Productzorg | Samenvatting werkcolleges
FA-BA202
Werkcollege 1 | Kinetiek
Lineaire regressie met rekenmachine
1. SHIFT → MODE (CLEAR)
2. MODE → REG → LIN
3. Alle y-waarden omzetten naar ln
4. Punten intypen; x-waarde [komma] y-waarde M+ totdat alle waarden zijn ingetypt
5. Shift → 2 (S-VAR)
6. A: ln(C0)
7. B: -ke
𝐶𝑡 = 𝐶0 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒∗𝑡 → ln(𝐶𝑡 ) = ln(𝐶0 ) − 𝑘𝑒 ∗ 𝑡
y = a + bx
dus A = ln(C0), en B = -ke
Lineaire regressie vanaf punt ná de top;
AUC met trapeziumregel
Curve stripping voor absorptiecoëfficiënt
1. Bepaal trendlijn van eliminatie deel van logaritmische plasmaconcentratie-tijds curve
2. Bereken voor ieder tijdstip waarop concentratie gemeten is de bijbehorende punt op de trendlijn; voor
ieder tijdstip een ln(Yt) waarde
3. Bereken uit deze ln(Yt) waardes de Yt waardes; e^ln(Yt)
4. Trek de Ct plasmaconcentraties van de Yt waardes af; Yt – Ct = At
5. Bepaal hieruit weer de ln(At) waardes en bepaal de richtingscoefficient van deze lijn met lineaire
regressie. Voor deze lijn geldt eenzelfde vergelijking als voor de Ln(Yt) curve na intraveneuze bolus
toedieningsverschil: Ln(At) = Ln (A0) – Ka * t
Trendlijn eliminatiedeel = 𝑦 = −0.001683529512 𝑥 + 1.087195326
Lineaire regressie met x-as: tijd en y-as: ln(exp(ln(Yt))-Ct)
Eliminatie bepalen waar absoluut geen absorptie meer is! Top sowieso niet meenemen, daar vindt nog
absorptie plaats. Bij Ka berekening kan je de top wel meenemen
1 - 21
,BCS-klasse
Hoge permeabiliteit Lage permeabiliteit
Hoge oplosbaarheid I III
Lage oplosbaarheid II IV
Oplosbaarheid: dosering moet oplosbaar zijn in 250 mL
Permeabiliteit: Lipinski Rule of Five
Middel wordt niet opgenomen bij
• Meer dan 5 H-binding donoren
• Som van N- en O-atomen hoger dan 10
• Moleculairgewicht hoger dan 500
• Concentratie Log P (ClogP) hoger dan 5
Stof wordt gehydrolyseerd (gekatalyseerd door zuur) in maag. Toch wordt bij experiment met orale toediening
een biologische beschikbaarheid van 1 gevonden
- Medicijn is ingenomen met neutraliserende middelen
- Experiment is maar in één persoon uitgevoerd; geeft een vertekend beeld
Zelfde medicijn, maar met maagsapresistente coating → Cmax hetzelfde (zelfde dosering), tmax later; latere
afgifte farmacon
Zelfde medicijn, dosering veel hoger → Cmax hoger, tmax hetzelfde
Bij hoge dosering is maagsapresistente coating niet meer nodig; F is in
beide gevallen gelijk.
Oplosbaarheid farmacon in zuur bepalen
pKa fenol ≈ 10
pKa van deze stof zal iets lager liggen door elektronenzuigend effect van F
en van dubbelgebonden O (negatief Inductie effect)
In een zuur milieu zal deze stof dus geprotoneerd zijn en minder goed oplosbaar. Zure hydrolyse zal niet
plaatsvinden; alleen opgeloste stoffen kunnen chemische reacties
aangaan.
Farmacon is optisch actief; bevat een chiraal C-atoom
Farmacon bestaat in R- en S-isomeer. S-vorm is niet actief. Racemisch
mengsel van R- en S-isomeer is echter goedkoper.
Zelfde farmacon, maar formuleringaanpassingen
- Kleinere AUC
o Hogere dosis → minder van mengsel wordt opgelost → ook minder van R-isomeer wordt opgelost
o R- en S-vormen kunnen samen kristalliseren → zeer stabiel → niet in oplossing (polymorfisme)
- Grotere AUC
o PGPs verzadigd met terugpompen van R en S vanuit bloed naar darmen → competitie om PGP’s tussen
R- en S-isomeer. S-isomeer kan meer worden teruggepompt dan R.
o Competitie bij hydrolyse-enzymen; S-isomeer wordt meer gehydrolyseerd dan R.
- Grotere Tmax
o Competitie om eliminatie-enzymen; ke wordt lager, Tmax wordt hoger
- Grotere ke
o Auto-inductie: als medicijn voor langere tijd wordt ingenomen, neemt expressie van metaboliserende
enzymen toe. Als patiënt dan plotseling lagere dosis neemt, wordt dit sneller gemetaboliseerd.
2 - 21
, Werkcollege 2 | Flip-flop kinetiek
Waarnemingen Bateman curves
- Kleinere Ka = latere Tmax en lagere Cmax
- AUC van gele en groene curves lijken groter
Zelfde curves maar op logaritmische schaal
Waarnemingen curves
- Groene en gele curve hebben minder steile lijn → trager eliminatiedeel
- ARLE: Absorption Rate Limited Elimination ook wel: flip flop kinetics
o Ka << Ke dus de absorptie is de limiterende stap → een medicijn kan niet sneller worden geëlimineerd
dan het wordt geabsorbeerd, ook al heeft het lichaam voldoende capaciteit voor eliminatie
o De Ke die in de grafiek wordt getoond voor de groene en gele curve is dus fictief
ARLE kan bij immediate release voorkomen door slechte absorptie; bijv. bij een BCS-klasse IV product
Normaal bepaal je de Ke met de richtingscoëfficiënt van de natuurlijke logaritme concentratie-tijd curve en de
Ka door curve stripping. Bij flip-flop kinetiek is dit andersom!
De richtingscoëfficiënt staat voor -Ka en de Ke wordt bepaald m.b.v. curve stripping.
3 - 21
FA-BA202
Werkcollege 1 | Kinetiek
Lineaire regressie met rekenmachine
1. SHIFT → MODE (CLEAR)
2. MODE → REG → LIN
3. Alle y-waarden omzetten naar ln
4. Punten intypen; x-waarde [komma] y-waarde M+ totdat alle waarden zijn ingetypt
5. Shift → 2 (S-VAR)
6. A: ln(C0)
7. B: -ke
𝐶𝑡 = 𝐶0 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒∗𝑡 → ln(𝐶𝑡 ) = ln(𝐶0 ) − 𝑘𝑒 ∗ 𝑡
y = a + bx
dus A = ln(C0), en B = -ke
Lineaire regressie vanaf punt ná de top;
AUC met trapeziumregel
Curve stripping voor absorptiecoëfficiënt
1. Bepaal trendlijn van eliminatie deel van logaritmische plasmaconcentratie-tijds curve
2. Bereken voor ieder tijdstip waarop concentratie gemeten is de bijbehorende punt op de trendlijn; voor
ieder tijdstip een ln(Yt) waarde
3. Bereken uit deze ln(Yt) waardes de Yt waardes; e^ln(Yt)
4. Trek de Ct plasmaconcentraties van de Yt waardes af; Yt – Ct = At
5. Bepaal hieruit weer de ln(At) waardes en bepaal de richtingscoefficient van deze lijn met lineaire
regressie. Voor deze lijn geldt eenzelfde vergelijking als voor de Ln(Yt) curve na intraveneuze bolus
toedieningsverschil: Ln(At) = Ln (A0) – Ka * t
Trendlijn eliminatiedeel = 𝑦 = −0.001683529512 𝑥 + 1.087195326
Lineaire regressie met x-as: tijd en y-as: ln(exp(ln(Yt))-Ct)
Eliminatie bepalen waar absoluut geen absorptie meer is! Top sowieso niet meenemen, daar vindt nog
absorptie plaats. Bij Ka berekening kan je de top wel meenemen
1 - 21
,BCS-klasse
Hoge permeabiliteit Lage permeabiliteit
Hoge oplosbaarheid I III
Lage oplosbaarheid II IV
Oplosbaarheid: dosering moet oplosbaar zijn in 250 mL
Permeabiliteit: Lipinski Rule of Five
Middel wordt niet opgenomen bij
• Meer dan 5 H-binding donoren
• Som van N- en O-atomen hoger dan 10
• Moleculairgewicht hoger dan 500
• Concentratie Log P (ClogP) hoger dan 5
Stof wordt gehydrolyseerd (gekatalyseerd door zuur) in maag. Toch wordt bij experiment met orale toediening
een biologische beschikbaarheid van 1 gevonden
- Medicijn is ingenomen met neutraliserende middelen
- Experiment is maar in één persoon uitgevoerd; geeft een vertekend beeld
Zelfde medicijn, maar met maagsapresistente coating → Cmax hetzelfde (zelfde dosering), tmax later; latere
afgifte farmacon
Zelfde medicijn, dosering veel hoger → Cmax hoger, tmax hetzelfde
Bij hoge dosering is maagsapresistente coating niet meer nodig; F is in
beide gevallen gelijk.
Oplosbaarheid farmacon in zuur bepalen
pKa fenol ≈ 10
pKa van deze stof zal iets lager liggen door elektronenzuigend effect van F
en van dubbelgebonden O (negatief Inductie effect)
In een zuur milieu zal deze stof dus geprotoneerd zijn en minder goed oplosbaar. Zure hydrolyse zal niet
plaatsvinden; alleen opgeloste stoffen kunnen chemische reacties
aangaan.
Farmacon is optisch actief; bevat een chiraal C-atoom
Farmacon bestaat in R- en S-isomeer. S-vorm is niet actief. Racemisch
mengsel van R- en S-isomeer is echter goedkoper.
Zelfde farmacon, maar formuleringaanpassingen
- Kleinere AUC
o Hogere dosis → minder van mengsel wordt opgelost → ook minder van R-isomeer wordt opgelost
o R- en S-vormen kunnen samen kristalliseren → zeer stabiel → niet in oplossing (polymorfisme)
- Grotere AUC
o PGPs verzadigd met terugpompen van R en S vanuit bloed naar darmen → competitie om PGP’s tussen
R- en S-isomeer. S-isomeer kan meer worden teruggepompt dan R.
o Competitie bij hydrolyse-enzymen; S-isomeer wordt meer gehydrolyseerd dan R.
- Grotere Tmax
o Competitie om eliminatie-enzymen; ke wordt lager, Tmax wordt hoger
- Grotere ke
o Auto-inductie: als medicijn voor langere tijd wordt ingenomen, neemt expressie van metaboliserende
enzymen toe. Als patiënt dan plotseling lagere dosis neemt, wordt dit sneller gemetaboliseerd.
2 - 21
, Werkcollege 2 | Flip-flop kinetiek
Waarnemingen Bateman curves
- Kleinere Ka = latere Tmax en lagere Cmax
- AUC van gele en groene curves lijken groter
Zelfde curves maar op logaritmische schaal
Waarnemingen curves
- Groene en gele curve hebben minder steile lijn → trager eliminatiedeel
- ARLE: Absorption Rate Limited Elimination ook wel: flip flop kinetics
o Ka << Ke dus de absorptie is de limiterende stap → een medicijn kan niet sneller worden geëlimineerd
dan het wordt geabsorbeerd, ook al heeft het lichaam voldoende capaciteit voor eliminatie
o De Ke die in de grafiek wordt getoond voor de groene en gele curve is dus fictief
ARLE kan bij immediate release voorkomen door slechte absorptie; bijv. bij een BCS-klasse IV product
Normaal bepaal je de Ke met de richtingscoëfficiënt van de natuurlijke logaritme concentratie-tijd curve en de
Ka door curve stripping. Bij flip-flop kinetiek is dit andersom!
De richtingscoëfficiënt staat voor -Ka en de Ke wordt bepaald m.b.v. curve stripping.
3 - 21
