HC 1 INTRODUCTIE
Er komen steeds meer nieuwe infectieziekten bij + er is een toename van bacteriële infecties.
Dit heeft te maken met antibiotica-resistentie.
3 factoren die een rol spelen of een infectie daadwerkelijk resulteert in een ziekte:
• Ziekteverwekker / pathogeen
• Gastheer
• Omgeving waarin beide zich bevinden
Niet alle micro-organismen die ons lichaam binnendringen, veroorzaken ziekte → microbiota
!
Waardoor maakt het ene micro-organisme ons ziek en het andere niet?
Waardoor is het ene pathogeen dodelijker dan het andere?
➔ Focus op moleculaire mechanismen : gastheer-pathogeen interacties
➔ Ziekteverwekkers hebben manieren gevonden om met ons immuunsysteem om te gaan
Kans op ziekte = hoeveelheid pathogenen x maatte van virulentie
Kracht immuunrespons
Immuunsysteem:
- Aangeboren (innate)
- Verworven (adaptive)
,HC 2 BACTERIËLE ANATOMIE
BACTERIËLE CELENVELOPPE
Celwand/alle structuren die het cytoplasma omhullen. Verschil tussen gram+ en gram-
bacterien is de dikte van de peptidoglycaanlaag. Gram+ heeft één plasmamembraan, en daar
bovenop heb je een dikke peptidoglycaanlaag (behouden de kleurstof). In dit membraan + de
peptidoglycaanlaag zitten eiwitten. Gram- bacteriën hebben twee membranen. Het
plasmamembraan, met een dunne peptidoglycaanlaag, en een extra buitenmembraan.
Peptidoglyaan = de bouwstenen zijn twee suikers (NAG en NAM) die aan elkaar gelinkt zijn
door middel van kleine peptides. Er is verschil tussen gram- en gram+. Bij gram+ zijn deze
peptides langer en is het netwerk heel erg uitgebreid, in vergelijking met de gram-. Dit netwerk
geeft stevigheid aan de cel en beschermt tegen osmotische veranderingen en andere stress
vanuit de omgeving.
Bij gram+ heb je nog een aantal lipides en eiwitten die geassocieerd zijn met het membraan.
• Teichoic acid geven lading aan het peptidoglycaan
• M eiwit
2e membraan gram- bacteriën: bestaat uit lipides en eiwitten. Lipo-eiwitten bevestigen de
buitenmembraan aan de peptidoglycaan-laag. De belangrijkste lipides van de buitenmembraan
zijn de lipopolysacchariden (LPS). Daarnaast dient het buitenmembraan als barrière tegen
buiten (gastheerfactoren, antibiotica (antibiotica werkt hierdoor over het algemeen beter op
gram+ bacteriën)). Daarnaast bestaat het ook uit eiwitten, de porines. Deze vormen een kanaal
door de buitenmembraan en medieert daarmee transport van moleculen naar binnen en buiten.
LPS = belangrijke structuur, want het gaat interacties aan met ons immuunsysteem
(endotoxine).
Het bestaat uit 2 delen:
• Polysaccharide
o Koolhydraat-keten, maakt deel uit van de buitenlaag. Verder heeft het een rol in
de aanhechting aan gastheercellen. Varieert erg per bacterie-soort, en wordt
herkend door het verworven immuunysteem. Deze herkenning kan de bacterie
omzeilen door de suikers te variëren. Daarnaast is het zo dat hoe kort het
molecuur is, hoe beter het zich kan aanhechten. Maar daar staat weer tegenover
dat het makkelijker herkend kan worden door antilichamen. De bacterie moet
hierin dus balans zien te vinden
• Lipid A
o Het anker van LPS in de buitenmembraan. Afweer van het lichaam is hiertegen
gericht (endotoxine activiteit)
BUITENSTE STRUCTUREN VAN DE CELENVELOPPE:
• Structuren betrokken bij aanhechting
• Structuren betrokken bij mobiliteit
STRUCTUREN BETROKKEN BIJ AANHECHTING
Glycocalyx/kapsel = bestaan voornamelijk uit polysaccharides en beschermen tegen ‘stress’
uit de omgeving. Ze kunnen daarnaast ten tijde van schaarste ook gebruikt worden als
voedingsbron.
,Klinische relevantie → het kapsel is betrokken bij de aanhechting aan gastheercellen en kan
fagocytose tegenhouden. Zonder het kapsel zijn veel bacteriën niet pathogeen. Het variëren van
de kapselsamenstelling zorgt ervoor dat het immuunsysteem omzeild kan worden.
Fimbriae/pili = betrokken bij de aanhechting en zijn voornamelijk aanwezig op gram-
bacteriën. Ze zijn samengesteld uit één eiwit (pilin eiwit). Het verschil tussen fimbriae en pili
is dat fimbriae alleen zorgt voor aanhechting, terwijl pili meerdere functies kunnen uitvoeren
(mobiliteit, overdracht genetisch materiaal, betrokken bij biofilm formatie, binden aan
antilichamen en deze inactiveren, variatie in pilin structuur kan het immuunsysteem ontwijken).
STRUCTUREN BETROKKEN BIJ MOBILITEIT
Flagellen = worden alleen gebruikt voor mobiliteit en zorgen voor het kunnen afleggen van
relatief lange afstanden. Alleen gevonden in bacili (staafvormige bacteriën). Flagellen bestaan
uit 3 onderdelen (filament, hook en basal body, welke wel 1500 keer per seconde om zijn as
kan draaien).
Klinische relevantie → flagellen zorgen voor opportune infecties door snelle verandering van
locatie. Ze kunnen hierdoor ontsnappen aan de afweer van de gastheer, en systemische infecties
veroorzaken (E. coli kan in de dikke darm naar de urinewegen bewegen, waar het erg virulent
kan zijn).
Axiale filamenten = flagellum-achtige structuren van spirocheten. Ze bevinden zich tussen de
binnen- en buitenmembraan en zijn gewikkeld rondom de cel. Daarnaast zorgen ze voor
mobiliteit, doordat de bacterie draait als een kurkentrekker.
Klinische relevantie → Door deze beweging kan het pathogeen zich door weefsel heen boren
en daardoor zelfs in de bloedbaan komen (syfilis en ziekte van Lyme).
SECRETIE VIRULENTIEFACTOREN
Pathogenen maken ook gebruik van extracellulaire virulentiefactoren. Deze moeten over de
celenveloppe getransporteerd worden, aangezien ze in het cytosol gemaakt worden. Vooral
voor gram- bacteriën is dit lastig, omdat je grote moleculen over twee membranen moet
transporteren. Hiervoor hebben deze bacteriën speciale eiwittransportsystemen ontwikkeld
(Type I – Type VI secretiesystemen). Hun virulentie is strikt afhankelijk van deze
secretiesystemen !
Een aantal kunnen niet alleen moleculen transporteren over twee membranen, maar zijn zelfs
in staat om de eiwitten gelijk te injecteren in de gastheercellen (dus drie membranen).
Bekendste voorbeeld is Type III (T3S) → het zijn als het ware een soort ‘naaldjes’, welke
contact maken met de membraan van de gastheercel om zo een porie te vormen waardoor
eiwitten van het pathogeen geïnjecteerd kunnen worden.
NIET GRAM- EN GRAM+ → BACTERIËN MET MYCOLZUREN
• Tuberculose & (Corynebacterium) Difterie
Ze kleuren niet gram+ omdat ze ook een buitenmembraan hebben, die onder de
elektronenmicroscoop er heel vergelijkbaar uitziet als een buitenmembraan van een gram-
bacterie. Echter, ze hebben geen LPS. Het zijn speciale lipiden die samen met nog andere
lipiden die deze speciale buitenmembraan vormen.
Klinische relevantie → ze zijn 10x minder doordringbaar dan gram- buitenmembraan. Ze
beschermen zo tegen aanvallen van buitenaf (antimicrobiële moleculen van de gastheer &
antibiotica). Heel veel antibiotica werken niet op deze bacteriën. Hierdoor zijn veel van de
TBC-specifieke antibiotica die specifiek op deze celenveloppe aangrijpen!
M. TUBERCULOSIS
, Heeft zijn eigen secretiesysteem: type VII: intracellulaire pathogeen. Bacterie kan overleven
in de fagocyten, die normaal de bacterie heel efficiënt kan uitschakelen. Hij kan ook ontsnappen
en in het cytosol terecht komen. Het ontsnappen uit de fagosoom wordt gemedieerd door
extracellulaire eiwitten die het membraan kunnen lyseren. Wanneer een bacterie dit systeem
niet heeft, kan hij niet ontsnappen en wordt hij uiteindelijk afgebroken. Tuberculose kan dit
wel. Je hebt dus een macrofaag waarin de micro-bacterie zit die niet afgebroken kan worden,
maar die macrofaag triggert wel een immuunrespons. Hierdoor trekken veel immuuncellen naar
de geïnfecteerde macrofaag en dan samenklonteren (granuloomvorming). Dit kan gezien
worden als een wapenstilstand tussen het pathogeen en het immuunsysteem (latente TBC).
Ergens werkt het immuunsysteem efficiënt, dat de bacterie ingekapseld wordt en zich niet meer
verder kan verspreiden door het lichaam, maar aan de andere kant werkt het immuunsysteem
niet efficiënt genoeg dat hij dat de bacterie kan doden.
Heel veel mensen hebben deze structuur in hun longen zonder het te weten. Gezonde mensen
hebben hier over het algemeen geen last van (latente TBC). Dit heeft allemaal te maken met
balans. Stel, het immuunsysteem wordt zwakker, dan kan de bacterie zich vermenigvuldigen
en wel uit de granulomen barsten om zich verder te verspreiden door het lichaam. Je wordt dan
echt ziek → re-activatie
o Zonder dit systeem is M. tuberculosis niet virulent
Veel antibiotica binden aan intracellulaire moleculen in het cytosol ! → ribosomen/DNA/
bijvoorbeeld
BENODIGDHEDEN VOOR INFECTIE
BINNENDRINGEN VAN DE GASTHEER (ENTRY)
Binnendringen via mucosa (slijmvlies) & huid/parenterale route (beschadiging van de huid)
Favoriete plek van binnendringen:
1. Luchtwegen door inhalatie van waterdruppeltjes en stofdeeltjes
2. Maag-darmkanaal er zijn hier veel barrières tegen (maagzuur, dikke mucosa,
microbiota)
+ makkelijke manier om het lichaam te verlaten (diarree)
3. Urogenitaal stelsel geslachtsziekten en urineweginfecties (komen meer voor bij
vrouwen,
door de anatomie)
4. Huid Grootste orgaan van ons lichaam, dus grootste oppervlakte om
binnen
te dringen. Doordat de huid ondoordringbaar is voor de meeste
pathogenen, moet het eerst beschadigd worden. Denk hierbij aan
injecties, wondjes, vector transmissie (insectenbeten)
VESTIGING (ESTABLISHMENT)
Schoonmaak lichaam:
• Conjunctiva tranen
• Luchtwegen deeltjes vangen met slijm en verwijderen d.m.v. de cilia
• Maagdarmstelsel dikke slijmlaag, lage pH, continue stroom darminhoud
• Geslacht-/urineweg slijmlaag, lage pH (Vagina), stroom van urine
Tijdens deze stap moeten de pathogenen zich verweren tegen de schoonmaak van het lichaam:
• Binden aan oppervlaktestructuren
Er komen steeds meer nieuwe infectieziekten bij + er is een toename van bacteriële infecties.
Dit heeft te maken met antibiotica-resistentie.
3 factoren die een rol spelen of een infectie daadwerkelijk resulteert in een ziekte:
• Ziekteverwekker / pathogeen
• Gastheer
• Omgeving waarin beide zich bevinden
Niet alle micro-organismen die ons lichaam binnendringen, veroorzaken ziekte → microbiota
!
Waardoor maakt het ene micro-organisme ons ziek en het andere niet?
Waardoor is het ene pathogeen dodelijker dan het andere?
➔ Focus op moleculaire mechanismen : gastheer-pathogeen interacties
➔ Ziekteverwekkers hebben manieren gevonden om met ons immuunsysteem om te gaan
Kans op ziekte = hoeveelheid pathogenen x maatte van virulentie
Kracht immuunrespons
Immuunsysteem:
- Aangeboren (innate)
- Verworven (adaptive)
,HC 2 BACTERIËLE ANATOMIE
BACTERIËLE CELENVELOPPE
Celwand/alle structuren die het cytoplasma omhullen. Verschil tussen gram+ en gram-
bacterien is de dikte van de peptidoglycaanlaag. Gram+ heeft één plasmamembraan, en daar
bovenop heb je een dikke peptidoglycaanlaag (behouden de kleurstof). In dit membraan + de
peptidoglycaanlaag zitten eiwitten. Gram- bacteriën hebben twee membranen. Het
plasmamembraan, met een dunne peptidoglycaanlaag, en een extra buitenmembraan.
Peptidoglyaan = de bouwstenen zijn twee suikers (NAG en NAM) die aan elkaar gelinkt zijn
door middel van kleine peptides. Er is verschil tussen gram- en gram+. Bij gram+ zijn deze
peptides langer en is het netwerk heel erg uitgebreid, in vergelijking met de gram-. Dit netwerk
geeft stevigheid aan de cel en beschermt tegen osmotische veranderingen en andere stress
vanuit de omgeving.
Bij gram+ heb je nog een aantal lipides en eiwitten die geassocieerd zijn met het membraan.
• Teichoic acid geven lading aan het peptidoglycaan
• M eiwit
2e membraan gram- bacteriën: bestaat uit lipides en eiwitten. Lipo-eiwitten bevestigen de
buitenmembraan aan de peptidoglycaan-laag. De belangrijkste lipides van de buitenmembraan
zijn de lipopolysacchariden (LPS). Daarnaast dient het buitenmembraan als barrière tegen
buiten (gastheerfactoren, antibiotica (antibiotica werkt hierdoor over het algemeen beter op
gram+ bacteriën)). Daarnaast bestaat het ook uit eiwitten, de porines. Deze vormen een kanaal
door de buitenmembraan en medieert daarmee transport van moleculen naar binnen en buiten.
LPS = belangrijke structuur, want het gaat interacties aan met ons immuunsysteem
(endotoxine).
Het bestaat uit 2 delen:
• Polysaccharide
o Koolhydraat-keten, maakt deel uit van de buitenlaag. Verder heeft het een rol in
de aanhechting aan gastheercellen. Varieert erg per bacterie-soort, en wordt
herkend door het verworven immuunysteem. Deze herkenning kan de bacterie
omzeilen door de suikers te variëren. Daarnaast is het zo dat hoe kort het
molecuur is, hoe beter het zich kan aanhechten. Maar daar staat weer tegenover
dat het makkelijker herkend kan worden door antilichamen. De bacterie moet
hierin dus balans zien te vinden
• Lipid A
o Het anker van LPS in de buitenmembraan. Afweer van het lichaam is hiertegen
gericht (endotoxine activiteit)
BUITENSTE STRUCTUREN VAN DE CELENVELOPPE:
• Structuren betrokken bij aanhechting
• Structuren betrokken bij mobiliteit
STRUCTUREN BETROKKEN BIJ AANHECHTING
Glycocalyx/kapsel = bestaan voornamelijk uit polysaccharides en beschermen tegen ‘stress’
uit de omgeving. Ze kunnen daarnaast ten tijde van schaarste ook gebruikt worden als
voedingsbron.
,Klinische relevantie → het kapsel is betrokken bij de aanhechting aan gastheercellen en kan
fagocytose tegenhouden. Zonder het kapsel zijn veel bacteriën niet pathogeen. Het variëren van
de kapselsamenstelling zorgt ervoor dat het immuunsysteem omzeild kan worden.
Fimbriae/pili = betrokken bij de aanhechting en zijn voornamelijk aanwezig op gram-
bacteriën. Ze zijn samengesteld uit één eiwit (pilin eiwit). Het verschil tussen fimbriae en pili
is dat fimbriae alleen zorgt voor aanhechting, terwijl pili meerdere functies kunnen uitvoeren
(mobiliteit, overdracht genetisch materiaal, betrokken bij biofilm formatie, binden aan
antilichamen en deze inactiveren, variatie in pilin structuur kan het immuunsysteem ontwijken).
STRUCTUREN BETROKKEN BIJ MOBILITEIT
Flagellen = worden alleen gebruikt voor mobiliteit en zorgen voor het kunnen afleggen van
relatief lange afstanden. Alleen gevonden in bacili (staafvormige bacteriën). Flagellen bestaan
uit 3 onderdelen (filament, hook en basal body, welke wel 1500 keer per seconde om zijn as
kan draaien).
Klinische relevantie → flagellen zorgen voor opportune infecties door snelle verandering van
locatie. Ze kunnen hierdoor ontsnappen aan de afweer van de gastheer, en systemische infecties
veroorzaken (E. coli kan in de dikke darm naar de urinewegen bewegen, waar het erg virulent
kan zijn).
Axiale filamenten = flagellum-achtige structuren van spirocheten. Ze bevinden zich tussen de
binnen- en buitenmembraan en zijn gewikkeld rondom de cel. Daarnaast zorgen ze voor
mobiliteit, doordat de bacterie draait als een kurkentrekker.
Klinische relevantie → Door deze beweging kan het pathogeen zich door weefsel heen boren
en daardoor zelfs in de bloedbaan komen (syfilis en ziekte van Lyme).
SECRETIE VIRULENTIEFACTOREN
Pathogenen maken ook gebruik van extracellulaire virulentiefactoren. Deze moeten over de
celenveloppe getransporteerd worden, aangezien ze in het cytosol gemaakt worden. Vooral
voor gram- bacteriën is dit lastig, omdat je grote moleculen over twee membranen moet
transporteren. Hiervoor hebben deze bacteriën speciale eiwittransportsystemen ontwikkeld
(Type I – Type VI secretiesystemen). Hun virulentie is strikt afhankelijk van deze
secretiesystemen !
Een aantal kunnen niet alleen moleculen transporteren over twee membranen, maar zijn zelfs
in staat om de eiwitten gelijk te injecteren in de gastheercellen (dus drie membranen).
Bekendste voorbeeld is Type III (T3S) → het zijn als het ware een soort ‘naaldjes’, welke
contact maken met de membraan van de gastheercel om zo een porie te vormen waardoor
eiwitten van het pathogeen geïnjecteerd kunnen worden.
NIET GRAM- EN GRAM+ → BACTERIËN MET MYCOLZUREN
• Tuberculose & (Corynebacterium) Difterie
Ze kleuren niet gram+ omdat ze ook een buitenmembraan hebben, die onder de
elektronenmicroscoop er heel vergelijkbaar uitziet als een buitenmembraan van een gram-
bacterie. Echter, ze hebben geen LPS. Het zijn speciale lipiden die samen met nog andere
lipiden die deze speciale buitenmembraan vormen.
Klinische relevantie → ze zijn 10x minder doordringbaar dan gram- buitenmembraan. Ze
beschermen zo tegen aanvallen van buitenaf (antimicrobiële moleculen van de gastheer &
antibiotica). Heel veel antibiotica werken niet op deze bacteriën. Hierdoor zijn veel van de
TBC-specifieke antibiotica die specifiek op deze celenveloppe aangrijpen!
M. TUBERCULOSIS
, Heeft zijn eigen secretiesysteem: type VII: intracellulaire pathogeen. Bacterie kan overleven
in de fagocyten, die normaal de bacterie heel efficiënt kan uitschakelen. Hij kan ook ontsnappen
en in het cytosol terecht komen. Het ontsnappen uit de fagosoom wordt gemedieerd door
extracellulaire eiwitten die het membraan kunnen lyseren. Wanneer een bacterie dit systeem
niet heeft, kan hij niet ontsnappen en wordt hij uiteindelijk afgebroken. Tuberculose kan dit
wel. Je hebt dus een macrofaag waarin de micro-bacterie zit die niet afgebroken kan worden,
maar die macrofaag triggert wel een immuunrespons. Hierdoor trekken veel immuuncellen naar
de geïnfecteerde macrofaag en dan samenklonteren (granuloomvorming). Dit kan gezien
worden als een wapenstilstand tussen het pathogeen en het immuunsysteem (latente TBC).
Ergens werkt het immuunsysteem efficiënt, dat de bacterie ingekapseld wordt en zich niet meer
verder kan verspreiden door het lichaam, maar aan de andere kant werkt het immuunsysteem
niet efficiënt genoeg dat hij dat de bacterie kan doden.
Heel veel mensen hebben deze structuur in hun longen zonder het te weten. Gezonde mensen
hebben hier over het algemeen geen last van (latente TBC). Dit heeft allemaal te maken met
balans. Stel, het immuunsysteem wordt zwakker, dan kan de bacterie zich vermenigvuldigen
en wel uit de granulomen barsten om zich verder te verspreiden door het lichaam. Je wordt dan
echt ziek → re-activatie
o Zonder dit systeem is M. tuberculosis niet virulent
Veel antibiotica binden aan intracellulaire moleculen in het cytosol ! → ribosomen/DNA/
bijvoorbeeld
BENODIGDHEDEN VOOR INFECTIE
BINNENDRINGEN VAN DE GASTHEER (ENTRY)
Binnendringen via mucosa (slijmvlies) & huid/parenterale route (beschadiging van de huid)
Favoriete plek van binnendringen:
1. Luchtwegen door inhalatie van waterdruppeltjes en stofdeeltjes
2. Maag-darmkanaal er zijn hier veel barrières tegen (maagzuur, dikke mucosa,
microbiota)
+ makkelijke manier om het lichaam te verlaten (diarree)
3. Urogenitaal stelsel geslachtsziekten en urineweginfecties (komen meer voor bij
vrouwen,
door de anatomie)
4. Huid Grootste orgaan van ons lichaam, dus grootste oppervlakte om
binnen
te dringen. Doordat de huid ondoordringbaar is voor de meeste
pathogenen, moet het eerst beschadigd worden. Denk hierbij aan
injecties, wondjes, vector transmissie (insectenbeten)
VESTIGING (ESTABLISHMENT)
Schoonmaak lichaam:
• Conjunctiva tranen
• Luchtwegen deeltjes vangen met slijm en verwijderen d.m.v. de cilia
• Maagdarmstelsel dikke slijmlaag, lage pH, continue stroom darminhoud
• Geslacht-/urineweg slijmlaag, lage pH (Vagina), stroom van urine
Tijdens deze stap moeten de pathogenen zich verweren tegen de schoonmaak van het lichaam:
• Binden aan oppervlaktestructuren
