Bloedingsziekte en veneuze trombo-embolie
P. Verhamme
LES - Trombose en Hemostase (college 4a – stolling en antistolling)
Bloedstolling-hemostase
- Vasoconstrictie gedreven door endotheel
- Primaire heomstase gedreven door bloedplaatjes/von Willebrandfactor
- Bloedstolling
o Vorming van trombine en fibrine
o Controlemechanismen
§ Natuurlijke anticoagulatie
à antitrombine
Proteine C/S pathway
§ Fibrinolyse
VASOCONSTRICTIE
à Bloedverlies verminderen
PRIMAIRE HEMOSTASE
VWF à BP: adhesie, activeren en aggregeren
Evaluatie van bloedplaatjesfunctie – bloedingstijd
= Manchet opblazen tot boven veneuze druk, kijken
hoelang het duurt voordat er een hemostatische
plug gaat komen (vrij rudimentair)
à Verlenging van de bloedingstijd
- Trombocytopenie
- Kwalitatieve bloedplaatjesstoornis
(inclusief aspirine)
- Von Willebrand ziekte
- Vasculaire afwijkingen
Nu = gespecialiseerde bloedplaatjesfunctietesten
(aggregatie, secretie) beschikbaar
BLOEDSTOLLING
Vorming van trombine en fibrine
Stollingscascade:
Als BV-wand beschadigd wordt à factor in BV-wand die de stolling zal activeren = stollingsfactor
® Het is een factor die in weefsel aanwezig is = tissue factor
Als TF in contact met bloed à stollingsfactoren activeren: factor IX en factor X
® Heeft een cofactor nodig = geactiveerd factor VII (circuleert altijd in circulatie) à factor IXa en Xa
MAAR hebben zelf ook co-factoren: factor VIII (van factor IX) en factor V (van factor X)
Factor IXa activeert ook factor X, samen met factor Va en dit complex activeert protrombine tot
trombine (= factor IIa) = sleutelenzyme van stollingscascade
WANT gaat de andere factoren activeren: factor V, factor VIII, factor XI (die factor IX zal activeren)
DUS een klein beetje TF, klein beetje factor Xa en klein beetje trombine => amplificatie
1
,Trombine zal bloedplaatjes verder activeren = meest krachtige bloedplaatjesactivator
EN zal fibrinogeen omzetten tot fibrine en factor XIII activeren om fibrine te polymeriseren
Factor XII = bijkomend mechanisme om stolling te activeren
® Indien te kort: pt zal NIET bloeden DUS factor XII is geen essentieel deel van de hemostase maar
wordt wel geactiveerd door vreemde voorwerpen: bacterie, kunstklep, katheter, pathogenen dus
kan in dat geval wel belangrijk zijn = contact-activatie
Gele stollingsfactoren = vit K afhankelijk
Belangrijke klasse van anti-stollingsmiddelen = vitamine K antagonisten, intereferen met de synthese van
functionele stollingsfactoren (in elk complex zit een Vit K afhankelijke stollingsfactor => stolling
voorkomen, = anticoaguleren)
Vitamine K afhankelijke factoren hebben een GLA-domein
® Gamma carboxylgroepen complexeren met calcium om membranen van geactiveerde
fosfolipiden en gaan complexen van stollingsfactoren vastankeren op geactiveerde bloedplaatjes
Controlemechanismen
Natuurlijke antistollingsmechanismen
We willen enkel dat defect gedicht wordt à nodig: systeem dat voorkomt dat klonters ontstaan waar het
niet nodig is = tissue factor pathway inhibitor
® Als er een spoor is van factor Xa à neutraliseren
!! mutaties in tissue factor/ TF-pathway inhibitor = niet compatbiel met het leven, andere defecten minder
erg en vertalen zich in ziekte
Antitrombine en proteïne C/S pathway
- Komt in actie als trombine gegenereerd wordt waar het niet nodig is (normaal endotheel)
- trombine-receptor = trombomoduline à moduleert functie van trombine (pro-coagulans à anti-
coagulans)
- Complex trombine/antitrombine à proteIne C activeren tot geactiveerd proteine C met als
cofactor = proteine S => factor V en VIII inactiveren
2
, - Antitrombine bindt op heparine-achtige structuren aanwezig op normale endotheelcellen
- Heparine gebonden aan geactiveerd antrimbine à neutralisatie van factor IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa
- pt met te kort aan proteine C/S of antitrombine => meer vatbaar voor trombose
o Meest frequente erflijke variant met verhoogd risico op veneuze trombo-embolie = factor
V-lijden (bij 4-5% aanwezig) à factor V is resistent tegen neutralisatie door geactiveerd
proteïne C
o 2% trombine-variant die ook te actief is
o Belangrijkste oorzaak van maternele mortaliteit bij zwangerschap = post partum
trombose en long-embolie
Afbraak fibrine klonters = fibrinolyse
- Eenmaal fibrinedraden gevormd à generatie plasmine met enige vertraging door plasminogeen-
activatoren à klonter oplossen
- Endogene plasminogeen-activatoren = tPA en urokinase (plasminogeen à plasmine)
- Plasmine: fibrine oplossen tot fibrine afbraakproducten (D-dimeren zijn belangrijkst)
- D-dimeren: als fibrinogeen omgezet wordt tot fibrine en wordt gepolymeriseerd dan gaan 2 D-
domeinen aan elkaar gelast worden
- Plasmine zal dit knippen en zet D-dimeren (D-domein van ander fibrinogeen-fibrine moleculen)
vrij in circulatie (zien via ELISA)
- Verhoogde D-dimeren in circulatie à wijst op activatie van stollingssysteem
- Lage D-dimeren à bijna zeker uitsluiten dat er een significant trombotisch proces bezig is
Onderzoek van bloedstolling
- Bloedname op anticoagulans
- Onderzoek op bloedplaatjesarm plasma
- Bijmengen van lichaams- of infuusvocht (heparine!) vermijden
Oriënterende stollingstesten
- Protrombinetijd (PT)
o Seconden/procent/INR (ratio)
o PT bepalen: grote hoeveelheid recombinant TF
toevoegen aan tube à TF zal factor X activeren
en samen met factor X ook trombine genereren
en fibrine
3
P. Verhamme
LES - Trombose en Hemostase (college 4a – stolling en antistolling)
Bloedstolling-hemostase
- Vasoconstrictie gedreven door endotheel
- Primaire heomstase gedreven door bloedplaatjes/von Willebrandfactor
- Bloedstolling
o Vorming van trombine en fibrine
o Controlemechanismen
§ Natuurlijke anticoagulatie
à antitrombine
Proteine C/S pathway
§ Fibrinolyse
VASOCONSTRICTIE
à Bloedverlies verminderen
PRIMAIRE HEMOSTASE
VWF à BP: adhesie, activeren en aggregeren
Evaluatie van bloedplaatjesfunctie – bloedingstijd
= Manchet opblazen tot boven veneuze druk, kijken
hoelang het duurt voordat er een hemostatische
plug gaat komen (vrij rudimentair)
à Verlenging van de bloedingstijd
- Trombocytopenie
- Kwalitatieve bloedplaatjesstoornis
(inclusief aspirine)
- Von Willebrand ziekte
- Vasculaire afwijkingen
Nu = gespecialiseerde bloedplaatjesfunctietesten
(aggregatie, secretie) beschikbaar
BLOEDSTOLLING
Vorming van trombine en fibrine
Stollingscascade:
Als BV-wand beschadigd wordt à factor in BV-wand die de stolling zal activeren = stollingsfactor
® Het is een factor die in weefsel aanwezig is = tissue factor
Als TF in contact met bloed à stollingsfactoren activeren: factor IX en factor X
® Heeft een cofactor nodig = geactiveerd factor VII (circuleert altijd in circulatie) à factor IXa en Xa
MAAR hebben zelf ook co-factoren: factor VIII (van factor IX) en factor V (van factor X)
Factor IXa activeert ook factor X, samen met factor Va en dit complex activeert protrombine tot
trombine (= factor IIa) = sleutelenzyme van stollingscascade
WANT gaat de andere factoren activeren: factor V, factor VIII, factor XI (die factor IX zal activeren)
DUS een klein beetje TF, klein beetje factor Xa en klein beetje trombine => amplificatie
1
,Trombine zal bloedplaatjes verder activeren = meest krachtige bloedplaatjesactivator
EN zal fibrinogeen omzetten tot fibrine en factor XIII activeren om fibrine te polymeriseren
Factor XII = bijkomend mechanisme om stolling te activeren
® Indien te kort: pt zal NIET bloeden DUS factor XII is geen essentieel deel van de hemostase maar
wordt wel geactiveerd door vreemde voorwerpen: bacterie, kunstklep, katheter, pathogenen dus
kan in dat geval wel belangrijk zijn = contact-activatie
Gele stollingsfactoren = vit K afhankelijk
Belangrijke klasse van anti-stollingsmiddelen = vitamine K antagonisten, intereferen met de synthese van
functionele stollingsfactoren (in elk complex zit een Vit K afhankelijke stollingsfactor => stolling
voorkomen, = anticoaguleren)
Vitamine K afhankelijke factoren hebben een GLA-domein
® Gamma carboxylgroepen complexeren met calcium om membranen van geactiveerde
fosfolipiden en gaan complexen van stollingsfactoren vastankeren op geactiveerde bloedplaatjes
Controlemechanismen
Natuurlijke antistollingsmechanismen
We willen enkel dat defect gedicht wordt à nodig: systeem dat voorkomt dat klonters ontstaan waar het
niet nodig is = tissue factor pathway inhibitor
® Als er een spoor is van factor Xa à neutraliseren
!! mutaties in tissue factor/ TF-pathway inhibitor = niet compatbiel met het leven, andere defecten minder
erg en vertalen zich in ziekte
Antitrombine en proteïne C/S pathway
- Komt in actie als trombine gegenereerd wordt waar het niet nodig is (normaal endotheel)
- trombine-receptor = trombomoduline à moduleert functie van trombine (pro-coagulans à anti-
coagulans)
- Complex trombine/antitrombine à proteIne C activeren tot geactiveerd proteine C met als
cofactor = proteine S => factor V en VIII inactiveren
2
, - Antitrombine bindt op heparine-achtige structuren aanwezig op normale endotheelcellen
- Heparine gebonden aan geactiveerd antrimbine à neutralisatie van factor IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa
- pt met te kort aan proteine C/S of antitrombine => meer vatbaar voor trombose
o Meest frequente erflijke variant met verhoogd risico op veneuze trombo-embolie = factor
V-lijden (bij 4-5% aanwezig) à factor V is resistent tegen neutralisatie door geactiveerd
proteïne C
o 2% trombine-variant die ook te actief is
o Belangrijkste oorzaak van maternele mortaliteit bij zwangerschap = post partum
trombose en long-embolie
Afbraak fibrine klonters = fibrinolyse
- Eenmaal fibrinedraden gevormd à generatie plasmine met enige vertraging door plasminogeen-
activatoren à klonter oplossen
- Endogene plasminogeen-activatoren = tPA en urokinase (plasminogeen à plasmine)
- Plasmine: fibrine oplossen tot fibrine afbraakproducten (D-dimeren zijn belangrijkst)
- D-dimeren: als fibrinogeen omgezet wordt tot fibrine en wordt gepolymeriseerd dan gaan 2 D-
domeinen aan elkaar gelast worden
- Plasmine zal dit knippen en zet D-dimeren (D-domein van ander fibrinogeen-fibrine moleculen)
vrij in circulatie (zien via ELISA)
- Verhoogde D-dimeren in circulatie à wijst op activatie van stollingssysteem
- Lage D-dimeren à bijna zeker uitsluiten dat er een significant trombotisch proces bezig is
Onderzoek van bloedstolling
- Bloedname op anticoagulans
- Onderzoek op bloedplaatjesarm plasma
- Bijmengen van lichaams- of infuusvocht (heparine!) vermijden
Oriënterende stollingstesten
- Protrombinetijd (PT)
o Seconden/procent/INR (ratio)
o PT bepalen: grote hoeveelheid recombinant TF
toevoegen aan tube à TF zal factor X activeren
en samen met factor X ook trombine genereren
en fibrine
3
