Samenvatting Farmacokinetiek & Toxicologie Odisee

Farmacologie
Inleiding
Xenobiotica: Lichaamsvreemde stoffen met gewenst/ongewenst effect op lichaam.

Toxicologie: Wetenschap die de wisselwerking tussen schadelijke chemische stoffen en levende org
bestudeert. (zowel natuurlijke als synthetische stoffen)

Farmacologie: Wetenschap die de wisselwerking tussen een GM en een levend org bestudeert.
Zowel de gewenste als ongewenste effecten worden bestudeert. (farmacon kan lichaamseigen stof
zijn die in het lichaam niet/onvoldoende wordt aangemaakt of een ander xenobioticum)

 Toxicologie en farmacologie nauw verwant, in theorie kan alles toxisch zijn in voldoende
hoge C (ook veel raakvaken met andere wetenschappen)

Aspecten farmacologie
Galenica: Wetenschap die zich bezighoud met het bereiden van GM.

Farmaceutische fase: fase waarin GM uiteenvalt en farmacon vrijstelt.

Farmacodynamiek: De tak van de farmacologie waarin men de wisselwerking tussen farmacon en
lichaam bestudeert

 A: opname farmacon in bloedbaan
 D: Verdeling farmacon over lichaamsvloeistoffen en weefsels
 Aangekomen op plaats van werking  interageren aangrijpingspunt  fysiol ≠ cel
 Eens in bloedbaan treedt ook eliminatie op
 M: chemische wijziging (door lever)
 E: Afvoeren farmacon of metaboliet (door nieren) Afh
Farmacokinetiek: Wetenschap die verandering van farmaconC in het lichaam in relatie tot tijd zet.

 Farmacon kan ook Bijw hebben. Daarom FK en FD zeer belangrijk risicos bij voorschrijven
GM uit te sluiten. Verhouding Benefit-Risk tegenover ziektebeeld ook belangrijk

Geneesmiddelformulering
Afhankelijk bep factoren:

 Plaats van werking (lok/syst)
 Lok: enkel effect thv aangebrachte plaats (ontsmettende zalf, puffer, schimmelkrem)
 Syst: Eerst in bloedbaan opgenomen om daarna ergens in lichaam effect te hebben.
(AB tabletten, nicotinepleister, sublinguale tabletten)
 UG (huid en slijmvliezen) of IG (mond of rectaal)
 Dosis
 Verwerkingseigenschappen farmacon
 Toestand patient (leeftijd, slikken,…-
 Economische fact


Orale toedieningen
 Tabletten: Farmacon met hulpstoffen geperst meestal nog beschermlaag

1

, (estetisch, smaak, stab, Farmaconafgifte: Z gevoelige GM +maagsapresistente polymeer)
o Bruistablet: + H2O
o Smelttablet: buccaal en sublinguaal  snel opgenomen in mondslijmvlies, weinig verlies,
geen zuur milieu zoals maag
 Capsules: Coating die na contact met H2O vrijkomt soms ook coating
 Siropen: stroperige vloeibare toedieningsvorm waarin farmacon opg. Slikreflex
 Suspensie: niet oplosbare stof verdeeld waterige matrix (schudden)
 Emulsies: stabiele mengsels van olie en water (schudden)
 Andere: poeders en druppels

Dermale toedining
 Epidermis: aaneensluitend dekweefsel met bovenaan hoornlaag (belangrijkste barière)
 Dermis: Bindweefsel met bloedvaten, lymfevaten, zenuwbanen,…
o Hier wordt farmacon voor systemisch gebruik opgen bloedbaan
 Subcutane vetlaag: kan farmacon opslaan

Gedrag farmacon in de huid bij lokaal gebruik afh van:

 Vet en wateroplosbaarheid
 Conditie huid (beschadiging?)
 Leeftijd persoon: huid van ouderen en kinderen dunner en brozer
 Plaats toediening: achter oor is sterk doorlaatbaar voetzool niet
 Farmaceutische vorm: crème betere opname  h2o zorgt opzwellen epidermis

vette zalf  langer huid en dus langer werkzaam

Vb: zalven, crèmes, lotions, sprays, pleisters

Voordelen van transdermale toediningen: (systemisch effect)

 Comfort patient
 First pass effect (lever en darm omzeild  metabol)
 Lange tijd constant bloedspiegel

Nadeel kan enkel bij sterk lipofiele stoffen gebruikt worden

Vb: nicotinepleister, fentanyl (pijnbestr), estradiol (contraceptie), nitroglycerine (angina pectoris)

Parenterale toedining
Via injectie of infusie omdat:

 Via darm niet kan worden opgenomen
 Spijsvertering niet overleeft (interactie met eiwitten)
 Slikken vermijden
 Dosering nauwkeurig regelen
 Intramusculair depot: lange gereguleerde afgifte

Vb: IV, IM, SC (subcutaan  onder huid), ID (intradermaal  in de dermis)

Nasale toedining
Kan zowel lokaal als systemisch effect hebben maar bij lokaal altijd beetje systemisch.

Voordeel: in vgl met orale inname is de inname van lipofiele kleine stoffen hier veel groter (gn F-P eff


2

,Nadeel: kan trilharen besch  lagere afweersysteem

Momenteel wordt vooral onderzocht voor het toedienen van kleine pept (hormonen) door
bevorderin opname met absorptiebevorderende stoffen en peptidaseremmers die ongewenste
afbraak tegen gaan in de sprays te voegen.

Pulmonale toediening
Vooral bij lok toed bij aandoeningen luchtwegen en men beperkt syst bijwerkingen

Hoe kleiner de deeltjes hoe beter ze de luchtwegen kunnen penetreren. (toch nog altijd maar 40 %)

Dosisinhalator: drijfgassen waarin farmacon fijn verdeelt (vernevelen en tegelijk inademen !!!)

Drogepoederinh: farmacon geadsorbeerd op gemicroniseerd dragermateriaal (voldoende inhal nodig

Vernevelaar: vloeistof verneveld door lucht aangedreven of ultrasone vernevelaars.

Systemisch voorbeeld is anesthesie met gassen (lachgas)

Rectale toediening
Zowel lokaal (aambeien) als systemisch (alternatief orale route bij slikprob of hevige maagpeijn)

Zetpil: smelt of lost op bij lichaamstemp  farmacon via rectale bloedvaten (FP vermeden)

Klysma: farmacon opgelost of gesuspendeerd in vloeibare basis

 Opname bij dezen is lager en zeer variabel

Bijzondere vormen (drug delivery)
Target drug delivery: specifiek afgifte farmacon thv doelwit

Sustained drug delvirery: farmacon via gecontroleerde manier vrijgesteld

Liposomen
Bolvormig kunstmatig gesynthetiseerd deeltje dat bestaat uit een membraan (dubbel fosfolip) met
als inhoud een waterige oplossing. In dit membraan of in de oplossing kan een farmacon zitten. De
liposomen kunnen dan samensmelten met een cel. Afbraak door immunsyst wordt voorkomen door
laag PEG rond lip. Het lip gaat naar zijn doelwitcel doormiddel van homing. Dit zijn eiwitten (bv Al) die
die bv binden op kankerspecifieke membraaneiwitten en zo enkel de kankercellen aantasten.

Microsferen
Kleine sferische deeltjes (1µm-1mm) die een GM even kunnen vasthouden. Gemaakt uit
biodegradeerbare polymeren bv zetmelen, gommen, …

Gecontroleerde GM vrijstelling: Bydureon  byetta. Bevatten beiden exenatide tegen GLP in
behandeling van DM-2 maar bydureon moet 1 X per week ingespoten want vormt subcutaan depot.

Doelgerichte therapie: We kunnen radioact stof inbouwen die straling verliest enkel bij tumor. Ook
homing is hier een optie (Al binden)

E.C.
Zuurresistent laagje. Pas bij neutr PH komt farmacon vrij. Vb bij ertsende farmacons

GM met geleidelijke vrijstellingen (retards)
 GM kan omhuld zijn met membraan dat geleidelijk loslaat.
 Tablet kan opzwellen in GI en zo geleidelijkaan als gel farmacon loslaten.

3

,  Mogen nooit geplet en hergebruikt worden  dose dumping (vol dos in 1 keer vrij
 RE, LA, CR

Afgelegde weg farmacon
De farmaceutische fase
Vrijstelling van farmacon uit galenische toedieningsvorm (!!!  geen zin hog C pijnstil als nt kan opg)

Farmaceutische beschikbaarheid: Fractie ingenomen farmacon dat effectief vrijkomt uit GM

Bio equivalente GM: als 2 verschillende GM (merk + generiek) zelfde plasmaspiegel veroorzaken

Absorptie
Farmacon moet membraan passeren om in bloed te raken en dan meestal om nog op plaats te raken

 Paracellulair transport: migreert tussen cellen barière
o Tight junctions (bloedbaan) die met h2o gevuld zijn
o Beperkt er zijn er maar weinig
o In andere weefsels ruimte ertussen veel te klein  opnamebevorderaars (ureum)
hydraterend  opzwellen bv hoornlaag
 Transcellulair transport: migreert door cellen barière
o Dubbele fosfolip is bariere en er ontstaat C gradient
o Passieve difussie
 Wanneer GM voldoende lip doorheen membr
o Carier gem transport
 Sterk hydrofiele mol binden dragereiwitten

1 Opname GM via pass difusie afh:

 Grootte gradient: hoe groter heo sneller de opname
 Oppervlak membraan: hoe groter hoe meer opname (darm microvilli)
 Partitiecoefficient: mate stof zich verdeelt water en aangrenzende vetfase.
o P= C olie / C h2o
o Om goed opgenomen te worden gewoon hydrofoob. Te veel is vastzitten membraan
(alkylgroep) en te weinig is in waterige fase blijven(niet door membraan)(h-bruggen)
 Pka farmacon en PH omgeving: GM kunnen afh PH in geladen of ongeladen vorm
voorkomen. Alleen ongeladen vorm kan passeren.

2 opname via carriergemedieerd transport

 Enkel in maagdarm: vele biomol (AZ) te hydrofiel om pt te doen.
 Transporters verplaatsen deze van lumen naar enterocyten.(darmcel)
 Transporters zijn substraatspecifiek
 Kunnen ook farmacons vervoeren



Gradient als drijfveer  gefaciliteerde difussie

Tegen gradient in (ATP ADP)  actief transport

3 Transcytose



4