Hoorcollege 8
Angiogenese ® vorming van nieuwe bloed/lymfevaten
• Zonder angiogenese kan een tumor niet groot worden, hij heeft zuurstof en voeding nodig
• Midden in de tumor vindt vaak necrose plaats omdat ze te weinig zuurstof en voeding krijgen
• Het bloedvatstelsel is niet zo georganiseerd als normaal
o De bloedvaten laten meer stoffen door naar de tumoren
• Heeft een stimulus nodig om te vormen, een groeifactor
o Kan komen van de tumorcel zelf, de naburige cellen of weefsels
o De tumor kan ook iets stimuleren in de omliggende cellen die dan angiogene
eiwitten gaan maken
o Macrofagen kunnen ook angiogene eiwitten maken
• Angiogenese wordt ook gereguleerd door inhibitors
• Endotheelcellen stimuleren proliferatie en migratie van tumorcellen m.b.v. IL-6
• p53 is een Tc-factor van angiogenese inhibitor Thrombospondin
• VHL en mdm2 breken HIF-1a (Tc-factor) af die nodig is voor angiogenese
Kanker behandelen door de bloedtoevoer aan te pakken
Zuurstof controle van transcriptiefactor activiteit
Normoxia ® normale zuurstof toestand in het lichaam
• Zuurstof reguleert de hydroxylatie van HIF-1a
o Gehydroxyleerd op proline en asparagine in normale
omstandigheden
o Dit trekt VHL aan, E3-ligase met bindingsplaats voor HIF-1a met
hydroxylgroepen ® zorgt voor afbraak HIF-1a, voorkomt
angiogenese
• Asparagine hydroxylatie voorkomt (p300) CBP-binding
o CBP ® belangrijke transcriptiefactor die zorgt voor acetylering
o Kan histonen acetyleren, het DNA komt losser te liggen en het
DNA kan afgelezen worden
Hypoxia ® te lage zuurstof toestand in het lichaam
• Bij te weinig zuurstof wordt HIF-1a niet gehydroxyleerd en
dimeriseert het met HIF-1b (ARNT)
o Kan nu bepaalde genen activeren die handig zijn bij
weinig zuurstof
• Induceert angiogenese (via VEGF), rode bloedcel productie
(via EPO) en glycolyse
Proline ® afbraak
Asparagine ® transcriptiefactor
Moleculair mechanisme van bloedvat vertakking
Pericyten ® zorgt o.a. voor de bloed-hersen barriere, zitten strak om de bloedvaten en zo kunnen
moleculen slechter het bloedvat in en uit
• VEGF wordt geproduceerd door tumorcellen
• Als VEGF geactiveerd wordt worden angiogene eiwitten gevormd en dit zorgt voor
proliferatie van het endotheel
Angiogenese ® vorming van nieuwe bloed/lymfevaten
• Zonder angiogenese kan een tumor niet groot worden, hij heeft zuurstof en voeding nodig
• Midden in de tumor vindt vaak necrose plaats omdat ze te weinig zuurstof en voeding krijgen
• Het bloedvatstelsel is niet zo georganiseerd als normaal
o De bloedvaten laten meer stoffen door naar de tumoren
• Heeft een stimulus nodig om te vormen, een groeifactor
o Kan komen van de tumorcel zelf, de naburige cellen of weefsels
o De tumor kan ook iets stimuleren in de omliggende cellen die dan angiogene
eiwitten gaan maken
o Macrofagen kunnen ook angiogene eiwitten maken
• Angiogenese wordt ook gereguleerd door inhibitors
• Endotheelcellen stimuleren proliferatie en migratie van tumorcellen m.b.v. IL-6
• p53 is een Tc-factor van angiogenese inhibitor Thrombospondin
• VHL en mdm2 breken HIF-1a (Tc-factor) af die nodig is voor angiogenese
Kanker behandelen door de bloedtoevoer aan te pakken
Zuurstof controle van transcriptiefactor activiteit
Normoxia ® normale zuurstof toestand in het lichaam
• Zuurstof reguleert de hydroxylatie van HIF-1a
o Gehydroxyleerd op proline en asparagine in normale
omstandigheden
o Dit trekt VHL aan, E3-ligase met bindingsplaats voor HIF-1a met
hydroxylgroepen ® zorgt voor afbraak HIF-1a, voorkomt
angiogenese
• Asparagine hydroxylatie voorkomt (p300) CBP-binding
o CBP ® belangrijke transcriptiefactor die zorgt voor acetylering
o Kan histonen acetyleren, het DNA komt losser te liggen en het
DNA kan afgelezen worden
Hypoxia ® te lage zuurstof toestand in het lichaam
• Bij te weinig zuurstof wordt HIF-1a niet gehydroxyleerd en
dimeriseert het met HIF-1b (ARNT)
o Kan nu bepaalde genen activeren die handig zijn bij
weinig zuurstof
• Induceert angiogenese (via VEGF), rode bloedcel productie
(via EPO) en glycolyse
Proline ® afbraak
Asparagine ® transcriptiefactor
Moleculair mechanisme van bloedvat vertakking
Pericyten ® zorgt o.a. voor de bloed-hersen barriere, zitten strak om de bloedvaten en zo kunnen
moleculen slechter het bloedvat in en uit
• VEGF wordt geproduceerd door tumorcellen
• Als VEGF geactiveerd wordt worden angiogene eiwitten gevormd en dit zorgt voor
proliferatie van het endotheel
