Samenvatting Farmacokinetiek
Hoofdstuk 9. Absorption and distribution of drugs
Introduction
ADME:
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie
Paragraaf 1. Physical process underlying drug disposition
Geneesmiddel moleculen bewegen door het lichaam op twee manieren:
1. Bulkstroom (bloed ect.)
2. Diffusie
De diffusiesnelheid hangt af van de moleculaire grootte, waarbij de diffusiecoëfficiënt omgekeerd evenredig is
met de wortel van het molecuulgewicht.
Voor geneesmiddelen met kleine moleculen kunnen we het lichaam opdelen in compartimenten waarin de
geneesmiddelconcentratie in elk uniform is. De beweging tussen compartimenten (waarbij transport over niet
waterige barrières plaatsvindt) bepaalt hoe lang een medicijn in het lichaam aanwezig zal zijn nadat het is
toegediend.
The movement of drug molecules across cell barriers
Celmembranen vormen barrières tussen waterige compartimenten in het lichaam.
Een epitheliale barrière bestaat uit een laag cellen die met elkaar zijn verbonden, zodat moleculen twee
celmembranen (binnen en buiten) moeten doorkruisen om van de ene naar de andere kant te gaan.
Openingen tussen endotheelcellen zitten vol met een losse matrix van eiwitten die als filters fungeren, grote
moleculen vasthouden en kleinere doorlaten.
Er zijn 4 belangrijke manieren hoe kleine moleculen het membraan kunnen passeren:
1. Door het lipide te diffunderen
2. Met behulp van membraan transporters
3. Door te diffunderen door waterige poriën
4. Door pinocytosis (de stoffen worden opgenomen in de cel door vesicles.
Diffusion through lipid
Het aantal moleculen dat het membraan per oppervlakte-eenheid in tijdseenheid passeert, wordt bepaald door:
• De permeabiliteitscoëfficiënt, P
→ Wordt bepaald door de oplosbaarheid in het membraan en de difussiteit.
• Het concentratieverschil over het membraan.
Ion trapping
Ionisatie en membraanpermeabiliteit hebben invloed op de snelheid waarmee geneesmiddelen membranen
doordringen en op de stabiele verdeling van geneesmiddelmoleculen tussen waterige compartimenten.
, In lipiden oplosbare moleculen diffunderen in cellen waar ze
kunnen worden gemetaboliseerd, dit kan een functioneel
belangrijke geladen (en dus niet-meegaande) metaboliet vrijmaken,
die vervolgens in de cel wordt opgesloten.
PH en ionisatie
Een belangrijke factor met betrekking tot membraanpermeatie is
dat veel geneesmiddelen zwakke zuren of basen zijn en daarom zowel in niet-geïoniseerde als geïoniseerde vorm
voorkomen, waarbij de verhouding van de twee vormen varieert met de pH.
[𝐵𝐻+]
Basen: B + 𝐻 + → 𝐵𝐻 + [𝐵]
= 10(𝑝𝐾𝑎 −𝑝𝐻)
[𝐴− ]
Zuren: 𝐴𝐻 → 𝐴− + 𝐻 + [𝐴𝐻]
= 10(𝑝𝐾𝑎 −𝑝𝐻)
Voor veel geneesmiddelen is de ongeladen soort voldoende vetoplosbaar om een snelle membraanpermeatie
mogelijk te maken.
PH partition and ion trapping
Als er een pH-verschil bestaat tussen lichaamscompartimenten, kan dit de steady-state-distributie van
geneesmiddelen die zwakke zuren of zwakke basen zijn, veranderen door zijn invloed op hun ionisatie.
Binnen elk compartiment wordt de verhouding geïoniseerd tot niet-geïoniseerd medicijn bepaald door de pKa van
het medicijn en de pH van dat compartiment. Aangenomen wordt dat alleen de niet-geïoniseerde soort het
membraan kan passeren en daarom in elk compartiment een gelijke concentratie bereikt. Het resultaat is dat bij
evenwicht de totale (geïoniseerde + niet-geïoniseerde) concentratie van het medicijn in elk compartiment anders
zal zijn, waarbij een zuur medicijn wordt geconcentreerd in het compartiment met een hoge pH ('ion trapping'),
en andersom.
Hoge gradiënten worden in werkelijkheid niet behaald omdat:
1. De geladen deeltjes niet compleet ondoorlaatbaar zijn.
2. Compartimenten komen nooit in compleet evenwicht.
Carrier-mediated transport
Veel celmembranen bezitten gespecialiseerde transportmechanismen die het binnenkomen en verlaten van
fysiologisch belangrijke moleculen reguleren.
Transporters
SLC-transporters (passief transport) ATP-binding cassette (ABC) -transporters (actief transport)
Organic cation transporters and organic anion transporters
Twee structureel gerelateerde SLC's
de organische kationentransporters (OCT's) organische aniontransporters (OAT's).
Uniport elk eiwittransportermolecuul bindt één opgelost molecuul tegelijk en transporteert het langs zijn
gradiënt
Antiport Uitwisseling van één molecuul voor een ander.
Symport Transport van twee moleculen samen in dezelfde richting.
Andere SLC's zijn gekoppeld aan de elektrochemische gradiënt van Na + of andere ionen over het membraan,
gegenereerd door ATP-afhankelijke ionenpompen. In dit geval kan transport plaatsvinden tegen een
elektrochemische gradiënt in.
→ Antiport of symport
, P-glycoprotein transporters
P-glycoproteïnen (P-gp; P voor ‘permeabiliteit’) behoren tot de ABC-transportersuperfamilie en spelen een
belangrijke rol bij de opname, distributie en eliminatie van veel geneesmiddelen en bevinden zich vaak op
dezelfde locatie als dragers van SLC-geneesmiddelen, zodat een geneesmiddel dat is geconcentreerd.
veel genetische invloeden op de effectiviteit of toxiciteit van geneesmiddelen via veranderde activiteit van
dragers die de beschikbaarheid van geneesmiddelen beïnvloeden.
Plasma protein and tissue partition of drugs
twee bijkomende factoren hebben een grote invloed op de distributie en eliminatie van geneesmiddelen.
- Binding aan plasma-eiwitten
- Opdeling in lichaamsvet en andere weefsels
Binding of drugs to plasma proteins
Bij therapeutische concentraties in plasma bestaan veel geneesmiddelen voornamelijk in gebonden vorm
Kleine verschillen in eiwitbinding kunnen grote effecten hebben op de vrije geneesmiddelconcentratie en het
geneesmiddeleffect. Dergelijke verschillen komen vaak voor tussen menselijk plasma en plasma van soorten die
worden gebruikt bij preklinische geneesmiddelenonderzoeken, en er moet rekening mee worden gehouden bij
het schatten van een geschikte dosis voor 'eerste keer in menselijke' onderzoeken tijdens de ontwikkeling van
geneesmiddelen.
De hoeveelheid van een geneesmiddel dat aan proteïne is gebonden, hangt af van drie factoren:
- De concentratie van gratis medicijn
- Zijn affiniteit voor de bindingsplaatsen
- De eiwitconcentratie
𝐷𝑓𝑟𝑒𝑒 𝑑𝑟𝑢𝑔 + 𝑆𝑏𝑖𝑛𝑑𝑖𝑛𝑔 𝑠𝑖𝑡𝑒 → 𝐷𝑆𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥
het verhogen van de dosis verhoogt de vrije (farmacologisch actieve) concentratie onevenredig.
Als twee geneesmiddelen (A en B) op deze manier met elkaar concurreren, kan toediening van geneesmiddel B de
eiwitbinding verminderen, en dus de vrije plasmaconcentratie van geneesmiddel A verhogen. Om dit te doen,
moet geneesmiddel B een aanzienlijk deel van de bindingsplaatsen innemen.
Partition into body fat and other tissues
Vet vertegenwoordigt een groot, niet-polair compartiment.
Twee factoren die de ophoping van medicijnen in vet beperken:
- De effectieve vet:water-verdelingscoëfficiënt voor de meeste medicijnen is relatief laag is.
- Er is weinig bloedtoevoer, waardoor medicijnen langzaam aan lichaamsvet afgegeven worden en wordt
de theoretische evenwichtsverdeling tussen vet en lichaamswater vertraagd.
Paragraaf 2. Drug absorption and routes of administration
De belangrijkste toedieningsroutes zijn:
- Oraal (medicijn wordt ingeslikt)
- Sublinguaal of buccaal (geneesmiddel wordt in contact gehouden met de mondslijmvlies)
- Rectaal (zetpil)
- Aanbrengen op andere epitheeloppervlakken (bijv. Huid,hoornvlies, vagina en neusslijmvlies)
- Inademing
- Injectie
→Onderhuids
→Intramusculair
Hoofdstuk 9. Absorption and distribution of drugs
Introduction
ADME:
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie
Paragraaf 1. Physical process underlying drug disposition
Geneesmiddel moleculen bewegen door het lichaam op twee manieren:
1. Bulkstroom (bloed ect.)
2. Diffusie
De diffusiesnelheid hangt af van de moleculaire grootte, waarbij de diffusiecoëfficiënt omgekeerd evenredig is
met de wortel van het molecuulgewicht.
Voor geneesmiddelen met kleine moleculen kunnen we het lichaam opdelen in compartimenten waarin de
geneesmiddelconcentratie in elk uniform is. De beweging tussen compartimenten (waarbij transport over niet
waterige barrières plaatsvindt) bepaalt hoe lang een medicijn in het lichaam aanwezig zal zijn nadat het is
toegediend.
The movement of drug molecules across cell barriers
Celmembranen vormen barrières tussen waterige compartimenten in het lichaam.
Een epitheliale barrière bestaat uit een laag cellen die met elkaar zijn verbonden, zodat moleculen twee
celmembranen (binnen en buiten) moeten doorkruisen om van de ene naar de andere kant te gaan.
Openingen tussen endotheelcellen zitten vol met een losse matrix van eiwitten die als filters fungeren, grote
moleculen vasthouden en kleinere doorlaten.
Er zijn 4 belangrijke manieren hoe kleine moleculen het membraan kunnen passeren:
1. Door het lipide te diffunderen
2. Met behulp van membraan transporters
3. Door te diffunderen door waterige poriën
4. Door pinocytosis (de stoffen worden opgenomen in de cel door vesicles.
Diffusion through lipid
Het aantal moleculen dat het membraan per oppervlakte-eenheid in tijdseenheid passeert, wordt bepaald door:
• De permeabiliteitscoëfficiënt, P
→ Wordt bepaald door de oplosbaarheid in het membraan en de difussiteit.
• Het concentratieverschil over het membraan.
Ion trapping
Ionisatie en membraanpermeabiliteit hebben invloed op de snelheid waarmee geneesmiddelen membranen
doordringen en op de stabiele verdeling van geneesmiddelmoleculen tussen waterige compartimenten.
, In lipiden oplosbare moleculen diffunderen in cellen waar ze
kunnen worden gemetaboliseerd, dit kan een functioneel
belangrijke geladen (en dus niet-meegaande) metaboliet vrijmaken,
die vervolgens in de cel wordt opgesloten.
PH en ionisatie
Een belangrijke factor met betrekking tot membraanpermeatie is
dat veel geneesmiddelen zwakke zuren of basen zijn en daarom zowel in niet-geïoniseerde als geïoniseerde vorm
voorkomen, waarbij de verhouding van de twee vormen varieert met de pH.
[𝐵𝐻+]
Basen: B + 𝐻 + → 𝐵𝐻 + [𝐵]
= 10(𝑝𝐾𝑎 −𝑝𝐻)
[𝐴− ]
Zuren: 𝐴𝐻 → 𝐴− + 𝐻 + [𝐴𝐻]
= 10(𝑝𝐾𝑎 −𝑝𝐻)
Voor veel geneesmiddelen is de ongeladen soort voldoende vetoplosbaar om een snelle membraanpermeatie
mogelijk te maken.
PH partition and ion trapping
Als er een pH-verschil bestaat tussen lichaamscompartimenten, kan dit de steady-state-distributie van
geneesmiddelen die zwakke zuren of zwakke basen zijn, veranderen door zijn invloed op hun ionisatie.
Binnen elk compartiment wordt de verhouding geïoniseerd tot niet-geïoniseerd medicijn bepaald door de pKa van
het medicijn en de pH van dat compartiment. Aangenomen wordt dat alleen de niet-geïoniseerde soort het
membraan kan passeren en daarom in elk compartiment een gelijke concentratie bereikt. Het resultaat is dat bij
evenwicht de totale (geïoniseerde + niet-geïoniseerde) concentratie van het medicijn in elk compartiment anders
zal zijn, waarbij een zuur medicijn wordt geconcentreerd in het compartiment met een hoge pH ('ion trapping'),
en andersom.
Hoge gradiënten worden in werkelijkheid niet behaald omdat:
1. De geladen deeltjes niet compleet ondoorlaatbaar zijn.
2. Compartimenten komen nooit in compleet evenwicht.
Carrier-mediated transport
Veel celmembranen bezitten gespecialiseerde transportmechanismen die het binnenkomen en verlaten van
fysiologisch belangrijke moleculen reguleren.
Transporters
SLC-transporters (passief transport) ATP-binding cassette (ABC) -transporters (actief transport)
Organic cation transporters and organic anion transporters
Twee structureel gerelateerde SLC's
de organische kationentransporters (OCT's) organische aniontransporters (OAT's).
Uniport elk eiwittransportermolecuul bindt één opgelost molecuul tegelijk en transporteert het langs zijn
gradiënt
Antiport Uitwisseling van één molecuul voor een ander.
Symport Transport van twee moleculen samen in dezelfde richting.
Andere SLC's zijn gekoppeld aan de elektrochemische gradiënt van Na + of andere ionen over het membraan,
gegenereerd door ATP-afhankelijke ionenpompen. In dit geval kan transport plaatsvinden tegen een
elektrochemische gradiënt in.
→ Antiport of symport
, P-glycoprotein transporters
P-glycoproteïnen (P-gp; P voor ‘permeabiliteit’) behoren tot de ABC-transportersuperfamilie en spelen een
belangrijke rol bij de opname, distributie en eliminatie van veel geneesmiddelen en bevinden zich vaak op
dezelfde locatie als dragers van SLC-geneesmiddelen, zodat een geneesmiddel dat is geconcentreerd.
veel genetische invloeden op de effectiviteit of toxiciteit van geneesmiddelen via veranderde activiteit van
dragers die de beschikbaarheid van geneesmiddelen beïnvloeden.
Plasma protein and tissue partition of drugs
twee bijkomende factoren hebben een grote invloed op de distributie en eliminatie van geneesmiddelen.
- Binding aan plasma-eiwitten
- Opdeling in lichaamsvet en andere weefsels
Binding of drugs to plasma proteins
Bij therapeutische concentraties in plasma bestaan veel geneesmiddelen voornamelijk in gebonden vorm
Kleine verschillen in eiwitbinding kunnen grote effecten hebben op de vrije geneesmiddelconcentratie en het
geneesmiddeleffect. Dergelijke verschillen komen vaak voor tussen menselijk plasma en plasma van soorten die
worden gebruikt bij preklinische geneesmiddelenonderzoeken, en er moet rekening mee worden gehouden bij
het schatten van een geschikte dosis voor 'eerste keer in menselijke' onderzoeken tijdens de ontwikkeling van
geneesmiddelen.
De hoeveelheid van een geneesmiddel dat aan proteïne is gebonden, hangt af van drie factoren:
- De concentratie van gratis medicijn
- Zijn affiniteit voor de bindingsplaatsen
- De eiwitconcentratie
𝐷𝑓𝑟𝑒𝑒 𝑑𝑟𝑢𝑔 + 𝑆𝑏𝑖𝑛𝑑𝑖𝑛𝑔 𝑠𝑖𝑡𝑒 → 𝐷𝑆𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥
het verhogen van de dosis verhoogt de vrije (farmacologisch actieve) concentratie onevenredig.
Als twee geneesmiddelen (A en B) op deze manier met elkaar concurreren, kan toediening van geneesmiddel B de
eiwitbinding verminderen, en dus de vrije plasmaconcentratie van geneesmiddel A verhogen. Om dit te doen,
moet geneesmiddel B een aanzienlijk deel van de bindingsplaatsen innemen.
Partition into body fat and other tissues
Vet vertegenwoordigt een groot, niet-polair compartiment.
Twee factoren die de ophoping van medicijnen in vet beperken:
- De effectieve vet:water-verdelingscoëfficiënt voor de meeste medicijnen is relatief laag is.
- Er is weinig bloedtoevoer, waardoor medicijnen langzaam aan lichaamsvet afgegeven worden en wordt
de theoretische evenwichtsverdeling tussen vet en lichaamswater vertraagd.
Paragraaf 2. Drug absorption and routes of administration
De belangrijkste toedieningsroutes zijn:
- Oraal (medicijn wordt ingeslikt)
- Sublinguaal of buccaal (geneesmiddel wordt in contact gehouden met de mondslijmvlies)
- Rectaal (zetpil)
- Aanbrengen op andere epitheeloppervlakken (bijv. Huid,hoornvlies, vagina en neusslijmvlies)
- Inademing
- Injectie
→Onderhuids
→Intramusculair
