METHODIEK EN DESIGN
1e Master Farmaceutische Zorg
ACADEMIEJAAR 2025-2026
,TABLE OF CONTENTS
1. Anatomie en fysiologie van klinische studies ..................................................................................................... 5
1.1 Studie (plan/protocol) .................................................................................................................................. 5
Onderzoeksvraag ............................................................................................................................................ 5
Betekenis van de studie .................................................................................................................................. 6
Design van de studie ....................................................................................................................................... 6
Studiepopulatie .............................................................................................................................................. 6
Variabelen: metingen ..................................................................................................................................... 7
Statistische methode ...................................................................................................................................... 7
1.2 Ontwerpen van een klinische studie: design en implementatie .................................................................. 8
1.3 Fouten bij klinisch wetenschappelijk onderzoek .......................................................................................... 8
1.4 Fasen van onderzoek – stappenplan voor medisch-wetenschappelijk onderzoek ...................................... 9
2. Interventionele studies: randomised controlled trials (RCT) .............................................................................. 9
2.1 Fases van klinische studies ........................................................................................................................... 9
2.2 Clinical trials (RCT): experimenten .............................................................................................................. 10
Randomised controlled trial (RCT) ................................................................................................................ 10
2.3 Confounding variables ................................................................................................................................ 11
2.4 Development of guidelines ......................................................................................................................... 13
3. Selectie van studiepopulatie en metingen ....................................................................................................... 13
PICO .............................................................................................................................................................. 13
Selectie vd onderzoekspopulatie .................................................................................................................. 13
Selectiecriteria: in- en exclusiecriteria .......................................................................................................... 14
Sampling ....................................................................................................................................................... 14
Recrutering ................................................................................................................................................... 14
Metingen ...................................................................................................................................................... 15
4. Observationele studies ..................................................................................................................................... 16
4.1 Descriptive studies ...................................................................................................................................... 16
4.2 Analytical studies ........................................................................................................................................ 16
5. Studie uitkomsten ............................................................................................................................................. 19
5.1 RCT: outcomes/endpoints .......................................................................................................................... 19
Positieve primaire uitkomst .......................................................................................................................... 20
Negatieve primaire uitkomst ........................................................................................................................ 20
5.2 Meetinstrumenten ..................................................................................................................................... 21
Gezondheidsregisters en patiëntendossiers................................................................................................. 21
Vragenlijsten ................................................................................................................................................. 21
Paraklinisch onderzoek: laboratoriumonderzoek en beeldvorming ............................................................ 22
1
,6. Bias en confounding ......................................................................................................................................... 23
6.1 Confounding ............................................................................................................................................... 23
6.2 Immortal time bias ..................................................................................................................................... 24
6.3 Publication bias / reporting bias ................................................................................................................. 24
geldigheid ..................................................................................................................................................... 25
External validity: externe geldigheid ............................................................................................................ 25
7. Real life effectiveness ....................................................................................................................................... 26
7.1 Efficacy versus effectiveness studies .......................................................................................................... 26
7.2 The evidence hierarchy ............................................................................................................................... 26
RCT and observational studies...................................................................................................................... 26
Observational studies ................................................................................................................................... 28
Pragmatische studies .................................................................................................................................... 28
Klassieke versus pragmatische RCT .............................................................................................................. 29
Conceptual framework of clinical research .................................................................................................. 29
Cost-effectiveness ratio ................................................................................................................................ 30
8. Rapporteren van klinische studies .................................................................................................................... 30
8.1 Meedelen van onderzoeksresultaten ......................................................................................................... 30
8.2 Reporting van interventionele studies: consort ......................................................................................... 32
Consort statement: flow diagram ................................................................................................................. 32
Intention to treat (ITT) versus per-protocol (PP) analyse ............................................................................. 33
Titel en abstract ............................................................................................................................................ 33
Methoden: trial design ................................................................................................................................. 33
8.3 Reporting of observational studies: STROBE .............................................................................................. 35
9. Benefit risk ratio ............................................................................................................................................... 35
9.1 Inleiding ...................................................................................................................................................... 35
9.2 ARR/RRR; NNT/NNH ................................................................................................................................... 35
Berekenen van het risico in RCT: vierveldentabel ........................................................................................ 36
Absolute risk reduction (ARR) ....................................................................................................................... 36
Relative risk reduction (RRR) ........................................................................................................................ 36
TORCH: rate of exacerbations requiring systemic corticosteroids ............................................................... 36
Number needed tot treat (NNT) ................................................................................................................... 36
Number needed to harm (NNH) ................................................................................................................... 37
Risk-benefit (ratio): NNH versus NNT ........................................................................................................... 37
9.3 ICS in COPD (pneumonie) ........................................................................................................................... 37
ICS in COPD: risico op pneumonie ................................................................................................................ 37
9.4 Macroliden in pneumonie (CV) ................................................................................................................... 37
Cardiovasculair risico .................................................................................................................................... 37
2
, Macrolide in chronic airway diseases: ‘safety recommendations’ before long term use ............................ 38
9.5 Rosiglitazone in diabetes (CV) .................................................................................................................... 38
9.6 Rofecoxib in arthritis (CV) ........................................................................................................................... 38
9.7 Stratified/personalised medicine ............................................................................................................... 39
Benefit risk ratio verbeteren (belangrijk) ..................................................................................................... 39
Use of biomarkers for dementia in clinical trials .......................................................................................... 39
Astma fenotypes ........................................................................................................................................... 39
Biomerker development pipeline ................................................................................................................. 39
Maker versus (bio)marker of disease ........................................................................................................... 40
Type 2 biomerkers bij ernstige astma........................................................................................................... 40
10. Faramcogenetica/pharmacogenomics ........................................................................................................... 40
10.1 Introductie ................................................................................................................................................ 40
10.2 Candidate gene approach: translational research .................................................................................... 41
10.3 Genome-wide association (GWA) studies ................................................................................................ 41
10.4 Pharmacogenetics/pharmacogenomics ................................................................................................... 41
Farmacogenetische testen in UZ gent .......................................................................................................... 42
10.5 Pharmacogenetics of cancer drugs ........................................................................................................... 43
Kanker farmacogenetica ............................................................................................................................... 43
10.6 Geografische variatie in resulaten van RCTs ............................................................................................. 44
11. Ethische aspecten ........................................................................................................................................... 44
11.1 Humane experimenten: historiek ............................................................................................................. 45
Nazi freezing Experiment at Dachau ............................................................................................................. 45
The tuskegee Syphilis Study.......................................................................................................................... 45
Bad surgeon .................................................................................................................................................. 45
11.2 Ethische regelgeving humane experimenten ........................................................................................... 46
Dilemma experiment .................................................................................................................................... 46
Ethisch Comité .............................................................................................................................................. 46
Experimenten op mensen............................................................................................................................. 47
11.3 Principes voor ethisch klinisch onderzoek ................................................................................................ 47
Redelijkheid .................................................................................................................................................. 47
Toestemming = Informed consent ............................................................................................................... 47
Risico ............................................................................................................................................................. 48
Confidentialiteit ............................................................................................................................................ 48
11.4 Besluit: ethische aspecten van experimenten .......................................................................................... 48
11.5 Wetenschappelijke integriteit .................................................................................................................. 49
Checklist voor klinisch onderzoek ................................................................................................................. 49
12. Hoe een paper/guideline beoordelen?........................................................................................................... 50
3
, 12.1 Paper ......................................................................................................................................................... 50
Wanneer is het onderzoek verricht/gepubliceerd? ...................................................................................... 50
Waar is het onderzoek gepubliceerd? .......................................................................................................... 50
Wie heeft het onderzoek betaald/verricht/gepubliceerd? .......................................................................... 50
Wat houdt het onderzoek in? ....................................................................................................................... 51
Hoe? Welk soort onderzoek? Welk design heeft het onderzoek? ............................................................... 51
Geldig? Zijn de conclusies geldig? Validiteit? ............................................................................................... 52
12.2 Richtlijn (guideline) ................................................................................................................................... 52
EXTRA: AI and health ............................................................................................................................................ 53
4
,METHODIEK EN DESIGN
EXAMEN: gesloten boek, open vragen en MCQ
1. ANATOMIE EN FYSIOLOGIE VAN KLINISCHE STUDIES
Evidentie (voor veiligheid en werkzaamheid) w best afgeleverd door
klinische studies
3 aspecten als je ziekte wil onderzoeken:
• Wat is de pathogenese
• Hoe kunnen we (zo vroeg mogelijk) diagnostiseren
• Wat is de prognose (verloop vd ziekte -> fataal, self-limiting,...)
➔ Zijn er prognostische factoren die verloop zullen voorspellen
Therapie: nadat ziekte is vastgesteld (= op nationaal niveau)
Preventie: ziekte voorkomen voordat die optreedt (= op regionaal niveau) -> er w weinig aan preventie gedaan
omdat de ziekte op ander niveau goed w betaald
Indeling v onderzoekstypen
• Nieuwe ziekte (bv. Covid in 2019): beschrijvend en explorerend
onderzoek
• Wnr je meer info hebt ga je bepaalde hypotheses toetsen
• Voorbeeld: eerst info verwerven over ziekte, virus, manier v
infectie,... om ziekte te voorkomen
➔ Pneumonie veroorzaakt door schimmel (enkel bij mensen met
verzwakte weerstand) -> zeer sterk gedaalde CD4 -> gevoeligheid ↑
➔ HIV = humaan immuundefficiëncie virus was de oorzaak v deze vorm v pneumonie
➔ HIV vaccin om virus te stoppen
GOLD levels of evidence:
• A: gerandomiseerde klinische studies en veel data
• B: gerandomiseerde klinische trials en gelimiteerde data
• C: observationele studies -> je kijkt toe maar grijpt niet in (gevoelig aan bias)
• D: expert panel judgement consensus -> geen studies ter beschikking, dus je vraagt aan experten wat hun
mening is -> moet je zeer kritisch tegenover zijn
1.1 STUDIE (PLAN/PROTOCOL)
ONDERZOEKSVRAAG
Goede onderzoeksvraag (= essentieel) → FINER criteria:
• Feasible: Haalbaar
➔ Bv. wie w er blootgesteld aan asbest en wie niet
➔ Lokt longvlieskanker uit in 25-30 jaar
➔ Lukt niet om in 4 jaar om het te controleren
➔ Case-control: Mensen met ziekte vragen of ze blootgesteld zijn geweest
5
,• Interesting
• Novel: (ver)nieuw(end)
• Ethical
• Relevant -> wat verandert het nu voor de patiënt of maatschappij
BETEKENIS VAN DE STUDIE
• Wat is gekend? -> Literatuuronderzoek
➔ Voorkomen v duplicatie v onderzoek en onnodige fouten bij opzet en uitvoering vh onderzoek
➔ Nu gebruiken we AI -> OpenEvidence
Enkel betrouwbare medische info, referenties zijn juist en geeft opvolgvragen om te verfijnen
• Welke vraag zal geplande onderzoek beantwoorden?
• Welke is de betekenis van dit antwoord voor de klinische wetenschap en de gezondheidszorg?
DESIGN VAN DE STUDIE
Observatie:
• Cross-sectionele studie: op 1 tijdstip onderzoek doen (bv. Vragenlijst)
• Cohorte studie: Prospectief / Retrospectief
➔ Zieke personen/gezonde personen volgen gedurende bepaalde tijd
➔ Prospectief: je begint met aantal patiënten -> wie w ziek of sterft
• Case-controle studie: gezonde mensen vergelijken met mensen die ziek zijn (leeftijd en geslacht matchen
want hebben belangrijke invloed op ziekten)
Interventie:
• Randomized Controlled Trial (RCT)
• Pragmatic trial: onderzoekt of een behandeling in de praktijk, bij gewone patiënten en
zorgomstandigheden, effectief en nuttig is
Hierarchie v epidemiologische studie designs:
We willen causaliteit aantonen
➔ We geven nieuw GM en vergelijken dit met placebo
➔ We willen aantonen dat nieuw GM zorgt voor betere genezing,
minder ziekenhuisopname,...
Bias = systematische fouten
STUDIEPOPULATIE
• Inclusiecriteria: waaraan patiënt moet voldoen om te kunnen meedoen aan studie
• Exclusiecriteria: wnr je niet mag meedoen (bv. Nierfalen, leverproblemen)
• Recrutering
• Aantal
Efficacy (werkzaamheid): therapeutic outcome of a treatment as determined in classical randomized
controlled linical trials (cRCT) in selected patients (-> Zeer gecontrolleerde doelgroep)
6
,Effectiveness (doeltreffendheid): the therapeutic outcome of a treatment in a real world setting and patient
population (-> Realistische patiënten)
Cost-effectiveness (efficiëntie): the balance between effectiveness and costs
OPM
• Gerandomiseerd in 2 groepen (traditioneel)
➔ Bv vrouwen uitsluiten tussen 18 en 55 jaar door risico op zwangerschap (en GM kan mogelijks
schadelijk zijn voor zwangerschap)
➔ Niet roken, geen drugs, geen alcohol,... moeilijk om deze ideale man te vinden
• Real life: kinderen, ouderen, BMI > 40, alcohol abuse, roken,…
➔ Al deze mensen moeten geholpen w
➔ Is GM ook doeltreffend bij deze populatie (GM is nog niet bij deze doelgroep getest)
VARIABELEN: METINGEN
Predictor of onafhankelijke variabele: vermoede oorzaak (determinant of risicofactor)
Outcome of afhankelijke variabele: resultaat of uitkomst
Confounding of verstorende variabele: doorkruist deze relatie
OPM:
• Tussen cause en outcome heb je veel verstorende factoren
➔ in jaren 90 observationele studies: vrouwen met menopause + hormone replacement therapie ->
beschermend effect op cardiovasculaire uitkomsten
➔ Gerandomiseerde studie: geen verschil tussen het wel of niet nemen vd hormone replacement therapie
➔ Waarom? Je kan deze therapie niet OTC afhalen, patiënten zijn dus bij arts geweest zijn (waren dus
mensen die zorg dragen voor gezondheid -> minder risico ↓)
➔ = niet roken, gezond eten en beweging
• Confounding factoren: zowel geassocieerd met oorzaak als effect
➔ Kan confounding bias veroorzaken = systematische fout
• OPL: Als je randomiseert zal je confounding factor wegwerken
Metingen:
• Meetmethode: hoe gaan we dit doen? Linkerarm, rechterarm
• Frequentie: momentopname <-> constante meting BD
• Tijdstip: ochtend, avond, rust, inspanning,..
• Instrument
• Standaardisatie
• Validatie
STATISTISCHE METHODE
• Hypothese
• Berekening van de populatie-grootte
• Berekening van de kracht van de studie
• Analytische methodes
7
, Contacteer statisticus zo vroeg mogelijk -> cruciale factor voor prospectief onderzoek: hoeveel patiënten heb ik
nodig (per arm) om statistisch significant verschil te hebben
Ideaal scenario: bevindingen in studie -> waarheid in het universum
1.2 ONTWERPEN VAN EEN KLINISCHE STUDIE: DESIGN EN IMPLEMENTATIE
Design: (theoretisch)
• Formuleren van de onderzoeksvraag
• Transformatie naar een studieplan
Implementatie: (praktisch)
• Practische uitvoering van de studie
• Operationeel handboek: gedetailleerde instructies over te
gebruiken methodes
OPM: Indien studie goed is zal waarheid binnen studie ook waarheid zijn voor buiten studie
➔ Studies hebben veel exclusie criteria -> heel selecte patiëntengroep
➔ Voor overgrote groep v patiënten kun je niets zeggen want die zijn buitengesloten (= selection bias = niet
representatief voor groep buiten studie)
OPM: Veel subgroepen -> meer kans dat 1 groep het beter zal doen dan placebo
➔ Positiever voor bedrijf om dit te schrijven dan te zeggen dat het bij grote publiek niet werkt (aandelen ↓)
➔ Toxiciteit werd vroeger niet gepubliceerd: nu wel verplicht, iedereen heeft daar recht op
➔ Patiënten uit studie hebben er recht op dat wereld weet dat het toxisch is
➔ Hoe minder exclusie criteria en hoe eenvoudiger de inclusie criteria hoe groter de externe geldigheid
Overal kunnen fouten optreden (moedwillig of toevallig): bij design, implementatie en besluiten
1.3 FOUTEN BIJ KLINISCH WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
Willekeurige fouten (random error):
• Verkeerd resultaat door toeval, vooral bij studies met een gering aantal proefpersonen
• Kan studie resultaten in beide richtingen verstoren -> Resultaat zal niet veel verschillen v eigenlijke waarde
➔ OPL: kans op fout verminderen door aantal personen te verhogen
➔ Bv. BD meting en afronding
➔ 148/80 -> 15/8
➔ 152/78 -> 15/8
Systematische fouten (tgv bias):
• Verkeerd resultaat door bias, vooral bij studies met gebrekkige design
• Verstoren de studie resultaten in één richting
• Bv. Met verkeerde machette meten -> alle patiënten hebben BD hoger zijn dan het in werkelijkheid is
• Kun je niet wegwerken door aantal patiënten te laten stijgen
Foute populatie: sampling error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute meting: measurement error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute statistische methode
8
1e Master Farmaceutische Zorg
ACADEMIEJAAR 2025-2026
,TABLE OF CONTENTS
1. Anatomie en fysiologie van klinische studies ..................................................................................................... 5
1.1 Studie (plan/protocol) .................................................................................................................................. 5
Onderzoeksvraag ............................................................................................................................................ 5
Betekenis van de studie .................................................................................................................................. 6
Design van de studie ....................................................................................................................................... 6
Studiepopulatie .............................................................................................................................................. 6
Variabelen: metingen ..................................................................................................................................... 7
Statistische methode ...................................................................................................................................... 7
1.2 Ontwerpen van een klinische studie: design en implementatie .................................................................. 8
1.3 Fouten bij klinisch wetenschappelijk onderzoek .......................................................................................... 8
1.4 Fasen van onderzoek – stappenplan voor medisch-wetenschappelijk onderzoek ...................................... 9
2. Interventionele studies: randomised controlled trials (RCT) .............................................................................. 9
2.1 Fases van klinische studies ........................................................................................................................... 9
2.2 Clinical trials (RCT): experimenten .............................................................................................................. 10
Randomised controlled trial (RCT) ................................................................................................................ 10
2.3 Confounding variables ................................................................................................................................ 11
2.4 Development of guidelines ......................................................................................................................... 13
3. Selectie van studiepopulatie en metingen ....................................................................................................... 13
PICO .............................................................................................................................................................. 13
Selectie vd onderzoekspopulatie .................................................................................................................. 13
Selectiecriteria: in- en exclusiecriteria .......................................................................................................... 14
Sampling ....................................................................................................................................................... 14
Recrutering ................................................................................................................................................... 14
Metingen ...................................................................................................................................................... 15
4. Observationele studies ..................................................................................................................................... 16
4.1 Descriptive studies ...................................................................................................................................... 16
4.2 Analytical studies ........................................................................................................................................ 16
5. Studie uitkomsten ............................................................................................................................................. 19
5.1 RCT: outcomes/endpoints .......................................................................................................................... 19
Positieve primaire uitkomst .......................................................................................................................... 20
Negatieve primaire uitkomst ........................................................................................................................ 20
5.2 Meetinstrumenten ..................................................................................................................................... 21
Gezondheidsregisters en patiëntendossiers................................................................................................. 21
Vragenlijsten ................................................................................................................................................. 21
Paraklinisch onderzoek: laboratoriumonderzoek en beeldvorming ............................................................ 22
1
,6. Bias en confounding ......................................................................................................................................... 23
6.1 Confounding ............................................................................................................................................... 23
6.2 Immortal time bias ..................................................................................................................................... 24
6.3 Publication bias / reporting bias ................................................................................................................. 24
geldigheid ..................................................................................................................................................... 25
External validity: externe geldigheid ............................................................................................................ 25
7. Real life effectiveness ....................................................................................................................................... 26
7.1 Efficacy versus effectiveness studies .......................................................................................................... 26
7.2 The evidence hierarchy ............................................................................................................................... 26
RCT and observational studies...................................................................................................................... 26
Observational studies ................................................................................................................................... 28
Pragmatische studies .................................................................................................................................... 28
Klassieke versus pragmatische RCT .............................................................................................................. 29
Conceptual framework of clinical research .................................................................................................. 29
Cost-effectiveness ratio ................................................................................................................................ 30
8. Rapporteren van klinische studies .................................................................................................................... 30
8.1 Meedelen van onderzoeksresultaten ......................................................................................................... 30
8.2 Reporting van interventionele studies: consort ......................................................................................... 32
Consort statement: flow diagram ................................................................................................................. 32
Intention to treat (ITT) versus per-protocol (PP) analyse ............................................................................. 33
Titel en abstract ............................................................................................................................................ 33
Methoden: trial design ................................................................................................................................. 33
8.3 Reporting of observational studies: STROBE .............................................................................................. 35
9. Benefit risk ratio ............................................................................................................................................... 35
9.1 Inleiding ...................................................................................................................................................... 35
9.2 ARR/RRR; NNT/NNH ................................................................................................................................... 35
Berekenen van het risico in RCT: vierveldentabel ........................................................................................ 36
Absolute risk reduction (ARR) ....................................................................................................................... 36
Relative risk reduction (RRR) ........................................................................................................................ 36
TORCH: rate of exacerbations requiring systemic corticosteroids ............................................................... 36
Number needed tot treat (NNT) ................................................................................................................... 36
Number needed to harm (NNH) ................................................................................................................... 37
Risk-benefit (ratio): NNH versus NNT ........................................................................................................... 37
9.3 ICS in COPD (pneumonie) ........................................................................................................................... 37
ICS in COPD: risico op pneumonie ................................................................................................................ 37
9.4 Macroliden in pneumonie (CV) ................................................................................................................... 37
Cardiovasculair risico .................................................................................................................................... 37
2
, Macrolide in chronic airway diseases: ‘safety recommendations’ before long term use ............................ 38
9.5 Rosiglitazone in diabetes (CV) .................................................................................................................... 38
9.6 Rofecoxib in arthritis (CV) ........................................................................................................................... 38
9.7 Stratified/personalised medicine ............................................................................................................... 39
Benefit risk ratio verbeteren (belangrijk) ..................................................................................................... 39
Use of biomarkers for dementia in clinical trials .......................................................................................... 39
Astma fenotypes ........................................................................................................................................... 39
Biomerker development pipeline ................................................................................................................. 39
Maker versus (bio)marker of disease ........................................................................................................... 40
Type 2 biomerkers bij ernstige astma........................................................................................................... 40
10. Faramcogenetica/pharmacogenomics ........................................................................................................... 40
10.1 Introductie ................................................................................................................................................ 40
10.2 Candidate gene approach: translational research .................................................................................... 41
10.3 Genome-wide association (GWA) studies ................................................................................................ 41
10.4 Pharmacogenetics/pharmacogenomics ................................................................................................... 41
Farmacogenetische testen in UZ gent .......................................................................................................... 42
10.5 Pharmacogenetics of cancer drugs ........................................................................................................... 43
Kanker farmacogenetica ............................................................................................................................... 43
10.6 Geografische variatie in resulaten van RCTs ............................................................................................. 44
11. Ethische aspecten ........................................................................................................................................... 44
11.1 Humane experimenten: historiek ............................................................................................................. 45
Nazi freezing Experiment at Dachau ............................................................................................................. 45
The tuskegee Syphilis Study.......................................................................................................................... 45
Bad surgeon .................................................................................................................................................. 45
11.2 Ethische regelgeving humane experimenten ........................................................................................... 46
Dilemma experiment .................................................................................................................................... 46
Ethisch Comité .............................................................................................................................................. 46
Experimenten op mensen............................................................................................................................. 47
11.3 Principes voor ethisch klinisch onderzoek ................................................................................................ 47
Redelijkheid .................................................................................................................................................. 47
Toestemming = Informed consent ............................................................................................................... 47
Risico ............................................................................................................................................................. 48
Confidentialiteit ............................................................................................................................................ 48
11.4 Besluit: ethische aspecten van experimenten .......................................................................................... 48
11.5 Wetenschappelijke integriteit .................................................................................................................. 49
Checklist voor klinisch onderzoek ................................................................................................................. 49
12. Hoe een paper/guideline beoordelen?........................................................................................................... 50
3
, 12.1 Paper ......................................................................................................................................................... 50
Wanneer is het onderzoek verricht/gepubliceerd? ...................................................................................... 50
Waar is het onderzoek gepubliceerd? .......................................................................................................... 50
Wie heeft het onderzoek betaald/verricht/gepubliceerd? .......................................................................... 50
Wat houdt het onderzoek in? ....................................................................................................................... 51
Hoe? Welk soort onderzoek? Welk design heeft het onderzoek? ............................................................... 51
Geldig? Zijn de conclusies geldig? Validiteit? ............................................................................................... 52
12.2 Richtlijn (guideline) ................................................................................................................................... 52
EXTRA: AI and health ............................................................................................................................................ 53
4
,METHODIEK EN DESIGN
EXAMEN: gesloten boek, open vragen en MCQ
1. ANATOMIE EN FYSIOLOGIE VAN KLINISCHE STUDIES
Evidentie (voor veiligheid en werkzaamheid) w best afgeleverd door
klinische studies
3 aspecten als je ziekte wil onderzoeken:
• Wat is de pathogenese
• Hoe kunnen we (zo vroeg mogelijk) diagnostiseren
• Wat is de prognose (verloop vd ziekte -> fataal, self-limiting,...)
➔ Zijn er prognostische factoren die verloop zullen voorspellen
Therapie: nadat ziekte is vastgesteld (= op nationaal niveau)
Preventie: ziekte voorkomen voordat die optreedt (= op regionaal niveau) -> er w weinig aan preventie gedaan
omdat de ziekte op ander niveau goed w betaald
Indeling v onderzoekstypen
• Nieuwe ziekte (bv. Covid in 2019): beschrijvend en explorerend
onderzoek
• Wnr je meer info hebt ga je bepaalde hypotheses toetsen
• Voorbeeld: eerst info verwerven over ziekte, virus, manier v
infectie,... om ziekte te voorkomen
➔ Pneumonie veroorzaakt door schimmel (enkel bij mensen met
verzwakte weerstand) -> zeer sterk gedaalde CD4 -> gevoeligheid ↑
➔ HIV = humaan immuundefficiëncie virus was de oorzaak v deze vorm v pneumonie
➔ HIV vaccin om virus te stoppen
GOLD levels of evidence:
• A: gerandomiseerde klinische studies en veel data
• B: gerandomiseerde klinische trials en gelimiteerde data
• C: observationele studies -> je kijkt toe maar grijpt niet in (gevoelig aan bias)
• D: expert panel judgement consensus -> geen studies ter beschikking, dus je vraagt aan experten wat hun
mening is -> moet je zeer kritisch tegenover zijn
1.1 STUDIE (PLAN/PROTOCOL)
ONDERZOEKSVRAAG
Goede onderzoeksvraag (= essentieel) → FINER criteria:
• Feasible: Haalbaar
➔ Bv. wie w er blootgesteld aan asbest en wie niet
➔ Lokt longvlieskanker uit in 25-30 jaar
➔ Lukt niet om in 4 jaar om het te controleren
➔ Case-control: Mensen met ziekte vragen of ze blootgesteld zijn geweest
5
,• Interesting
• Novel: (ver)nieuw(end)
• Ethical
• Relevant -> wat verandert het nu voor de patiënt of maatschappij
BETEKENIS VAN DE STUDIE
• Wat is gekend? -> Literatuuronderzoek
➔ Voorkomen v duplicatie v onderzoek en onnodige fouten bij opzet en uitvoering vh onderzoek
➔ Nu gebruiken we AI -> OpenEvidence
Enkel betrouwbare medische info, referenties zijn juist en geeft opvolgvragen om te verfijnen
• Welke vraag zal geplande onderzoek beantwoorden?
• Welke is de betekenis van dit antwoord voor de klinische wetenschap en de gezondheidszorg?
DESIGN VAN DE STUDIE
Observatie:
• Cross-sectionele studie: op 1 tijdstip onderzoek doen (bv. Vragenlijst)
• Cohorte studie: Prospectief / Retrospectief
➔ Zieke personen/gezonde personen volgen gedurende bepaalde tijd
➔ Prospectief: je begint met aantal patiënten -> wie w ziek of sterft
• Case-controle studie: gezonde mensen vergelijken met mensen die ziek zijn (leeftijd en geslacht matchen
want hebben belangrijke invloed op ziekten)
Interventie:
• Randomized Controlled Trial (RCT)
• Pragmatic trial: onderzoekt of een behandeling in de praktijk, bij gewone patiënten en
zorgomstandigheden, effectief en nuttig is
Hierarchie v epidemiologische studie designs:
We willen causaliteit aantonen
➔ We geven nieuw GM en vergelijken dit met placebo
➔ We willen aantonen dat nieuw GM zorgt voor betere genezing,
minder ziekenhuisopname,...
Bias = systematische fouten
STUDIEPOPULATIE
• Inclusiecriteria: waaraan patiënt moet voldoen om te kunnen meedoen aan studie
• Exclusiecriteria: wnr je niet mag meedoen (bv. Nierfalen, leverproblemen)
• Recrutering
• Aantal
Efficacy (werkzaamheid): therapeutic outcome of a treatment as determined in classical randomized
controlled linical trials (cRCT) in selected patients (-> Zeer gecontrolleerde doelgroep)
6
,Effectiveness (doeltreffendheid): the therapeutic outcome of a treatment in a real world setting and patient
population (-> Realistische patiënten)
Cost-effectiveness (efficiëntie): the balance between effectiveness and costs
OPM
• Gerandomiseerd in 2 groepen (traditioneel)
➔ Bv vrouwen uitsluiten tussen 18 en 55 jaar door risico op zwangerschap (en GM kan mogelijks
schadelijk zijn voor zwangerschap)
➔ Niet roken, geen drugs, geen alcohol,... moeilijk om deze ideale man te vinden
• Real life: kinderen, ouderen, BMI > 40, alcohol abuse, roken,…
➔ Al deze mensen moeten geholpen w
➔ Is GM ook doeltreffend bij deze populatie (GM is nog niet bij deze doelgroep getest)
VARIABELEN: METINGEN
Predictor of onafhankelijke variabele: vermoede oorzaak (determinant of risicofactor)
Outcome of afhankelijke variabele: resultaat of uitkomst
Confounding of verstorende variabele: doorkruist deze relatie
OPM:
• Tussen cause en outcome heb je veel verstorende factoren
➔ in jaren 90 observationele studies: vrouwen met menopause + hormone replacement therapie ->
beschermend effect op cardiovasculaire uitkomsten
➔ Gerandomiseerde studie: geen verschil tussen het wel of niet nemen vd hormone replacement therapie
➔ Waarom? Je kan deze therapie niet OTC afhalen, patiënten zijn dus bij arts geweest zijn (waren dus
mensen die zorg dragen voor gezondheid -> minder risico ↓)
➔ = niet roken, gezond eten en beweging
• Confounding factoren: zowel geassocieerd met oorzaak als effect
➔ Kan confounding bias veroorzaken = systematische fout
• OPL: Als je randomiseert zal je confounding factor wegwerken
Metingen:
• Meetmethode: hoe gaan we dit doen? Linkerarm, rechterarm
• Frequentie: momentopname <-> constante meting BD
• Tijdstip: ochtend, avond, rust, inspanning,..
• Instrument
• Standaardisatie
• Validatie
STATISTISCHE METHODE
• Hypothese
• Berekening van de populatie-grootte
• Berekening van de kracht van de studie
• Analytische methodes
7
, Contacteer statisticus zo vroeg mogelijk -> cruciale factor voor prospectief onderzoek: hoeveel patiënten heb ik
nodig (per arm) om statistisch significant verschil te hebben
Ideaal scenario: bevindingen in studie -> waarheid in het universum
1.2 ONTWERPEN VAN EEN KLINISCHE STUDIE: DESIGN EN IMPLEMENTATIE
Design: (theoretisch)
• Formuleren van de onderzoeksvraag
• Transformatie naar een studieplan
Implementatie: (praktisch)
• Practische uitvoering van de studie
• Operationeel handboek: gedetailleerde instructies over te
gebruiken methodes
OPM: Indien studie goed is zal waarheid binnen studie ook waarheid zijn voor buiten studie
➔ Studies hebben veel exclusie criteria -> heel selecte patiëntengroep
➔ Voor overgrote groep v patiënten kun je niets zeggen want die zijn buitengesloten (= selection bias = niet
representatief voor groep buiten studie)
OPM: Veel subgroepen -> meer kans dat 1 groep het beter zal doen dan placebo
➔ Positiever voor bedrijf om dit te schrijven dan te zeggen dat het bij grote publiek niet werkt (aandelen ↓)
➔ Toxiciteit werd vroeger niet gepubliceerd: nu wel verplicht, iedereen heeft daar recht op
➔ Patiënten uit studie hebben er recht op dat wereld weet dat het toxisch is
➔ Hoe minder exclusie criteria en hoe eenvoudiger de inclusie criteria hoe groter de externe geldigheid
Overal kunnen fouten optreden (moedwillig of toevallig): bij design, implementatie en besluiten
1.3 FOUTEN BIJ KLINISCH WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
Willekeurige fouten (random error):
• Verkeerd resultaat door toeval, vooral bij studies met een gering aantal proefpersonen
• Kan studie resultaten in beide richtingen verstoren -> Resultaat zal niet veel verschillen v eigenlijke waarde
➔ OPL: kans op fout verminderen door aantal personen te verhogen
➔ Bv. BD meting en afronding
➔ 148/80 -> 15/8
➔ 152/78 -> 15/8
Systematische fouten (tgv bias):
• Verkeerd resultaat door bias, vooral bij studies met gebrekkige design
• Verstoren de studie resultaten in één richting
• Bv. Met verkeerde machette meten -> alle patiënten hebben BD hoger zijn dan het in werkelijkheid is
• Kun je niet wegwerken door aantal patiënten te laten stijgen
Foute populatie: sampling error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute meting: measurement error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute statistische methode
8
