II - 29
COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ ET PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE
= Ensemble de gènes (environ 100-200) situés sur le bras court du chromosome 6.
- Le nom complexe majeur d’histocompatibilité n’indique qu’une seule de ses fonctions : la capacité d’induire une forte
réponse immunitaire allogénique (rejet rapide lors des greffes non compatibles).
- Le CMH a une autre fonction de présentation de fragments d’Ag (peptides) aux LT.
CMH : ensemble des molécules impliquées dans la présentation des peptides au TCR.
Chez l’homme, le CMH est également appelé système HLA (Human leukocyte antigen).
✓ « Complexe » car ensemble de gènes fonctionnant de manière coordonnée.
✓ « Majeur » car il existe d’autres antigènes d’histocompatibilité en dehors du CMH qualifiés de « mineurs » (Hmin)
induisant un rejet moins rapide et pour lesquels on ne détecte pas d’Ac les reconnaissant.
STRUCTURE GENERALE ET PROPRIETES DU CMH
o Système polygénique et polyallélique.
o Transmis en bloc (les gènes étant proche, la possibilité de crossing-over est faible : 1%) : chaque individu hérite d’un haplotype
paternel et d’un haplotype maternel.
o S’exprime de manière codominante → Un individu peut posséder jusqu'à 12 molécules HLA différentes (2 allèles par gène).
o Combinaison des molécules d’HLA = marqueur d’identité.
o Structure des gènes et organisation des chromosomes CMH anciennes et conservées chez tous les vertébrés.
Gènes et produits du CMH répartis en 3 classes : I, II et III (selon pptés biochimiques, expression phénotypique et fonction).
- I et II : rôle dans présentation des Ag aux LyT.
- III : impliquée dans d’autres fonctions du SI.
• Classe I :
Loci : HLA-A, HLA-B et HLA-C. (Chacun de ces loci est très polymorphe) + autres pseudogènes classe 1-like.
Protéines : Glycoprotéines présentes sur la quasi-totalité des cellules nucléées. Capables de présenter l’Ag aux LT CD8+.
• Classe II :
Loci : HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR.
Protéines : GP exprimées à la surface des CPA professionnelles (LB, CD, monocytes et macrophages). Capables de présenter l’Ag
aux LT CD4+
• Classe III :
Molécules : C2, C4, facteur B du complément, TNF.
Les molécules HLA I et II sont responsables de 2 types de présentation de l’Ag aux LyT différentes par :
- La nature et l’origine du peptide Ag.
- Son trajet et sa transformation intra - cellulaire.
- Son mode d’association aux molécules HLA.
- Le type de LyT impliqué.
MOLECULES HLA DE CLASSE I
Exprimées à la surface de la majorité des cellules nucléées (sauf neurones, épithélium cornéen et cellules trophoblastiques).
- Molécules assez ubiquitaires (il y a même des molécules solubles dans les liquides biologiques tels que plasma).
- Expression forte sur les LyT, LyB, CPA (macrophages, cellules dendritiques).
1) Structure
- Glycoprotéine transmembranaire.
- Une chaîne protéique lourde α, à 3 domaines, associée de façon non covalente à une chaîne légère,
la β2-microglobuline (non codée par un gène du CMH).
✓ Les domaines α1 et α2 forment une poche (8 feuillets β comme plancher et une hélice α de
chaque côté) qui peut recevoir un peptide endogène.
✓ Présentation du peptide au TCR des LT CD8 + : fixation du CD8 au domaine α3.
1
, II - 29
- Poche à peptide fermée : limitation de la taille du peptide de 8 à 10 AA.
- Peptides issus de protéines endogènes dégradées par le protéasome.
2) Synthèse et « Voie de présentation endogène »
- Synthèse des molécules HLA I par le RE (augmentée par l’INFγ).
- Association dans le RE à une protéine chaperonne (calnexine
ou calréticuline).
- Dégradation cytoplasmique des Ag endogènes en peptides par
le protéasome et transport vers le réticulum endoplasmique au
niveau d’un transporteur TAP dans le cytosol.
- TAP transfère les peptides dans le sillon peptidique de la
molécule HLA qui est fixé au transporteur par la tapasine.
- Transport par l’appareil de Golgi de ces complexes « peptide
Ag / HLA I » vers la surface cellulaire.
- Reconnaissance par le TCR d’un LyT CD8 et fixation du
complexe.
- Activation du LyT CD8, lyse toxique de la cellule présentant le
peptide et destruction du peptide Ag.
3) Fonction
• Présentation de peptides endogènes aux LT CD8+ :
- Protéines endogènes cytoplasmiques normales ou tumorales.
- Virus ou bactéries à développement intra cellulaire.
• Protection contre la lyse des cellules NK (ligand des récepteurs KIR).
Les molécules HLA I sont ubiquitaires et assurent donc une prise en charge régulière de ces peptides dans tout l’organisme, par
de nombreuses cellules. Les LyT CD8 assurent un contrôle permanent des peptides Ag intracellulaires.
- Les cellules NK reconnaissent leur cible par les molécules HLA-C.
- Pour une protéine Ag donnée, au moins un peptide sera présenté pour chaque allèle de classe I.
- ~ 10 000 complexes HLA / peptide différents sont exprimés à la surface d’une cellule.
4) Génétique
o Gènes polymorphes : codent pour de nombreux variants alléliques (compositions en AA différentes).
locus A : 200 allèles, locus B : 450 allèles, locus C : 100 allèles.
→ Chaines 1 et 2 :
- 25% AA variables : localisés dans le sillon et déterminent la spécificité et l’affinité des peptides.
- 75% AA conservés : maintien la conformation du sillon et son orientation.
o Expression des gènes sous l’influence d’un promoteur en 5’.
o Expression constitutive (transcription permanente), modulable par de nombreuses substances (IFN, protéines tumorales ou
virales…).
MOLECULES HLA DE CLASSE II
Restreint : exprimées uniquement à la surface des CPA professionnelles, LyB, LyT activés, cellules vasculaires endothéliales.
Expression d’HLA-DR > DQ > DP.
1) Structure
- Glycoprotéine transmembranaire.
- Hétérodimère composé de 2 chaines protéiques α et β. Chaque chaine comporte 2 domaines.
✓ Les domaines α1 et β1 sont polymorphes et forment la poche à peptide exogène ouverte.
✓ Les domaines α2 et β2 sont constants et permettent l’interaction avec le CD4.
- Présentation du peptide au TCR des LT CD4+ : β2 porte un site d’interaction avec CD4.
- Poche à peptide non fermée : peptide de 13 à 25AA.
- Peptides issus de protéines exogènes captées par la cellule par endocytose et dégradées par acidification de l’endosome et
protéase.
2
COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ ET PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE
= Ensemble de gènes (environ 100-200) situés sur le bras court du chromosome 6.
- Le nom complexe majeur d’histocompatibilité n’indique qu’une seule de ses fonctions : la capacité d’induire une forte
réponse immunitaire allogénique (rejet rapide lors des greffes non compatibles).
- Le CMH a une autre fonction de présentation de fragments d’Ag (peptides) aux LT.
CMH : ensemble des molécules impliquées dans la présentation des peptides au TCR.
Chez l’homme, le CMH est également appelé système HLA (Human leukocyte antigen).
✓ « Complexe » car ensemble de gènes fonctionnant de manière coordonnée.
✓ « Majeur » car il existe d’autres antigènes d’histocompatibilité en dehors du CMH qualifiés de « mineurs » (Hmin)
induisant un rejet moins rapide et pour lesquels on ne détecte pas d’Ac les reconnaissant.
STRUCTURE GENERALE ET PROPRIETES DU CMH
o Système polygénique et polyallélique.
o Transmis en bloc (les gènes étant proche, la possibilité de crossing-over est faible : 1%) : chaque individu hérite d’un haplotype
paternel et d’un haplotype maternel.
o S’exprime de manière codominante → Un individu peut posséder jusqu'à 12 molécules HLA différentes (2 allèles par gène).
o Combinaison des molécules d’HLA = marqueur d’identité.
o Structure des gènes et organisation des chromosomes CMH anciennes et conservées chez tous les vertébrés.
Gènes et produits du CMH répartis en 3 classes : I, II et III (selon pptés biochimiques, expression phénotypique et fonction).
- I et II : rôle dans présentation des Ag aux LyT.
- III : impliquée dans d’autres fonctions du SI.
• Classe I :
Loci : HLA-A, HLA-B et HLA-C. (Chacun de ces loci est très polymorphe) + autres pseudogènes classe 1-like.
Protéines : Glycoprotéines présentes sur la quasi-totalité des cellules nucléées. Capables de présenter l’Ag aux LT CD8+.
• Classe II :
Loci : HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR.
Protéines : GP exprimées à la surface des CPA professionnelles (LB, CD, monocytes et macrophages). Capables de présenter l’Ag
aux LT CD4+
• Classe III :
Molécules : C2, C4, facteur B du complément, TNF.
Les molécules HLA I et II sont responsables de 2 types de présentation de l’Ag aux LyT différentes par :
- La nature et l’origine du peptide Ag.
- Son trajet et sa transformation intra - cellulaire.
- Son mode d’association aux molécules HLA.
- Le type de LyT impliqué.
MOLECULES HLA DE CLASSE I
Exprimées à la surface de la majorité des cellules nucléées (sauf neurones, épithélium cornéen et cellules trophoblastiques).
- Molécules assez ubiquitaires (il y a même des molécules solubles dans les liquides biologiques tels que plasma).
- Expression forte sur les LyT, LyB, CPA (macrophages, cellules dendritiques).
1) Structure
- Glycoprotéine transmembranaire.
- Une chaîne protéique lourde α, à 3 domaines, associée de façon non covalente à une chaîne légère,
la β2-microglobuline (non codée par un gène du CMH).
✓ Les domaines α1 et α2 forment une poche (8 feuillets β comme plancher et une hélice α de
chaque côté) qui peut recevoir un peptide endogène.
✓ Présentation du peptide au TCR des LT CD8 + : fixation du CD8 au domaine α3.
1
, II - 29
- Poche à peptide fermée : limitation de la taille du peptide de 8 à 10 AA.
- Peptides issus de protéines endogènes dégradées par le protéasome.
2) Synthèse et « Voie de présentation endogène »
- Synthèse des molécules HLA I par le RE (augmentée par l’INFγ).
- Association dans le RE à une protéine chaperonne (calnexine
ou calréticuline).
- Dégradation cytoplasmique des Ag endogènes en peptides par
le protéasome et transport vers le réticulum endoplasmique au
niveau d’un transporteur TAP dans le cytosol.
- TAP transfère les peptides dans le sillon peptidique de la
molécule HLA qui est fixé au transporteur par la tapasine.
- Transport par l’appareil de Golgi de ces complexes « peptide
Ag / HLA I » vers la surface cellulaire.
- Reconnaissance par le TCR d’un LyT CD8 et fixation du
complexe.
- Activation du LyT CD8, lyse toxique de la cellule présentant le
peptide et destruction du peptide Ag.
3) Fonction
• Présentation de peptides endogènes aux LT CD8+ :
- Protéines endogènes cytoplasmiques normales ou tumorales.
- Virus ou bactéries à développement intra cellulaire.
• Protection contre la lyse des cellules NK (ligand des récepteurs KIR).
Les molécules HLA I sont ubiquitaires et assurent donc une prise en charge régulière de ces peptides dans tout l’organisme, par
de nombreuses cellules. Les LyT CD8 assurent un contrôle permanent des peptides Ag intracellulaires.
- Les cellules NK reconnaissent leur cible par les molécules HLA-C.
- Pour une protéine Ag donnée, au moins un peptide sera présenté pour chaque allèle de classe I.
- ~ 10 000 complexes HLA / peptide différents sont exprimés à la surface d’une cellule.
4) Génétique
o Gènes polymorphes : codent pour de nombreux variants alléliques (compositions en AA différentes).
locus A : 200 allèles, locus B : 450 allèles, locus C : 100 allèles.
→ Chaines 1 et 2 :
- 25% AA variables : localisés dans le sillon et déterminent la spécificité et l’affinité des peptides.
- 75% AA conservés : maintien la conformation du sillon et son orientation.
o Expression des gènes sous l’influence d’un promoteur en 5’.
o Expression constitutive (transcription permanente), modulable par de nombreuses substances (IFN, protéines tumorales ou
virales…).
MOLECULES HLA DE CLASSE II
Restreint : exprimées uniquement à la surface des CPA professionnelles, LyB, LyT activés, cellules vasculaires endothéliales.
Expression d’HLA-DR > DQ > DP.
1) Structure
- Glycoprotéine transmembranaire.
- Hétérodimère composé de 2 chaines protéiques α et β. Chaque chaine comporte 2 domaines.
✓ Les domaines α1 et β1 sont polymorphes et forment la poche à peptide exogène ouverte.
✓ Les domaines α2 et β2 sont constants et permettent l’interaction avec le CD4.
- Présentation du peptide au TCR des LT CD4+ : β2 porte un site d’interaction avec CD4.
- Poche à peptide non fermée : peptide de 13 à 25AA.
- Peptides issus de protéines exogènes captées par la cellule par endocytose et dégradées par acidification de l’endosome et
protéase.
2
