Farmacologie en klinische toxicologie
Deel 1. Dispositie en farmacokinetiek
Inleiding
1. Opname, resorptie of absorptie
→ Plasma
2. Verdeling of distributie
→ Plasma: 3l
→ Extraplasmatisch deel: 11l + 28l
3. Eliminatie:
→ Excretie
→ Metabolisatie
➔ Telkens doorheen membranen
➔ Verschillende processen gebeuren door elkaar
Passage doorheen lichaamsmembranen
Filtratie (links)
= Doorheen poriën tussen cellen (passief)
- Grootte
o Eiwitten: enkel GM in vrije vorm, dus niet gebonden aan eiwitten,
kunnen via filtratie doorheen lichaamsmembranen
o Bloed-hersen-barrière: bescherming zodat stoffen niet zomaar in de
hersenen kunnen (bv. dopamine kan er niet door, maar L-DOPA wel)
- Drukgradiënt: m.b.v. het drukverschil worden stoffen doorheen de poriën
geduwd
Diffusie (rechts)
=
Doorheen cellen, door de membraan (passief)
- Lipofiel, niet ionisch: er worden membranen doorkruist die bestaan uit een
dubbele fosfolipidenlaag, het GM moet dus relatief lipofiel en niet ionisch zijn
om hier door te geraken
o pH
o pKa
→ pH = pKa + log(B/Z)
➔ IONENTRAPPING/IONENVANGST
- Concentratiegradiënt: diffusie is een passief proces dus stoffen kunnen
enkel van een hoge concentratie naar een lage concentratie getransporteerd
worden
,Absorptie – opname
Enteraal
=
Via het GI-stelsel
- Oraal
= Via de mond inslikken en opname gebeurt in de maag of darm
o In oplossing gaan GM:
▪ pH milieu
▪ Eigenschappen GM: oplosbaarheid, deeltjesgrootte, enterisch
omhulling (= film rond tablet die zuurbestendig is en oplost bij
alkalisch pH doordat gaatjes ontstaan en water naar binnen kan:
geen schade aan maag, enzymen niet afgebroken, geen slechte
smaak en lichtgevoelige GM)
o Resorptie van het GM:
▪ Eigenschappen milieu: pH, contactoppervlak, contacttijd
▪ Eigenschappen GM: vetoplosbaarheid, pKa
- Buccaal
= Via mond zonder inslikken en opname gebeurt via de mondmucosa of het
mondslijmvlies (sublinguaal of in mond plakken)
o Voordelen:
▪ Snelle resorptie
▪ Geen first-pass effect
- Rectaal
= Via anus en opname gebeurt in de darm (suppo)
o Voordelen:
▪ Snelheid
▪ Gedeeltelijk vermijden first-pass effect
▪ Vermijden contact maagmucosa/inhoud
o Nadelen:
▪ Variabele BB
Parenteraal
= Niet via het GI-stelsel
- Intraveneus/intravasculair (IV)
= Oplossing via injectie in de algemene circulatie gebracht
o Voordelen:
▪ Snelle opname: meteen in algemene circulatie
▪ 100% BB: geen first-pass effect
o Nadelen:
▪ Irritatie vaatwand: wondje waarin allerlei stoffen gebracht
worden
▪ Emboolvorming/neerslag: enkel oplossingen en geen suspensie
IV injecteren; ook de pH is van belang
▪ Anafylactische reacties: elke persoon reageert anders en
sommige Ag/AL-reacties kunnen heel hevig zijn
▪ Beperking in aantal personen die dit mogen uitvoeren
, - Intramusculair (IM)
= Via injectie in spieren gebracht
o Resorptie ~ capillaire doorbloeding weefsel (snelheid en hoeveelheid):
▪ Plaats: niet op elke plaats in het lichaam stroomt het bloed even
snel
▪ Inspanning: inspanningen (en ook warmte, masseren, …) zorgen
voor vasodilatatie
▪ Vasoconstrictoren – depotwerking: trage opname en verlengde
werking doordat minder bloed vloeit (GM minder snel
meegenomen)
- Subcutaan (SC)
= Via injectie onder de huid gebracht
o Resorptie ~ capillaire doorbloeding weefsel (snelheid en hoeveelheid):
▪ Plaats: niet op elke plaats in het lichaam stroomt het bloed even
snel
▪ Inspanning: inspanningen (en ook warmte, masseren, …) zorgen
voor vasodilatatie
▪ Vasoconstrictoren – depotwerking: trage opname en verlengde
werking doordat minder bloed vloeit (GM minder snel
meegenomen)
- Transdermaal (TD)
= Doorheen de huid (zalf, crème, …)
o Voordelen:
▪ Geen first-pass effect
▪ TTS (transdermaal therapeutisch systeem) – volgehouden effect
- therapietrouw: indien pleister op arm blijft is er een constante
concentratie aan GM in het plasma
- Pulmonair (P)
= Via inhalatie in de longen gebracht en kan lokaal of systemisch werken
(aerosols, puffers, …)
o Voordelen:
▪ Groot debiet
▪ Groot oppervlak
▪ Geen first-pass effect
o Nadelen:
▪ Verschillen in de plasmaconcentratiecurve tussen verschillende
personen
Biologische beschikbaarheid
= De fractie van de dosis die de algemene circulatie bereikt (%)
Afhankelijk van first-pass effect door de lever:
Na opname in de maag of darm gaan stoffen via het
portaal systeem naar de lever en ondergaan een eerste
passage effect → hierbij wordt een GM in een bepaalde
hoeveelheid afgebroken/gemetaboliseerd vooraleer
het naar de algemene circulatie gaat om verdeeld te
worden over het lichaam
, - Hoe groter het eerste passage effect, hoe groter de dosis moet zijn
- De grote van het eerste passage effect is afhankelijk van de structuur van het
GM
- Het eerste passage effect komt voor bij orale en rectale inname
Verdeling
Schijnbaar verdelingsvolume
= Een maat voor de verdeling van het GM over het
lichaamswater
- Schijnbaar: geen echt volume
- Verdelingsvolume: waar is het GM precies
aanwezig
Enkel vrij GM
𝐷
𝑉𝑑 = = 42𝐿
𝐶𝑝𝑙, 0
Enkel eiwitbinding
Cpl,0 ↑ → Vd < 42L
Enkel e.pl.binding
Cpl,0 ↓ → Vd > 42L
Eliminatie
Renale excretie: verbinding uit lichaam
- Glomerulaire filtratie (pl → urine)
o Samenstelling: steeds fractie vrij GM aanwezig in plasma, dus komt ook
in urine terecht
o Concentratie: gelijk aan concentratie vrij GM in plasma
- Actieve tubulaire secretie (pl → urine)
o Capaciteit beperkt (~ draaideur)
o Competitie (~ affiniteit)
- Passieve tubulaire reabsorptie (urine → pl)
o Door reabsorptie water ontstaan nieuwe concentratiegradiënt
o Wijzigen door urinedebiet en pH
▪ Urinedebiet:
Volume urine ↑ → concentratie urine ↓ → concentratiegradiënt ↓
→ reabsorptie ↓ → excretie ↑
▪ pH:
ASA – urine alkalischer → ASA in basisch vorm aanwezig (= I) →
reabsorptie ↓ → excretie ↑
Deel 1. Dispositie en farmacokinetiek
Inleiding
1. Opname, resorptie of absorptie
→ Plasma
2. Verdeling of distributie
→ Plasma: 3l
→ Extraplasmatisch deel: 11l + 28l
3. Eliminatie:
→ Excretie
→ Metabolisatie
➔ Telkens doorheen membranen
➔ Verschillende processen gebeuren door elkaar
Passage doorheen lichaamsmembranen
Filtratie (links)
= Doorheen poriën tussen cellen (passief)
- Grootte
o Eiwitten: enkel GM in vrije vorm, dus niet gebonden aan eiwitten,
kunnen via filtratie doorheen lichaamsmembranen
o Bloed-hersen-barrière: bescherming zodat stoffen niet zomaar in de
hersenen kunnen (bv. dopamine kan er niet door, maar L-DOPA wel)
- Drukgradiënt: m.b.v. het drukverschil worden stoffen doorheen de poriën
geduwd
Diffusie (rechts)
=
Doorheen cellen, door de membraan (passief)
- Lipofiel, niet ionisch: er worden membranen doorkruist die bestaan uit een
dubbele fosfolipidenlaag, het GM moet dus relatief lipofiel en niet ionisch zijn
om hier door te geraken
o pH
o pKa
→ pH = pKa + log(B/Z)
➔ IONENTRAPPING/IONENVANGST
- Concentratiegradiënt: diffusie is een passief proces dus stoffen kunnen
enkel van een hoge concentratie naar een lage concentratie getransporteerd
worden
,Absorptie – opname
Enteraal
=
Via het GI-stelsel
- Oraal
= Via de mond inslikken en opname gebeurt in de maag of darm
o In oplossing gaan GM:
▪ pH milieu
▪ Eigenschappen GM: oplosbaarheid, deeltjesgrootte, enterisch
omhulling (= film rond tablet die zuurbestendig is en oplost bij
alkalisch pH doordat gaatjes ontstaan en water naar binnen kan:
geen schade aan maag, enzymen niet afgebroken, geen slechte
smaak en lichtgevoelige GM)
o Resorptie van het GM:
▪ Eigenschappen milieu: pH, contactoppervlak, contacttijd
▪ Eigenschappen GM: vetoplosbaarheid, pKa
- Buccaal
= Via mond zonder inslikken en opname gebeurt via de mondmucosa of het
mondslijmvlies (sublinguaal of in mond plakken)
o Voordelen:
▪ Snelle resorptie
▪ Geen first-pass effect
- Rectaal
= Via anus en opname gebeurt in de darm (suppo)
o Voordelen:
▪ Snelheid
▪ Gedeeltelijk vermijden first-pass effect
▪ Vermijden contact maagmucosa/inhoud
o Nadelen:
▪ Variabele BB
Parenteraal
= Niet via het GI-stelsel
- Intraveneus/intravasculair (IV)
= Oplossing via injectie in de algemene circulatie gebracht
o Voordelen:
▪ Snelle opname: meteen in algemene circulatie
▪ 100% BB: geen first-pass effect
o Nadelen:
▪ Irritatie vaatwand: wondje waarin allerlei stoffen gebracht
worden
▪ Emboolvorming/neerslag: enkel oplossingen en geen suspensie
IV injecteren; ook de pH is van belang
▪ Anafylactische reacties: elke persoon reageert anders en
sommige Ag/AL-reacties kunnen heel hevig zijn
▪ Beperking in aantal personen die dit mogen uitvoeren
, - Intramusculair (IM)
= Via injectie in spieren gebracht
o Resorptie ~ capillaire doorbloeding weefsel (snelheid en hoeveelheid):
▪ Plaats: niet op elke plaats in het lichaam stroomt het bloed even
snel
▪ Inspanning: inspanningen (en ook warmte, masseren, …) zorgen
voor vasodilatatie
▪ Vasoconstrictoren – depotwerking: trage opname en verlengde
werking doordat minder bloed vloeit (GM minder snel
meegenomen)
- Subcutaan (SC)
= Via injectie onder de huid gebracht
o Resorptie ~ capillaire doorbloeding weefsel (snelheid en hoeveelheid):
▪ Plaats: niet op elke plaats in het lichaam stroomt het bloed even
snel
▪ Inspanning: inspanningen (en ook warmte, masseren, …) zorgen
voor vasodilatatie
▪ Vasoconstrictoren – depotwerking: trage opname en verlengde
werking doordat minder bloed vloeit (GM minder snel
meegenomen)
- Transdermaal (TD)
= Doorheen de huid (zalf, crème, …)
o Voordelen:
▪ Geen first-pass effect
▪ TTS (transdermaal therapeutisch systeem) – volgehouden effect
- therapietrouw: indien pleister op arm blijft is er een constante
concentratie aan GM in het plasma
- Pulmonair (P)
= Via inhalatie in de longen gebracht en kan lokaal of systemisch werken
(aerosols, puffers, …)
o Voordelen:
▪ Groot debiet
▪ Groot oppervlak
▪ Geen first-pass effect
o Nadelen:
▪ Verschillen in de plasmaconcentratiecurve tussen verschillende
personen
Biologische beschikbaarheid
= De fractie van de dosis die de algemene circulatie bereikt (%)
Afhankelijk van first-pass effect door de lever:
Na opname in de maag of darm gaan stoffen via het
portaal systeem naar de lever en ondergaan een eerste
passage effect → hierbij wordt een GM in een bepaalde
hoeveelheid afgebroken/gemetaboliseerd vooraleer
het naar de algemene circulatie gaat om verdeeld te
worden over het lichaam
, - Hoe groter het eerste passage effect, hoe groter de dosis moet zijn
- De grote van het eerste passage effect is afhankelijk van de structuur van het
GM
- Het eerste passage effect komt voor bij orale en rectale inname
Verdeling
Schijnbaar verdelingsvolume
= Een maat voor de verdeling van het GM over het
lichaamswater
- Schijnbaar: geen echt volume
- Verdelingsvolume: waar is het GM precies
aanwezig
Enkel vrij GM
𝐷
𝑉𝑑 = = 42𝐿
𝐶𝑝𝑙, 0
Enkel eiwitbinding
Cpl,0 ↑ → Vd < 42L
Enkel e.pl.binding
Cpl,0 ↓ → Vd > 42L
Eliminatie
Renale excretie: verbinding uit lichaam
- Glomerulaire filtratie (pl → urine)
o Samenstelling: steeds fractie vrij GM aanwezig in plasma, dus komt ook
in urine terecht
o Concentratie: gelijk aan concentratie vrij GM in plasma
- Actieve tubulaire secretie (pl → urine)
o Capaciteit beperkt (~ draaideur)
o Competitie (~ affiniteit)
- Passieve tubulaire reabsorptie (urine → pl)
o Door reabsorptie water ontstaan nieuwe concentratiegradiënt
o Wijzigen door urinedebiet en pH
▪ Urinedebiet:
Volume urine ↑ → concentratie urine ↓ → concentratiegradiënt ↓
→ reabsorptie ↓ → excretie ↑
▪ pH:
ASA – urine alkalischer → ASA in basisch vorm aanwezig (= I) →
reabsorptie ↓ → excretie ↑
