Toxicologie
Hoorcollege 1:
Ftalaten = weekmakers in plastics.
Bloeddrukverlagers uit groep sartanen (valsartan, losartan, etc.) → grondstoffen vervuild met
nitrosaminen NDMA en NDEA die voor mens ‘genotoxisch en kankerverwekkend’ zijn.
WHO – 2021:
- Elk jaar, 3.8 miljoen mensen sterven prematuur door ziekte toe te schrijven aan
huishoudelijke luchtvervuiling door inefficiënte kookpraktijken met vervuilende fornuizen in
combinatie met vaste brandstoffen en kerosine (nog steeds beoefend door 2.6 miljard
mensen)
Toxicologie: leer der vergiften:
- Basis voor toxicologie → kennis van dierlijke gifstoffen en plantenextracten voor jacht,
oorlog en moord
- Eerste beschrijving van 1500 BC; Eberus papyrus
- Τοξικοσ = van de boogschutter
- Toxicum = pijlgif
- Waar kijken we naar in de toxicologie:
• Welke stoffen zijn giftig?
• Hoe wordt de mens blootgesteld?
• Hoe werkt een giftige stof?
• Hoe zijn risico’s te vermijden?
Voorbeelden van giftige stoffen:
- Geneesmiddelen (bijvoorbeeld thalidomide, paracetamol)
- Industriechemicaliën (bijvoorbeeld dioxine, benzeen)
- Oplosmiddelen (bijvoorbeeld petroleumether)
- Bestrijdingsmiddelen (bijvoorbeeld Roundup®)
- Additieven (bijvoorbeeld kleurstoffen, PFAS)
- Stoffen uit de natuur (bijvoorbeeld tetrodotoxine)
Intentionele vergiftigingen:
- Chemische oorlogvoering (bijvoorbeeld mosterdgas)
- Verslavingen (bijvoorbeeld heroïne, cocaïne, XTC)
- Zelfmoord en moord:
• Geneesmiddelen (bijvoorbeeld paracetamol)
• Bestrijdingsmiddelen (bijvoorbeeld paraquat)
• Giftige metalen (bijvoorbeeld arsenicum)
• Natuurproducten (bijvoorbeeld ricine)
Politieke vergiftigingen:
- President Victor Joeschenko (Oekraïne): in 2004 vergiftigd met dioxine, maar overleefde
, - Alexander Litvinenko vermoord met letale dosis 210Po, toegediend op 1 november 2006 via
kopje thee. Overleed op 23 november in een Londens ziekenhuis (ook 2015 nog in nieuws –
wie is de dader?)
De Londense paraplumoord, 1978:
- Bulgaarse dissident Georgi Markov vergiftigd met ricine, een vergif uit de castorboon,
afgeschoten vanuit een paraplu op Waterloo Bridge
- Hij stierf 4 dagen later
- Moord gepleegd in opdracht van Bulgaarse Geheime Dienst door Francesco Guilino
Nieuw ‘instrument’?: Novitsjok:
- 4 maart 2018: voormalig Russisch militair inlichtingenofficier Sergej Skripal en zijn dochter
Joelia vergiftigd in Salisbury, UK
- 20 augustus 2020: Russische oppositieleider Aleksej Navalny vergiftigd
- Novitsjok:
• Nieuwe groep van organofosfaten
• Blokkeert acetylcholine esterase
• Acuut werkend, zeer toxisch, ook dermaal (LD50, ~1 mg)
Paracelsus:
- A.P.T.B. von Hohenheim
- 1493-1541
- Alchemist en dokter (Salzburg)
- ‘Alle Ding sind Gifft. Allein die Dosis macht daβ ein Ding kein Gifft ist’
- Alles is giftig, alleen de dosis bepaalt of het echt als een giftige stof zal werken en je er ziek
van zult worden
De dosis-effect-relatie: de basis van de toxicologie:
-
- Bij een lage dosis heb je geen effect, functioneer je normaal
- Bij een hogere dosis, zie je een afname van de parameter dat je hebt gemeten
- Bij een hele hoge dosis, is het een 0 en zal het proefdier dood zijn of groeit het niet meer etc.
- Uit een dosis-effect-relatie kan je afleiden hoe giftig de stof is
- NOEC: No Observed Effect Concentratie = concentratie/dosis waarbij je nog geen significante
afname ziet van de gemeten parameter ten opzichte van de onbehandelde controlegroep
- NEL: No Effect Level = er is geen effect zichtbaar
- LD50: Lethale Dosis 50% = de dosis die 50% van de proefdieren doodmaakt
- LC50: Lethale Concentratie 50% = de concentratie die 50% van de proefdieren doodmaakt
, - EC50: Effect Concentratie 50% = concentratie waarbij de gemeten parameter met 50% is
afgenomen ten opzichte van de controlegroep
- ED50: Effect Dosis 50% = dosis waarbij de gemeten parameter met 50% is afgenomen ten
opzichte van de controlegroep
Toxicologische eindpunten afgeleid uit dosis-effect-relaties:
- LD50 – mediane letale dosis (mg per kg lichaamsgewicht)
- LC50 – mediane letale concentratie in bodem, water, lucht of voeding (mg/kg, μg/L, μg/m3)
- EC50 – concentratie met 50% effect
- NOEC – no observed effect concentration
- NOAEL – no observed adverse effect level
- NEL – no effect level
- LOEC – lowest observed effect concentration
Voorbeeld van invloed van dosis op reactie:
- 2 glazen alcohol = verlaagde reactie snelheid
- 5 glazen alcohol = vergiftiging
- 2 flessen = coma
Acute orale toxiciteit van enkele stoffen uitgedrukt in μg per kg lichaamsgewicht:
-
- In groen omkaderd is door de natuur gemaakt
- In rood omkaderd is door de mens gemaakt (Xenobiotica)
- In blauw omkaderd is een voedseladditief
Watervergiftiging komt regelmatig voor. Als je te veel water achter elkaar drinkt, kan je lijf het niet
meer allemaal uitplassen en krijg je oedeem, wat uiteindelijk tot de dood kan leiden.
Terminologie voor toxische effecten:
- Acuut = snelwerkend
- Chronisch = effect na lange tijd
- Hepatotoxisch = werkt op de lever
- Nefrotoxisch = werkt op de nier
- Neurotoxisch = werkt op het zenuwstelsel
- Allergeen = veroorzaakt allergieën
- Teratogeen = veroorzaakt afwijkingen aan de vrucht
- Mutageen = veroorzaakt veranderingen in het DNA
, Toxiciteitstesten met zoogdieren (als model voor de mens):
- Acuut (oraal, dermaal, inhalatie) test: éénmalige dosis → overleving (LD50)
- Mutageniteit (Ames test)
- Huid sensitisatie
- Huid en oogirritatie
- 90-dagen toxiciteitstest (oraal): overleving, biochemische eindpunten (NOEC/NOAEL)
- 2-jaar dieetstudie: carcinogeniteit etc. (NOEC/NOAEL)
- Noot: vermindering proefdiergebruik → andere testmethoden
Softenon-baby:
- Zeer ernstige geboorteafwijkingen door gebruik van een teratogeen slaapmiddel
(thalidomide) tijdens de zwangerschap (1957-1961)
- Effecten van thalidomide tussen dag 20-36 na conceptie
- Gevoeligheidsvenster in ontwikkeling: afwijkingen specifiek afhankelijk van moment van
blootstelling
Risicobeoordeling:
- Risicoquotiënt: verhouding tussen dosis of voorspelde concentratie in het milieu (PEC) en
geen-effect-niveau (PNEC)
-
- Margin of Safety = risk quotient
Normering van risico’s:
- Maximaal toelaatbaar risiconiveau (MTR): sterftekans per jaar ~10-6
- Veiligheidsfactor 100
- Verwaarloosbaar risiconiveau (VR): sterftekans per jaar = 10-8
-
Hoorcollege 1:
Ftalaten = weekmakers in plastics.
Bloeddrukverlagers uit groep sartanen (valsartan, losartan, etc.) → grondstoffen vervuild met
nitrosaminen NDMA en NDEA die voor mens ‘genotoxisch en kankerverwekkend’ zijn.
WHO – 2021:
- Elk jaar, 3.8 miljoen mensen sterven prematuur door ziekte toe te schrijven aan
huishoudelijke luchtvervuiling door inefficiënte kookpraktijken met vervuilende fornuizen in
combinatie met vaste brandstoffen en kerosine (nog steeds beoefend door 2.6 miljard
mensen)
Toxicologie: leer der vergiften:
- Basis voor toxicologie → kennis van dierlijke gifstoffen en plantenextracten voor jacht,
oorlog en moord
- Eerste beschrijving van 1500 BC; Eberus papyrus
- Τοξικοσ = van de boogschutter
- Toxicum = pijlgif
- Waar kijken we naar in de toxicologie:
• Welke stoffen zijn giftig?
• Hoe wordt de mens blootgesteld?
• Hoe werkt een giftige stof?
• Hoe zijn risico’s te vermijden?
Voorbeelden van giftige stoffen:
- Geneesmiddelen (bijvoorbeeld thalidomide, paracetamol)
- Industriechemicaliën (bijvoorbeeld dioxine, benzeen)
- Oplosmiddelen (bijvoorbeeld petroleumether)
- Bestrijdingsmiddelen (bijvoorbeeld Roundup®)
- Additieven (bijvoorbeeld kleurstoffen, PFAS)
- Stoffen uit de natuur (bijvoorbeeld tetrodotoxine)
Intentionele vergiftigingen:
- Chemische oorlogvoering (bijvoorbeeld mosterdgas)
- Verslavingen (bijvoorbeeld heroïne, cocaïne, XTC)
- Zelfmoord en moord:
• Geneesmiddelen (bijvoorbeeld paracetamol)
• Bestrijdingsmiddelen (bijvoorbeeld paraquat)
• Giftige metalen (bijvoorbeeld arsenicum)
• Natuurproducten (bijvoorbeeld ricine)
Politieke vergiftigingen:
- President Victor Joeschenko (Oekraïne): in 2004 vergiftigd met dioxine, maar overleefde
, - Alexander Litvinenko vermoord met letale dosis 210Po, toegediend op 1 november 2006 via
kopje thee. Overleed op 23 november in een Londens ziekenhuis (ook 2015 nog in nieuws –
wie is de dader?)
De Londense paraplumoord, 1978:
- Bulgaarse dissident Georgi Markov vergiftigd met ricine, een vergif uit de castorboon,
afgeschoten vanuit een paraplu op Waterloo Bridge
- Hij stierf 4 dagen later
- Moord gepleegd in opdracht van Bulgaarse Geheime Dienst door Francesco Guilino
Nieuw ‘instrument’?: Novitsjok:
- 4 maart 2018: voormalig Russisch militair inlichtingenofficier Sergej Skripal en zijn dochter
Joelia vergiftigd in Salisbury, UK
- 20 augustus 2020: Russische oppositieleider Aleksej Navalny vergiftigd
- Novitsjok:
• Nieuwe groep van organofosfaten
• Blokkeert acetylcholine esterase
• Acuut werkend, zeer toxisch, ook dermaal (LD50, ~1 mg)
Paracelsus:
- A.P.T.B. von Hohenheim
- 1493-1541
- Alchemist en dokter (Salzburg)
- ‘Alle Ding sind Gifft. Allein die Dosis macht daβ ein Ding kein Gifft ist’
- Alles is giftig, alleen de dosis bepaalt of het echt als een giftige stof zal werken en je er ziek
van zult worden
De dosis-effect-relatie: de basis van de toxicologie:
-
- Bij een lage dosis heb je geen effect, functioneer je normaal
- Bij een hogere dosis, zie je een afname van de parameter dat je hebt gemeten
- Bij een hele hoge dosis, is het een 0 en zal het proefdier dood zijn of groeit het niet meer etc.
- Uit een dosis-effect-relatie kan je afleiden hoe giftig de stof is
- NOEC: No Observed Effect Concentratie = concentratie/dosis waarbij je nog geen significante
afname ziet van de gemeten parameter ten opzichte van de onbehandelde controlegroep
- NEL: No Effect Level = er is geen effect zichtbaar
- LD50: Lethale Dosis 50% = de dosis die 50% van de proefdieren doodmaakt
- LC50: Lethale Concentratie 50% = de concentratie die 50% van de proefdieren doodmaakt
, - EC50: Effect Concentratie 50% = concentratie waarbij de gemeten parameter met 50% is
afgenomen ten opzichte van de controlegroep
- ED50: Effect Dosis 50% = dosis waarbij de gemeten parameter met 50% is afgenomen ten
opzichte van de controlegroep
Toxicologische eindpunten afgeleid uit dosis-effect-relaties:
- LD50 – mediane letale dosis (mg per kg lichaamsgewicht)
- LC50 – mediane letale concentratie in bodem, water, lucht of voeding (mg/kg, μg/L, μg/m3)
- EC50 – concentratie met 50% effect
- NOEC – no observed effect concentration
- NOAEL – no observed adverse effect level
- NEL – no effect level
- LOEC – lowest observed effect concentration
Voorbeeld van invloed van dosis op reactie:
- 2 glazen alcohol = verlaagde reactie snelheid
- 5 glazen alcohol = vergiftiging
- 2 flessen = coma
Acute orale toxiciteit van enkele stoffen uitgedrukt in μg per kg lichaamsgewicht:
-
- In groen omkaderd is door de natuur gemaakt
- In rood omkaderd is door de mens gemaakt (Xenobiotica)
- In blauw omkaderd is een voedseladditief
Watervergiftiging komt regelmatig voor. Als je te veel water achter elkaar drinkt, kan je lijf het niet
meer allemaal uitplassen en krijg je oedeem, wat uiteindelijk tot de dood kan leiden.
Terminologie voor toxische effecten:
- Acuut = snelwerkend
- Chronisch = effect na lange tijd
- Hepatotoxisch = werkt op de lever
- Nefrotoxisch = werkt op de nier
- Neurotoxisch = werkt op het zenuwstelsel
- Allergeen = veroorzaakt allergieën
- Teratogeen = veroorzaakt afwijkingen aan de vrucht
- Mutageen = veroorzaakt veranderingen in het DNA
, Toxiciteitstesten met zoogdieren (als model voor de mens):
- Acuut (oraal, dermaal, inhalatie) test: éénmalige dosis → overleving (LD50)
- Mutageniteit (Ames test)
- Huid sensitisatie
- Huid en oogirritatie
- 90-dagen toxiciteitstest (oraal): overleving, biochemische eindpunten (NOEC/NOAEL)
- 2-jaar dieetstudie: carcinogeniteit etc. (NOEC/NOAEL)
- Noot: vermindering proefdiergebruik → andere testmethoden
Softenon-baby:
- Zeer ernstige geboorteafwijkingen door gebruik van een teratogeen slaapmiddel
(thalidomide) tijdens de zwangerschap (1957-1961)
- Effecten van thalidomide tussen dag 20-36 na conceptie
- Gevoeligheidsvenster in ontwikkeling: afwijkingen specifiek afhankelijk van moment van
blootstelling
Risicobeoordeling:
- Risicoquotiënt: verhouding tussen dosis of voorspelde concentratie in het milieu (PEC) en
geen-effect-niveau (PNEC)
-
- Margin of Safety = risk quotient
Normering van risico’s:
- Maximaal toelaatbaar risiconiveau (MTR): sterftekans per jaar ~10-6
- Veiligheidsfactor 100
- Verwaarloosbaar risiconiveau (VR): sterftekans per jaar = 10-8
-
