Algemene en experimentele oncologie
Biomedische wetenschappen Ba3 - Schakeljaar semester 2
1 Wat is kanker
1.1 Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
Strikte groeiregulerende mechanismen zorgen voor groei en ontwikkeling van organen
binnen normale afmetingen en een evenwicht tussen celaanmaak en celverlies.
Groeiregulerende mechanismen:
• Complexe signalisatie
• Groei en ontwikkeling organen binnen normale afmetingen
• Celaanmaak/celverlies
Turnover van cellen:
• Zeer snel in epitheel dunne darm en hematopoëtisch systeem: per seconde worden
een aantal nieuwe RBC aangemaakt
• Trager in nieren, endocriene organen en endotheel
• Geen in zeer sterk gedifferentiëerde weefsels zoals spiercellen en neuronen
Steady state wordt verstoord door verhoogde belasting zoals groei, ontwikkeling, training,
infecties (na fysiologische stimulus)... à aanpassing aan wisselende situaties van de
weefsels à reversibel vb. als infectie weg is, gaat aantal WBC terug dalen =
terug naar steady state.
à Hypertrofie: toename in volume individuele cellen, celaantal blijft gelijk
à Hyperplasie: toename cel aantal, celvolume blijft gelijk
= groeiregulatie door groei stimulerende en -inhiberende factoren
Vb. in skeletspiercellen bij trainende atleten door toegenomen inspanning gaan spieren
hypertrofiëren door grotere belasting waardoor deze beter opgevangen kunnen worden.
Vb. Hartspier bij verhoogde bloeddruk waarbij hartspier gaat hypertrofiëren zodat deze de
functie kan behouden voor optimale perfusie.
Processen zijn adaptief en reversibel à Belangrijk verschil met de groei van tumoren!
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 1
,1.2 Neoplastische groei
Kankercellen: gedisreguleerde, autonome groei (anchorage-independent).
Neoplasie = autonome toename aantal cellen zonder fysiologische stimulus, irreversibel à
berust op verworven verstoringen in groei stimulerende of -inhiberende processen.
Fouten in regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei à mogelijk vanaf het niveau van de
stamcel of later in tussenstadium, zolang cellen nog aan het delen zijn kunnen ze
ontsporen. Stamcel verwerft een eigenschappen waardoor deze ongecontroleerd zal delen,
maar ook een dochtercel kan deze verwerven wat zorgt in een later stadium voor
ongecontroleerde proliferatie.
Vb: verstoring in de celdeling in de basale laag van het huidepitheel
leidt tot huidkanker wanneer de cellen hun delingscapaciteit
behouden = celdeling is nier langer in evenwicht met de
celdifferentiatie.
1.3 Invasief en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen kankercellen:
• Onbeperkte groei
• Irreversibiliteit
Ongecontroleerde proliferatie à neoplasma/tumor/gezwel 2 soorten:
Goedaardige tumor of benigne tumor:
Geen invasief gedrag, mooi afgelijnd en door chirurgische ingreep kan tumor volledig
verwijderen (kan een voorloper van maligne tumor of kanker zijn)
Kwaadaardige tumor of maligne tumor = kanker:
Cellen invaderen in omliggende weefsel (invasie), ook metastasering = uitzaaiingen op afstand
doorheen bloedvaten om lymfevaten verspreiden op afstand en dus los van de primaire tumor.
*Necrose treedt op door de hoge nood aan zuurstof en voedingsstoffen door
de snel differentiërende kankercellen, waardoor deze snel ook ontbreekt door
de grote hoeveelheid cellen met necrose tot gevolg à snelgroeiend = slechte
differentiatie die niet lijkt op de initiële cellen die de kankercellen probeert te
overgroeien/na te bootsen.
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 2
,Meerstapsproces:
Loskomen à doorbreken basaal membraan à invasie in omringende weefsels
en bloedvaten of lymfevaten à lymfogene en hematogene metastasering
Invasie: directe migratie en penetratie van kankercellen in naburige weefsels
Voorwaarden invasie:
• Cel-celinteracties tussen kankercellen ↓ à adhesiemoleculen ↓ (E-cadherine
expressie zal dalen in de kankercellen waardoor deze losser van elkaar gaan liggen)
• Celmotiliteit ↑ à chemoattractanten uitgescheiden die de kankercellen aantrekken
• Aanmaak matrix-metalloproteïnasen ↑ = proteasen die ECM afbreken à
kankercellen moeten doorheen lamina basalis (kritische barrière die een scheiding
maakt tussen epitheliale lagen en onderliggende weefsels, na invasie moet het via
deze matrix-metalloproteïnasen de ECM afbreken)
Metastasering = mogelijkheid van kankercellen om in de bloedbaan te geraken, naar ver
gelegen weefsels te migreren en metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met
de primaire tumor.
à Niet random: gaat naar zeer specifieke sites à “seed and soil” hypothese: frequent
thv longen, lever en bot, zelden thv spierweefsel en milt
à Seed = kankercellen en soil = omgeving waarin kankercellen snel gaan metastaseren
1.4 Selectie van tumorcellen
Tumor begint met één cel à ondergaat verschillende mutaties en natuurlijke selectie
rondes à resulteert in een cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel:
ongevoelig, niet meer afhankelijk van groeifactoren (vb. zuurstof of bepaalde
voedingsstoffen) om te blijven overleven = voordeel aan kankercel voor verdere
proliferatie à er ontstaat een dominante kloon (van de meest maligne, aangepaste cel).
Snelheid van de evolutie is afhankelijk van:
• Mutatie snelheid
o Hoe snel verschillende genetische veranderingen zich gaan opstapelen per
tijdseenheid/gen
• Aantal cellen in de populatie
o Tumorcel uit 1000 cellen of 10 cellen à tijdens celdeling is de kans dat er
een extra mutatie onttstaat groter in een grotere populatie dan in een
kleinere populatie
• Snelheid van reproductie
o Hoe sneller een cel deelt, hoe meer mogelijkheden op fouten = kwaadaardig
• Selectieve voordeel van de mutanten
o Welke mutaties er optreden en wat hun selectieve voordeel is in proces vb. p53
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 3
, Verhoogde mutatiesnelheid + genetische (in)stabiliteit:
à Deze twee verhogen de kans op nog verdere mutaties waardoor de maligne tumorcel
meer kwaadaardige eigenschappen kan opstapelen.
Geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten, karyotypische abnormaliteiten vb:
kortere chromosomen door translocaties à genetische instabiliteit heeft een limiet: bij
teveel zullen cellen niet genoeg prolifereren en dus wel gevoelig worden.
Selectiebarrières: tumorcellen stapelen mutaties op om toch te overleven zonder bepaalde
voedingsstoffen. Bij een volgende barrière kan er opnieuw een mutatie gebeuren om de
barrière te overwinnen.
- vb. Te kort aan zuurstof als selectiebarrière à celdeling stopt
- vb. Bij hogere genetische instabiliteit gaan de tumorcellen mutaties opstapelen waardoor
de selectiebarrières overwonnen worden en minder zuurstof nodig hebben om te
overleven = aangepast metabolisme met glucose aanmaak zonder zuurstof.
- vb. Te hoge genetische instabiliteit en mutatiesnelheid = verdwijnen populatie van cellen
want wordt instabiel door te veel.
1.4.1 Hallmarks of cancer
= Verworven eigenschappen (in totaal 14) die de gewone cel moet verwerven om te
transformeren tot een kwaadaardige kankercel
1) Zelfvoorzienend in groeifactoren
Meest fundamentele kenmerk van kankercellen = vermogen om continu te blijven
prolifereren, kankercellen prolifereren onafhankelijk van groeifactoren door defecten in de
signaaltransductie.
Normaal proces:
Groeifactor bindt aan receptor à dimerisatie van de receptor à fosforylatie intracellulair à
intracellulaire signaalcascade wordt downstream geactiveerd à signaal zorgt voor
celproliferatie, celgroei…
Kankercellen: verschillende manieren om vermogen tot onbeperkte proliferatie te
bekomen:
• Zelf groeifactoren produceren: autocriene stimulatie van proliferatie (op zichzelf)
met vb. meerdere liganden die de cel aanzetten tot groei.
• Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerde stroma (omgeving)
om groeifactoren/liganden te produceren vb. bindweefselcellen meer geactiveerd.
• Expressie van receptorproteïnen à hyperresponsief vb. EGFR ↑
• Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie à
niet meer afhankelijk van ligand-gemedieerde activatie van de receptor (Mutatie in
Kras à continu actief à cascade downstream wordt continu aangedreven)
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 4
Biomedische wetenschappen Ba3 - Schakeljaar semester 2
1 Wat is kanker
1.1 Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
Strikte groeiregulerende mechanismen zorgen voor groei en ontwikkeling van organen
binnen normale afmetingen en een evenwicht tussen celaanmaak en celverlies.
Groeiregulerende mechanismen:
• Complexe signalisatie
• Groei en ontwikkeling organen binnen normale afmetingen
• Celaanmaak/celverlies
Turnover van cellen:
• Zeer snel in epitheel dunne darm en hematopoëtisch systeem: per seconde worden
een aantal nieuwe RBC aangemaakt
• Trager in nieren, endocriene organen en endotheel
• Geen in zeer sterk gedifferentiëerde weefsels zoals spiercellen en neuronen
Steady state wordt verstoord door verhoogde belasting zoals groei, ontwikkeling, training,
infecties (na fysiologische stimulus)... à aanpassing aan wisselende situaties van de
weefsels à reversibel vb. als infectie weg is, gaat aantal WBC terug dalen =
terug naar steady state.
à Hypertrofie: toename in volume individuele cellen, celaantal blijft gelijk
à Hyperplasie: toename cel aantal, celvolume blijft gelijk
= groeiregulatie door groei stimulerende en -inhiberende factoren
Vb. in skeletspiercellen bij trainende atleten door toegenomen inspanning gaan spieren
hypertrofiëren door grotere belasting waardoor deze beter opgevangen kunnen worden.
Vb. Hartspier bij verhoogde bloeddruk waarbij hartspier gaat hypertrofiëren zodat deze de
functie kan behouden voor optimale perfusie.
Processen zijn adaptief en reversibel à Belangrijk verschil met de groei van tumoren!
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 1
,1.2 Neoplastische groei
Kankercellen: gedisreguleerde, autonome groei (anchorage-independent).
Neoplasie = autonome toename aantal cellen zonder fysiologische stimulus, irreversibel à
berust op verworven verstoringen in groei stimulerende of -inhiberende processen.
Fouten in regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei à mogelijk vanaf het niveau van de
stamcel of later in tussenstadium, zolang cellen nog aan het delen zijn kunnen ze
ontsporen. Stamcel verwerft een eigenschappen waardoor deze ongecontroleerd zal delen,
maar ook een dochtercel kan deze verwerven wat zorgt in een later stadium voor
ongecontroleerde proliferatie.
Vb: verstoring in de celdeling in de basale laag van het huidepitheel
leidt tot huidkanker wanneer de cellen hun delingscapaciteit
behouden = celdeling is nier langer in evenwicht met de
celdifferentiatie.
1.3 Invasief en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen kankercellen:
• Onbeperkte groei
• Irreversibiliteit
Ongecontroleerde proliferatie à neoplasma/tumor/gezwel 2 soorten:
Goedaardige tumor of benigne tumor:
Geen invasief gedrag, mooi afgelijnd en door chirurgische ingreep kan tumor volledig
verwijderen (kan een voorloper van maligne tumor of kanker zijn)
Kwaadaardige tumor of maligne tumor = kanker:
Cellen invaderen in omliggende weefsel (invasie), ook metastasering = uitzaaiingen op afstand
doorheen bloedvaten om lymfevaten verspreiden op afstand en dus los van de primaire tumor.
*Necrose treedt op door de hoge nood aan zuurstof en voedingsstoffen door
de snel differentiërende kankercellen, waardoor deze snel ook ontbreekt door
de grote hoeveelheid cellen met necrose tot gevolg à snelgroeiend = slechte
differentiatie die niet lijkt op de initiële cellen die de kankercellen probeert te
overgroeien/na te bootsen.
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 2
,Meerstapsproces:
Loskomen à doorbreken basaal membraan à invasie in omringende weefsels
en bloedvaten of lymfevaten à lymfogene en hematogene metastasering
Invasie: directe migratie en penetratie van kankercellen in naburige weefsels
Voorwaarden invasie:
• Cel-celinteracties tussen kankercellen ↓ à adhesiemoleculen ↓ (E-cadherine
expressie zal dalen in de kankercellen waardoor deze losser van elkaar gaan liggen)
• Celmotiliteit ↑ à chemoattractanten uitgescheiden die de kankercellen aantrekken
• Aanmaak matrix-metalloproteïnasen ↑ = proteasen die ECM afbreken à
kankercellen moeten doorheen lamina basalis (kritische barrière die een scheiding
maakt tussen epitheliale lagen en onderliggende weefsels, na invasie moet het via
deze matrix-metalloproteïnasen de ECM afbreken)
Metastasering = mogelijkheid van kankercellen om in de bloedbaan te geraken, naar ver
gelegen weefsels te migreren en metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met
de primaire tumor.
à Niet random: gaat naar zeer specifieke sites à “seed and soil” hypothese: frequent
thv longen, lever en bot, zelden thv spierweefsel en milt
à Seed = kankercellen en soil = omgeving waarin kankercellen snel gaan metastaseren
1.4 Selectie van tumorcellen
Tumor begint met één cel à ondergaat verschillende mutaties en natuurlijke selectie
rondes à resulteert in een cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel:
ongevoelig, niet meer afhankelijk van groeifactoren (vb. zuurstof of bepaalde
voedingsstoffen) om te blijven overleven = voordeel aan kankercel voor verdere
proliferatie à er ontstaat een dominante kloon (van de meest maligne, aangepaste cel).
Snelheid van de evolutie is afhankelijk van:
• Mutatie snelheid
o Hoe snel verschillende genetische veranderingen zich gaan opstapelen per
tijdseenheid/gen
• Aantal cellen in de populatie
o Tumorcel uit 1000 cellen of 10 cellen à tijdens celdeling is de kans dat er
een extra mutatie onttstaat groter in een grotere populatie dan in een
kleinere populatie
• Snelheid van reproductie
o Hoe sneller een cel deelt, hoe meer mogelijkheden op fouten = kwaadaardig
• Selectieve voordeel van de mutanten
o Welke mutaties er optreden en wat hun selectieve voordeel is in proces vb. p53
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 3
, Verhoogde mutatiesnelheid + genetische (in)stabiliteit:
à Deze twee verhogen de kans op nog verdere mutaties waardoor de maligne tumorcel
meer kwaadaardige eigenschappen kan opstapelen.
Geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten, karyotypische abnormaliteiten vb:
kortere chromosomen door translocaties à genetische instabiliteit heeft een limiet: bij
teveel zullen cellen niet genoeg prolifereren en dus wel gevoelig worden.
Selectiebarrières: tumorcellen stapelen mutaties op om toch te overleven zonder bepaalde
voedingsstoffen. Bij een volgende barrière kan er opnieuw een mutatie gebeuren om de
barrière te overwinnen.
- vb. Te kort aan zuurstof als selectiebarrière à celdeling stopt
- vb. Bij hogere genetische instabiliteit gaan de tumorcellen mutaties opstapelen waardoor
de selectiebarrières overwonnen worden en minder zuurstof nodig hebben om te
overleven = aangepast metabolisme met glucose aanmaak zonder zuurstof.
- vb. Te hoge genetische instabiliteit en mutatiesnelheid = verdwijnen populatie van cellen
want wordt instabiel door te veel.
1.4.1 Hallmarks of cancer
= Verworven eigenschappen (in totaal 14) die de gewone cel moet verwerven om te
transformeren tot een kwaadaardige kankercel
1) Zelfvoorzienend in groeifactoren
Meest fundamentele kenmerk van kankercellen = vermogen om continu te blijven
prolifereren, kankercellen prolifereren onafhankelijk van groeifactoren door defecten in de
signaaltransductie.
Normaal proces:
Groeifactor bindt aan receptor à dimerisatie van de receptor à fosforylatie intracellulair à
intracellulaire signaalcascade wordt downstream geactiveerd à signaal zorgt voor
celproliferatie, celgroei…
Kankercellen: verschillende manieren om vermogen tot onbeperkte proliferatie te
bekomen:
• Zelf groeifactoren produceren: autocriene stimulatie van proliferatie (op zichzelf)
met vb. meerdere liganden die de cel aanzetten tot groei.
• Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerde stroma (omgeving)
om groeifactoren/liganden te produceren vb. bindweefselcellen meer geactiveerd.
• Expressie van receptorproteïnen à hyperresponsief vb. EGFR ↑
• Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie à
niet meer afhankelijk van ligand-gemedieerde activatie van de receptor (Mutatie in
Kras à continu actief à cascade downstream wordt continu aangedreven)
Algemene en experimentele oncologie samenvatting Schakeljaar BMW 4
