Hoorcollege 19
Eigenschappen van HIV die vaccin ontwikkeling belemmeren
• Sequentie diversiteit, verschillende varianten
• Infectie van belangrijke immuuncellen
• Ontwijken van het immuunsysteem
o Maskeren van neutraliserende epitopen
o MHC downregulatie
o Ontwijken via virale mutaties
• Latentie door provirus
• Ontbreken van een proefdiermodel
Problemen met HIV-vaccin
• Identificatie van immunogenen voor een CTL-respons
• Identificatie van immunogenen voor cross-neutralizing antilichamen
• De
• Diversiteit van HIV ® heel veel verschillende types
• Er zijn meer menselijke trials nodig
o Kost veel geld om een vaccin te ontwikkelen en te testen
• Geen goed proefdiermodel
CTL-eliciting vaccine
Voordelen Nadelen
Herkenning van virus geïnfecteerde cellen Er zijn actieve, lange termijn geheugencellen
nodig
Eliminatie van virus productie MHC is nodig om het virus te herkennen
Herkent meerdere lineaire epitopen Downregulatie van MHC door HIV
Mogelijk effect op latente reservoirs Evolutie van mutaties in T-cel epitopen
• Het ontbreken van CD8 T-cellen in makaken zorgt voor een hoge viral load
• Nairobi prostituees ® twee vrouwen, nichtjes, die immuun zijn tegen HIV
o De reden is onbekend
o Men denkt dat het er mee te maken heeft dat ze vaak in contact komen met lage
dosissen HIV en dit een goede cellulaire immuunrespons opwekt (CTLs)
Antibody-eliciting vaccine
Voordelen Nadelen
Neutralisatie van het virus Het is onmogelijk een broadly neutralizing
antilichamen te maken (bnAbs)
Mogelijkheid om nieuwe infecties te Evolutie van resistente strains
voorkomen, zowel van cellen als mensen
Activatie van inflammatoire respons Antilichamen vergroten misschien
• Complement infectiviteit
• Neutrofielen
• Monocyten
Mogelijk effect op latente reservoirs
, • Sommige HIV geïnfecteerde mensen ontwikkelen
bnAbs
o Worden gevormd in 25% van de
onbehandelde mensen
o Ontstaan na 2-3 jaar
o Komt ook voor in LTNPs maar dit is niet de
oorzaak dat ze beter beschermd zijn,
ontwikkelen ook pas later
o Heeft veel mutaties nodig
• Zijn neutraliserende antilichamen vereist?
o Alleen bindende antilichamen kunnen de infectiviteit van het virus ook verkleinen
o Geaggregeerde virussen kunnen de cel niet in
o Inductie van ADCC
§ Antibody-directed cell cytotoxicity
o Neutraliserend houdt niet in dat het
beschermend is
• Antibody-mediated viral control ® virusdeeltjes met
antilichamen kunnen ook binden aan een effector cel
door binding aan FcgR
o Zit op monocyten, macrofagen DCs, neutrofielen
en NK-cellen
o Wel minder efficiënt dan nAbs
• HIV ontsnapt aan het immuunsysteem/antilichamen
o Sterk geglycosyleerd, slecht herkenbaar voor het
antilichaam
o Verlies van gp120, minder aanwezig op het oppervlak
o Binding site voor CD4 en co-receptor is gemaskeerd
o Geen bivalente antilichaam binding
o Erg immunogene epitopen, deze zijn niet belangrijk voor celbinding
o Nef downreguleert MHC-I
o Genetische variatie van HIV
o Verstopt zich intracellulair voor het immuunsysteem
• De afstand tussen de Fab fragmenten bepaald hoe goed het bindt aan HIV
Antilichaam b12
• Fixeert het Env eiwit in een CD4 gebonden conformatie
• Alleen de zware keten maakt contact
• b12 antilichaam is zeldzaam
o Epitoop is alleen toegankelijk na binding aan CD4 (= neo-antigen)
o Het injecteren van b12 antilichaam beschermt tegen simian-HIV
§ Wel hoge dosis nodig, dus lage affiniteit
Chimere inhibitor van HIV binding
• Sommige antilichamen verbeteren binding van HIV aan
CCR5
• Een geconstrueerd chimera bindt en neutraliseert
verschillende soorten
o CD4 + NH2-terminus van CCR5 gebonden aan
een anti-HIV antilichaam
§ eCD4-Ig
o Competeert met HIV-binding aan cellen
Eigenschappen van HIV die vaccin ontwikkeling belemmeren
• Sequentie diversiteit, verschillende varianten
• Infectie van belangrijke immuuncellen
• Ontwijken van het immuunsysteem
o Maskeren van neutraliserende epitopen
o MHC downregulatie
o Ontwijken via virale mutaties
• Latentie door provirus
• Ontbreken van een proefdiermodel
Problemen met HIV-vaccin
• Identificatie van immunogenen voor een CTL-respons
• Identificatie van immunogenen voor cross-neutralizing antilichamen
• De
• Diversiteit van HIV ® heel veel verschillende types
• Er zijn meer menselijke trials nodig
o Kost veel geld om een vaccin te ontwikkelen en te testen
• Geen goed proefdiermodel
CTL-eliciting vaccine
Voordelen Nadelen
Herkenning van virus geïnfecteerde cellen Er zijn actieve, lange termijn geheugencellen
nodig
Eliminatie van virus productie MHC is nodig om het virus te herkennen
Herkent meerdere lineaire epitopen Downregulatie van MHC door HIV
Mogelijk effect op latente reservoirs Evolutie van mutaties in T-cel epitopen
• Het ontbreken van CD8 T-cellen in makaken zorgt voor een hoge viral load
• Nairobi prostituees ® twee vrouwen, nichtjes, die immuun zijn tegen HIV
o De reden is onbekend
o Men denkt dat het er mee te maken heeft dat ze vaak in contact komen met lage
dosissen HIV en dit een goede cellulaire immuunrespons opwekt (CTLs)
Antibody-eliciting vaccine
Voordelen Nadelen
Neutralisatie van het virus Het is onmogelijk een broadly neutralizing
antilichamen te maken (bnAbs)
Mogelijkheid om nieuwe infecties te Evolutie van resistente strains
voorkomen, zowel van cellen als mensen
Activatie van inflammatoire respons Antilichamen vergroten misschien
• Complement infectiviteit
• Neutrofielen
• Monocyten
Mogelijk effect op latente reservoirs
, • Sommige HIV geïnfecteerde mensen ontwikkelen
bnAbs
o Worden gevormd in 25% van de
onbehandelde mensen
o Ontstaan na 2-3 jaar
o Komt ook voor in LTNPs maar dit is niet de
oorzaak dat ze beter beschermd zijn,
ontwikkelen ook pas later
o Heeft veel mutaties nodig
• Zijn neutraliserende antilichamen vereist?
o Alleen bindende antilichamen kunnen de infectiviteit van het virus ook verkleinen
o Geaggregeerde virussen kunnen de cel niet in
o Inductie van ADCC
§ Antibody-directed cell cytotoxicity
o Neutraliserend houdt niet in dat het
beschermend is
• Antibody-mediated viral control ® virusdeeltjes met
antilichamen kunnen ook binden aan een effector cel
door binding aan FcgR
o Zit op monocyten, macrofagen DCs, neutrofielen
en NK-cellen
o Wel minder efficiënt dan nAbs
• HIV ontsnapt aan het immuunsysteem/antilichamen
o Sterk geglycosyleerd, slecht herkenbaar voor het
antilichaam
o Verlies van gp120, minder aanwezig op het oppervlak
o Binding site voor CD4 en co-receptor is gemaskeerd
o Geen bivalente antilichaam binding
o Erg immunogene epitopen, deze zijn niet belangrijk voor celbinding
o Nef downreguleert MHC-I
o Genetische variatie van HIV
o Verstopt zich intracellulair voor het immuunsysteem
• De afstand tussen de Fab fragmenten bepaald hoe goed het bindt aan HIV
Antilichaam b12
• Fixeert het Env eiwit in een CD4 gebonden conformatie
• Alleen de zware keten maakt contact
• b12 antilichaam is zeldzaam
o Epitoop is alleen toegankelijk na binding aan CD4 (= neo-antigen)
o Het injecteren van b12 antilichaam beschermt tegen simian-HIV
§ Wel hoge dosis nodig, dus lage affiniteit
Chimere inhibitor van HIV binding
• Sommige antilichamen verbeteren binding van HIV aan
CCR5
• Een geconstrueerd chimera bindt en neutraliseert
verschillende soorten
o CD4 + NH2-terminus van CCR5 gebonden aan
een anti-HIV antilichaam
§ eCD4-Ig
o Competeert met HIV-binding aan cellen
