Samenvatting Molecular Biology of Cancer (pecorino)- FA BA304 Oncologie (FABA304)

H1: introductie
Carcinogenese = een normale cel transformeert naar een kankercel
Kanker
- Ongereguleerde celgroei waarbij de cellen vanuit de plek van origine als
het ware een invasie vormen voor de rest van het lichaam
- Carcinomas = epitheelcellen
- Sacromas = mesodermalecellen (botten, spieren)
- Adenocarcinomas = glandulaire cellen (borsten)
- De belangrijkste kenmerken:




- Groeisignaal autonomie
- Evasie (ontwijking) van groei-remmende signalen
- Negeren van immuun destructie
- Ongelimiteerde replicatiepotentie
- Inflammatie die gestimuleerd wordt door de tumor
- Invasie en metastase
- Angiogenese (de vorming van nieuwe bloedvaten uit bestaande
bloedvaten)
- Instabiliteit van genen en mutatie
- Evasie (ontwijking) van celdood
- Herstructurering van energie metabolisme

- Goedaardige versus kwaadaardige tumoren  invasie of niet?

Ontstaan van kanker

, - Veranderingen in het DNA
- Carcinogenen zijn vaak mutagenen
- Vaak mutaties in de soma van de cel
- Chromatine structuur
- Hoe langer de levensverwachting, hoe meer tijd er is voor de accumulatie
van mutaties in het DNA
- Epigenetica  het besturingssysteem van genen kan door externe factoren
veranderen (luchtvervuiling, stress en omgevingsfactoren)
- Kankercellen kunnen hun gedrag veranderen naarmate ze groeien
- Kankercellen hebben door hun geaccumuleerde mutaties een
voorkeurspositie t.o.v. hun buurcellen
- Proliferatie, apoptose en differentiatie
- Proliferatie = celgroei
- Apoptose = celdood
- Differentiatie = inactieve staat van celgroei
- Mutaties in deze processen komen heel veel voor bij kankercellen
- Oncogenen en tumor supressie genen  mutaties in deze genen
stimuleert carcinogenese
- Oncogeen = het eiwitproduct wordt in grotere maten geproduceerd of
heeft een toegenomen activiteit (bijvoorbeeld de groeifactor receptor 
er is geen signaal nodig om de cel te laten groeien)
- Tumor suppressor genen = eiwitten die de tumorformatie en tumorgroei
remmen, wanneer deze gemuteerd zijn kan het zijn dat de tumorgroei
niet meer geremd wordt
 Haploinsufficiency
Daarnaast speelt de tumor microenvironment (TME) een grote rol  O2, pH, etc.
- Deze wordt in stand gehouden door gezonde, normale cellen
Invloeden voor carcinogenese:
- Omgeving
- Vrouwlijke cyclus
- Vrouwen zonder kinderen ontwikkelen vaker borstkanker
- Dieet en sport
- Alcohol
- Roken
Therapieën
- Chirurgisch verwijderen van de kankercellen
- Chemotherapie/ radiotherapie
- Cytostatisch effect = remming van de proliferatie
- Cytotoxisch effect = doden van de kankercellen
- Nauwe therapeutische index
- Heel veel bijwerkingen door het gebrek aan selectiviteit
Geneesmiddelonderzoek:
- Clinical trials
- Fase 1-4
Belangrijke moleculen

, - Kinases
- Fosforyleren moleculen
- Belangrijk bij signaaltransductie routes en gentranscriptie
- RAS familie
- Tumor eiwit p53
- Tumor suppressor gen
- Retinoblastoma gen (RB gen)
- Tumor suppressor gen
Kanker genomica
- De studie naar verschillen in DNA sequenties en genexpressie bij
tumorcellen en gezonde cellen
- SNPs
- Single nucleotide polymorfismes




H2: het kanker genoom: mutaties versus repair

,DNA dient stabiel te zijn voor een goede celfunctie. RNA en eiwitten worden
daarentegen wel heel snel afgebroken.
- Veranderingen in de nucleotide sequentie heten mutaties
- Kanker is een ziekte die ontstaat uit veranderingen in het genetisch
materiaal
- Carcinogenese  de accumulatie van mutaties over tijd
 Kataegis  een klein gebied met hypermutaties
 Chromothripse  chromosomen die in breken
 Cellen bevatten ‘DNA repair mechanismen’ om het genetisch
materiaal te herstellen voor de deling  fouten in DNA repair kan
leiden tot genetische instabiliteit
- Genetisch materiaal bevindt zich in de chromosmen in de celkern
- Sommige tumoren bevatten ook ecDNA
 Dit wordt niet eerlijk verdeeld over de dochtercellen door het
ontbreken van centromeren  heterogeniteit onder kankercellen
2.1 Gen structuur – twee delen van het gen: het regulatoire deel het coderende
deel
Genetisch materiaal
- Coderende genen zitten in ons DNA
- DNA is een helix vorm,
bestaande uit nucleotiden
 Suiker, fosfaat en een
base (A, G (purines, C
of T (pyridines))
 De baseparen bevatten
de genetische
informatie
- Genexpressie
- DNA  transcriptie  RNA 
translatie  eiwit
 Het 5’-eind bevat de promotor (regulatie van expressie van het
gen)
 De TATA-box (aan het begin van de start van de transcriptie) is
belangrijk voor de binding van TBP  initiatie van de transcriptie
 Een kort onderdeel van de promotor is de response element, hier
kunnen eiwitten aan binden die het gen reguleren
 Ook zijn er nog enhancer/ super-enhancers die de transcriptie
reguleren (dit zijn DNA-sequenties waar transcriptiefactoren aan
kunnen binden)
 Downstream van de promotor is de coding region
 De transcriptie vindt vervolgens plaats op de template strand,
waardoor de conding strand bijna identiek wordt nagemaakt

,2.2 Mutaties
- De meeste carcinogenen zijn mutagenen  zorgen voor een verandering
in het DNA
- Modificeren van het DNA
- Chromosomale veranderingen
 Er bestaan verschillende soorten mutaties; transities (purine
wisselen met een purine), transversies (purine wisselen met een
pyridine), inserties, deleties en chromosomale translocaties
 Deze fouten kunnen ontstaan doordat; DNA polymerase niet
100% accuraat is, de basen gemodificeerd kunnen zijn
(bijvoorbeeld door oxidering) of het chromatine kan
gemodificeerd zijn  vaak leidt dit tot een niet-functioneel eiwit
 Een chromosomale translocatie is de uitwisseling van een deel
van een chromosoom  dit leidt tot veranderingen in de DNA-
sequentie
 Ook bestaat er nog gen amplificatie  er worden veel meer dan
de gebruikelijke twee kopieën gemaakt
- De plek van de mutatie is zeer belangrijk  driver versus passenger
mutaties (waar driver mutaties de kankercel een groeivoordeel geven t.o.v.
de normale cellen)
- Mutator fenotype cellen
- Mutaties in de promotor  juist over of onder expressie
- Mutaties in ‘the reading frame’  andere structuur van het eiwit
- Bij kankercellen is het een accumulatie van verschillende mutaties
- Chromothripsis (in botkanker en colorectaal kanker)
- Kan leiden tot meerder gen veranderingen (tegelijkertijd)

, 2.3 Kankerverwekkende middelen
Er bestaan een aantal middelen die kankerverwekkend zijn
Radio-actieve straling
- Energie als een golf (gamma-straling in X-rays)
- Energie als atomische deeltjes (alfa- en bètastraling in elektromagnetische
straling)
- De hoeveelheid biologsiche schade door een bepaalde radioactieve bron
wordt uitgedrukt in Sv
- Ioniserende radiatie
- Alfa, bèta en gamma
- Wanneer de straling moleculen ‘tegenkomt’ worden er elektronen uit
het molecuul gestraald  hierdoor wordt het molecuul geladen (ion)
 Kan direct DNA ioniseren  schadelijk
 Kan direct reageren met water  ROS (dit kan vervolgens weer
met DNA of met andere onderdelen van de cel reageren)
 De belangrijkste DNA schade is dubbelstrengse DNA breuken
- UV-straling
- UVB is het meest kankerverwekkend
- De geconjugeerde dubbele bindingen in de ring van de basen van DNA
absorberen UV  cyclobutaan pyrimidine dimeren en pyrimidine-
pyrimidon fotoproducten
 Pyrimidine dimeren 
dimeren tussen C of T
(komen veel vaker
voor dan
fotoproducten en zijn
moeilijker te
herstellen)  DNA
polymerase kan dan
niet meer goed aflezen
en voegt vaak een ‘A’
toe