacties
1 = nuchter ingenomen (hogere en sterkere piekconc)
2 = met voedsel ingenomen
Verschil:
- Piek bij voedsel duurt langer → vertraagde opname
- Piekconc is dubbel zo groot bij nuchtere inname
Voedsel zorgt voor vertraagde en verminderde absorptie
Inname met voedsel zorgt altijd voor een vertraagde piek
Distributie (GM gaat vanuit de circulatie naar de weefsels)
- Bloed: D + P DP
o D = molecule van een bep geneesmiddel
o P = plasmaproteïnes
o Hydrofiel: GM blijft in circulatie
o Lipofiel: GM gaat naar de weefsels
- Weefsel: D + R DR → E
o R = bepaalde receptor
o E = effect
- Bloed weefsel (dynamisch proces)
o Irreversiebele bindingen vaak bij toxische producten → lang aanhoudend effect
o GM meestal reversiebel gebonden
