Samenvatting pathologie deeltentamen 1
Hoofdstuk 2 – Cell injury, cell death and adaptation
Ziekte wordt veroorzaakt door schade in (een deel van) een cel of een groep of cellen (ethiologie).
Deze schade kan leiden tot verdere schade (pathogenesis). De cellen reageren hierop om de impact
te minimaliseren (adaptatie). Schade kan reversibel zijn, kan leiden tot adaptatie of leiden tot de
dood van een cel.
Adaptatie: het bereiken van een nieuwe ‘steady’ state, cel kan blijven leven en functioneren. Als de
adaptieve capaciteit wordt overschreden of wanneer de stressor te groot is ontstaat cel injury.
Oorzaken van Cell injury
− Hypoxia en ischemie: hypoxia: zuurstof tekort. Ischemie; verminderde zuurstof toevoer, leidt
ook tot opbouw van toxische producten en tekort aan essentiële nutriënten. Ischemie is de
hoofdoorzaak van hypoxia.
− Toxines
− Infectieuze agentia
− Immunologische reacties
− Genetische abnormaliteiten
− Nutritionele onbalans
− Fysieke agentia: trauma, extreme temperaturen, radiatie, elektrische schok en veranderingen
in atmosferische druk.
− Veroudering: cellulaire senescentie leidt tot verminderde capaciteit van cellen om te
reageren op stress.
Mechanismen van cell injury
De cellulaire reactie op een schadelijke stimulus is
afhankelijk van de duur en de ernst. De gevolgen van
deze stimulus zijn afhankelijk van het type, status,
adaptiviteit en genetisch herstel van de cel.
Hypoxia en ischemie
Hypoxia: zuurstoftekort
Ischemie: verminderde zuurstoftoevoer. Dit leidt tot de opbouw van toxische
producten en een tekort aan essentiële nutriënten. Ischemie is de hoofdoorzaak
van hypoxia. Persistentie hypoxia/ischemie leidt tot falen van ATP generatie en
tekort aan ATP in cellen. Hierdoor gaan energie-afhankelijke functies omlaag.
Verminderde werking Na/K-ATPase pomp, werkt op O2→ zwelling cel
Verhoging anaerobe glycolyse → accumulatie van lactic acid, Ph omlaag
→ enzym activiteit gaat omlaag.
Uiteindelijk; schade aan mitochondriale en lysosomale membranen → necrose
Ischemia-Reperfusion injury: soms leidt het herstel van de bloedflow naar ischemische (maar
levensvatbare) weefsels (vaak myocard en cerebrale ischemische weefsels) tot verhoogde celschade
Oxidatieve stress
Cellulaire abnormaliteiten die geïnduceerd zijn door ROS (moleculen met een vrije radicaal). ROS
wordt normaal tijdens Redox-reacties geproduceerd in kleine hoeveelheden, productie van ROS ook
in fagocytische leukocyten (neutrofielen en macrofagen) net zoals de vrije radicaal NO. Radicalen
ontstaan ook door: absorptie van radiatie energie, inflammatie, perfusie van ischemische weefsels en
enzymatisch metabolisme van exogene chemicaliën.
Beschermingsmechanismen (antioxidant effect): superoxide dismutase (SOD), Gluthation (GSH) en
catalase.
Celschade door ROS door:
1
,Samenvatting pathologie deeltentamen 1
Lipid peroxidatie van membranen
DNA schade
Crosslinking en andere veranderingen in
eiwitten
Toxines
Toxines, inclusief milieu-chemicaliën en substanties
geproduceerd door infectieuze pathogenen, induceren cel schade dat voornamelijk leidt tot necrose
*carbon tetrachloride (CCl4) wordt omgezet tot toxische vrije radicaal (CCl3) in de lever en leidt tot
membraan fosfolipide peroxidatie (in ER bijvoorbeeld).
ER-stress
Accumulatie van misgevouwen eiwitten in een cel kan leiden tot stress in het ER met apoptose tot
gevolg.
- Milde ER stress: misgevouwen eiwit leidt tot verhoogd aantal
chaperonne eiwit (helpen het vouwen), verminderde
eiwitsynthese en verhoogde eiwit degradatie. Hierdoor neemt
aantal misgevouwen eiwitten af (adaptief).
- Als de ER stress ernstig is zal grote hoeveelheid misgevouwen
eiwitten leiden tot activatie van BH3 (intrinsic pathway) en
activatie van caspasen → apoptose
DNA-schade
Blootstelling van cellen aan radiatie, chemotherapeutische agentia, intracellulaire ROS en mutaties
leiden tot DNA schade. Schade aan DNA worden waargenomen door intracellulair sentinel eiwitten
→ accumulatie van p53 eiwit. P53 leidt tot stopzetten celcyclus (G1) om herstel plaats te laten
vinden. Als dit faalt wordt er apoptose geïnduceerd door stimuleren van BH3-only sensor.
Inflammatie
Inflammatoire cellen (waaronder neutrofielen, macrofagen en lymfocyten) secreteren producten die
leiden tot celschade in het weefsel.
Celdood
Apoptose
Is een pathway van gereguleerde celdood
waarin enzymen worden geactiveerd waardoor de cel’s eigen nucleaire DNA en eiwitten worden
afgebroken. Hele cel wordt ‘opgeruimd’
2
, Samenvatting pathologie deeltentamen 1
Induceren van apoptose
Mechanismen van apoptose
Extrinsieke apoptose inductie (death receptor)
Een lethaal signaal van buiten de cel (FasL, TNF) triggert, door ‘death’receptor
activatie, een adaptoreiwit en zo een cascade die leidt tot apoptose.
Mitochondriale (intrinsieke) pathway: geen ‘survival signalen’ of schade of
stress aan de cel leidt tot apoptose van binnenuit. Celschade wordt gemeten
door BH3-sensoren, hierdoor activatie van Bcl-2 familie effectors (bax, bak).
Bcl-2 en bcl-Xl regulatoren zorgen voor behoud van mitochondriale
permeabiliteit en worden gestimuleerd door groeifactoren en andere stimuli.
Cytochroom C: aanwezig in mitochondrium. Is betrokken bij
elektronentransport tijdens oxidatieve fosforylering en kan apoptose
stimuleren. Bevat een Heem groep. Als het mitochondriale membraan
permeabel wordt kan CytC het cytoplasma in lekken → activatie van caspasen
en apoptose: Apoptosoom: activeert caspase-9.
1. Cytochroom C bindt aan Apas-1 (apoptosis-activating factor 1)
2. Het heptameer complex bindt procaspase-9 en ATP
3. Procaspase-9 is geactiveerd en de cascade van caspase-activaties begint. Uiteindelijk vorming
van nucelaire fragmenten en apoptotische lichamen→ Execution fase
4. Execution fase: caspase-3 en 6 zijn geactiveerd en hierdoor zal er afbraak van het DNA en
celcomponenten plaats gaan vinden.
**folliculair lymphoma: (lymfatisch kanker). BCL2-gen
ondervindt translocatie en komt onder controle van de
promotor van immuunglobine. Bcl2 is anti-apoptotic
molecuul, verlies van apoptose-respons door
overexpressie van BCL2-gen. Accumulatie cellen → tumor.
**herkenning apoptose: Fosfatidylserine (PS) is aanwezig
aan de externe zijde van de celmembraan tijdens
apoptose. Annexin V bindt aan PS als het aan de externe
zijde aanwezig is.
Necrose
Plotselinge ongereguleerde celdood. Is een indicatie van een pathologisch proces en vindt niet plaats
in gezond weefsel. Wordt niet gereguleerd door specifieke signalen of
biochemische mechanismen. Aanliggende ontsteking is vaak aanwezig. Oorzaken:
zeer ernstige schade. Ischemie, blootstelling aan toxines, infecties en trauma.
Morfologie van de necrotische cel
− Celgrootte: zwelling door verstoord plasmamembraan. Falen NaK pomp
− Cytoplasma veranderingen: verhoogd aantal eosinofielen (spelen rol in
verhoogde binding van eosine aan gedenatureerde cytoplasmatische
eiwitten en deels een rol in verwijderen van RNA uit cytoplasma).
− Nucleaire veranderingen. Bestaat uit 3 patronen als gevolg van afbraak
van DNA en chromatine (duurt 1-2 dagen):
- Pyknosis: nucleaire krimp en verhoogd aantal basofielen → DNA condenseert.
- Karyorrhexis: pyknosis nucleus ondergaat fragmentatie
- Karyolysis: digestie van het DNA door DNase activiteit.
− Uiteindelijk: enzymatische digestie van de cellulaire componenten (kan uit cel lekken). Dode
cellen kunnen vervangen worden door myeline structuren en deze worden of gefagocyteerd
of verder afgebroken tot vetzuren. FA binden aan calcium zouten en dode cellen worden
gecalcificeerd.
3
Hoofdstuk 2 – Cell injury, cell death and adaptation
Ziekte wordt veroorzaakt door schade in (een deel van) een cel of een groep of cellen (ethiologie).
Deze schade kan leiden tot verdere schade (pathogenesis). De cellen reageren hierop om de impact
te minimaliseren (adaptatie). Schade kan reversibel zijn, kan leiden tot adaptatie of leiden tot de
dood van een cel.
Adaptatie: het bereiken van een nieuwe ‘steady’ state, cel kan blijven leven en functioneren. Als de
adaptieve capaciteit wordt overschreden of wanneer de stressor te groot is ontstaat cel injury.
Oorzaken van Cell injury
− Hypoxia en ischemie: hypoxia: zuurstof tekort. Ischemie; verminderde zuurstof toevoer, leidt
ook tot opbouw van toxische producten en tekort aan essentiële nutriënten. Ischemie is de
hoofdoorzaak van hypoxia.
− Toxines
− Infectieuze agentia
− Immunologische reacties
− Genetische abnormaliteiten
− Nutritionele onbalans
− Fysieke agentia: trauma, extreme temperaturen, radiatie, elektrische schok en veranderingen
in atmosferische druk.
− Veroudering: cellulaire senescentie leidt tot verminderde capaciteit van cellen om te
reageren op stress.
Mechanismen van cell injury
De cellulaire reactie op een schadelijke stimulus is
afhankelijk van de duur en de ernst. De gevolgen van
deze stimulus zijn afhankelijk van het type, status,
adaptiviteit en genetisch herstel van de cel.
Hypoxia en ischemie
Hypoxia: zuurstoftekort
Ischemie: verminderde zuurstoftoevoer. Dit leidt tot de opbouw van toxische
producten en een tekort aan essentiële nutriënten. Ischemie is de hoofdoorzaak
van hypoxia. Persistentie hypoxia/ischemie leidt tot falen van ATP generatie en
tekort aan ATP in cellen. Hierdoor gaan energie-afhankelijke functies omlaag.
Verminderde werking Na/K-ATPase pomp, werkt op O2→ zwelling cel
Verhoging anaerobe glycolyse → accumulatie van lactic acid, Ph omlaag
→ enzym activiteit gaat omlaag.
Uiteindelijk; schade aan mitochondriale en lysosomale membranen → necrose
Ischemia-Reperfusion injury: soms leidt het herstel van de bloedflow naar ischemische (maar
levensvatbare) weefsels (vaak myocard en cerebrale ischemische weefsels) tot verhoogde celschade
Oxidatieve stress
Cellulaire abnormaliteiten die geïnduceerd zijn door ROS (moleculen met een vrije radicaal). ROS
wordt normaal tijdens Redox-reacties geproduceerd in kleine hoeveelheden, productie van ROS ook
in fagocytische leukocyten (neutrofielen en macrofagen) net zoals de vrije radicaal NO. Radicalen
ontstaan ook door: absorptie van radiatie energie, inflammatie, perfusie van ischemische weefsels en
enzymatisch metabolisme van exogene chemicaliën.
Beschermingsmechanismen (antioxidant effect): superoxide dismutase (SOD), Gluthation (GSH) en
catalase.
Celschade door ROS door:
1
,Samenvatting pathologie deeltentamen 1
Lipid peroxidatie van membranen
DNA schade
Crosslinking en andere veranderingen in
eiwitten
Toxines
Toxines, inclusief milieu-chemicaliën en substanties
geproduceerd door infectieuze pathogenen, induceren cel schade dat voornamelijk leidt tot necrose
*carbon tetrachloride (CCl4) wordt omgezet tot toxische vrije radicaal (CCl3) in de lever en leidt tot
membraan fosfolipide peroxidatie (in ER bijvoorbeeld).
ER-stress
Accumulatie van misgevouwen eiwitten in een cel kan leiden tot stress in het ER met apoptose tot
gevolg.
- Milde ER stress: misgevouwen eiwit leidt tot verhoogd aantal
chaperonne eiwit (helpen het vouwen), verminderde
eiwitsynthese en verhoogde eiwit degradatie. Hierdoor neemt
aantal misgevouwen eiwitten af (adaptief).
- Als de ER stress ernstig is zal grote hoeveelheid misgevouwen
eiwitten leiden tot activatie van BH3 (intrinsic pathway) en
activatie van caspasen → apoptose
DNA-schade
Blootstelling van cellen aan radiatie, chemotherapeutische agentia, intracellulaire ROS en mutaties
leiden tot DNA schade. Schade aan DNA worden waargenomen door intracellulair sentinel eiwitten
→ accumulatie van p53 eiwit. P53 leidt tot stopzetten celcyclus (G1) om herstel plaats te laten
vinden. Als dit faalt wordt er apoptose geïnduceerd door stimuleren van BH3-only sensor.
Inflammatie
Inflammatoire cellen (waaronder neutrofielen, macrofagen en lymfocyten) secreteren producten die
leiden tot celschade in het weefsel.
Celdood
Apoptose
Is een pathway van gereguleerde celdood
waarin enzymen worden geactiveerd waardoor de cel’s eigen nucleaire DNA en eiwitten worden
afgebroken. Hele cel wordt ‘opgeruimd’
2
, Samenvatting pathologie deeltentamen 1
Induceren van apoptose
Mechanismen van apoptose
Extrinsieke apoptose inductie (death receptor)
Een lethaal signaal van buiten de cel (FasL, TNF) triggert, door ‘death’receptor
activatie, een adaptoreiwit en zo een cascade die leidt tot apoptose.
Mitochondriale (intrinsieke) pathway: geen ‘survival signalen’ of schade of
stress aan de cel leidt tot apoptose van binnenuit. Celschade wordt gemeten
door BH3-sensoren, hierdoor activatie van Bcl-2 familie effectors (bax, bak).
Bcl-2 en bcl-Xl regulatoren zorgen voor behoud van mitochondriale
permeabiliteit en worden gestimuleerd door groeifactoren en andere stimuli.
Cytochroom C: aanwezig in mitochondrium. Is betrokken bij
elektronentransport tijdens oxidatieve fosforylering en kan apoptose
stimuleren. Bevat een Heem groep. Als het mitochondriale membraan
permeabel wordt kan CytC het cytoplasma in lekken → activatie van caspasen
en apoptose: Apoptosoom: activeert caspase-9.
1. Cytochroom C bindt aan Apas-1 (apoptosis-activating factor 1)
2. Het heptameer complex bindt procaspase-9 en ATP
3. Procaspase-9 is geactiveerd en de cascade van caspase-activaties begint. Uiteindelijk vorming
van nucelaire fragmenten en apoptotische lichamen→ Execution fase
4. Execution fase: caspase-3 en 6 zijn geactiveerd en hierdoor zal er afbraak van het DNA en
celcomponenten plaats gaan vinden.
**folliculair lymphoma: (lymfatisch kanker). BCL2-gen
ondervindt translocatie en komt onder controle van de
promotor van immuunglobine. Bcl2 is anti-apoptotic
molecuul, verlies van apoptose-respons door
overexpressie van BCL2-gen. Accumulatie cellen → tumor.
**herkenning apoptose: Fosfatidylserine (PS) is aanwezig
aan de externe zijde van de celmembraan tijdens
apoptose. Annexin V bindt aan PS als het aan de externe
zijde aanwezig is.
Necrose
Plotselinge ongereguleerde celdood. Is een indicatie van een pathologisch proces en vindt niet plaats
in gezond weefsel. Wordt niet gereguleerd door specifieke signalen of
biochemische mechanismen. Aanliggende ontsteking is vaak aanwezig. Oorzaken:
zeer ernstige schade. Ischemie, blootstelling aan toxines, infecties en trauma.
Morfologie van de necrotische cel
− Celgrootte: zwelling door verstoord plasmamembraan. Falen NaK pomp
− Cytoplasma veranderingen: verhoogd aantal eosinofielen (spelen rol in
verhoogde binding van eosine aan gedenatureerde cytoplasmatische
eiwitten en deels een rol in verwijderen van RNA uit cytoplasma).
− Nucleaire veranderingen. Bestaat uit 3 patronen als gevolg van afbraak
van DNA en chromatine (duurt 1-2 dagen):
- Pyknosis: nucleaire krimp en verhoogd aantal basofielen → DNA condenseert.
- Karyorrhexis: pyknosis nucleus ondergaat fragmentatie
- Karyolysis: digestie van het DNA door DNase activiteit.
− Uiteindelijk: enzymatische digestie van de cellulaire componenten (kan uit cel lekken). Dode
cellen kunnen vervangen worden door myeline structuren en deze worden of gefagocyteerd
of verder afgebroken tot vetzuren. FA binden aan calcium zouten en dode cellen worden
gecalcificeerd.
3
