Samenvatting Cel tot Molecuul 1e jaar 24/25 universiteit leiden

Aantekeningen Cel Tot Molecuul
THEMA 1 MEDISCHE GENETICA
MA 09-09-24
Mono genetische ziekten en overervingspatronen
 1 mutatie is genoeg voor aanpassing fenotype = mono genetisch (single-
gene disorders)
 Mendeliaanse overerving, veroorzaakt door een mutatie in een enkel gen
o Compound heterozygoot = twee verschillende mutanten allelen
o Hemizygoot = een mutant allel op X-chromosoom van de man
o Mitochondriaal = stukje DNA dat alleen van de moeder is, erft
maternaal
 Chromosomale afwijkingen, te veel of te weinig chromosomen (down)
 Multifactoriële aandoening, polygene overerving binnen de families
(diabetes mellitus)
 Alkaptonurie = Mono genetische aandoening, urine zwart na blootstelling
aan lucht

Stamboom (pedigree drawing)
 Proband/de novo, degene uit de familie die de ziekte presenteert bij de
arts,
 1e/2e/3e graads, hoever een familie lid van de proband afstaat, opa/oma 2 e
graads
 Man is vierkant, vrouw is rond, consanguine band is een dubbele lijn
 Regels die gelden (tenzij anders vermeld in de vraag):  aangetrouwde
familieleden of partners van aangedane mensen hebben nooit de ziekte
veroorzakende variant
  Patiënten met een dominant overervende aandoening zijn heterozygoot
voor de ziekte
 Sensiviteit = kans dat je positief uit test komt, gegeven dat je echt de
aandoening hebt
 Specificiteit = kans dat je negatief uit test komt, gegeven dat je de
aandoening niet hebt

Autosomaal-dominant
o Verticale transmissie, elke generatie aangedaan (zelfde effect M en V)
o Evenveel mannen als vrouwen aangedaan
o Ziekte van Huntington
Autosomaal recessief
o Horizontaal transmissie, niet elke generatie aangedaan
o Evenveel mannen als vrouwen aangedaan
o Bij consanguiniteit meer kans op
aandoening
o Kind 25% kan op aandoening (als ouders
drager)
o Taaislijmziekte, sikkelcelanemie
X-gebonden dominant
o Geen diagonale (man op man)
transmissie
o Zowel mannen als vrouwen aangedaan

, o Kind 50% kans op aandoening
o Bij aangedane man zijn alle dochters aangedaan
o Fragiele X-syndroom
X-gebonden recessief
o Geen diagonale (man op man) transmissie
o Meer mannen dan vrouwen aangedaan
o Zoon 50% kans als moeder drager is
o Hemofilie, kleurenblindheid
 Penetrantie = percentage mutatiedragers dat ziekteverschijnselen zal
vertonen
- Alles of niet concept, kijken of de mutatie zich wel of niet uit in
fenotype
- Gereduceerde penetrantie of non-penetrant, wel mutatie maar
niet in fenotype
Termen
-Pleiotropie = enkel gen met gevolg van meerdere fenotypische
kenmerken
Variant/mutant = geen gewoon allel
-Heteroplasmie = mengeling van wildtype en mtDNA in dezelfde
cel
-Polymorfisme, een verandering die in het verleden is ontstaan,
niet per se ziek
-Mutatie, nieuw in een familie (veroorzaakt-ziekte)

Dominant
 Puur dominant = één allel is genoeg om ziek te worden
 Semidominant = met twee dominante is de ziekte erger dan met één)
(komt vaakst voor)
 Co-dominant = bij heterozygoot komen beide allel tot expressie (bv. bij
ABO bloedgroep)

Genetische heterogeniteit
 Allelische heterogeniteit, er zitten verschillende allel op locus met elk
verschillende functionele gevolgen  verschil in ernst van de ziekte (vaak
bij erfelijke ziekten)
 Locus heterogeniteit, verschillende loci zorgen voor hetzelfde fenotype
Fenotypisch heterogeniteit
 Verschillende mutaties in hetzelfde gen zorgen voor hele verschillende
fenotypes
-verlies van functie/hyperfunctie of gemuteerd genproduct

Ongewone segregatie
 Somatische mozaïcimse, niet alle lichaamscellen bevatten hetzelfde
genetische materiaal of chromosoomafwijking (tijdens mitose)  bv.
kanker
 Gonadaal mozaïcimse, niet alle geslachtscellen bevatten hetzelfde
genetische materiaal of chromosoomafwijking  ouders worden negatief
getest als drager en zijn fenotypisch normaal want mutatie zit in
geslachtscellen

, - Somatische mutaties kunnen niet worden doorgegeven maar
gonadale mutaties kunnen wel worden doorgegeven aan
volgende generaties
 Chimerisme, aandoening waarbij sommige cellen of weefsels tenminste
twee verschillende sets DNA bevatten.
 Uniparentale disomie (UPD) = meiose error  chromosomen verdelen niet
goed
o Uniparentele heterodisomie = fout in meiose I
o Uniparentele isodisomie = fout in meiose II

Hoezo komen autosomale recessieve ziekten zoveel voor?
 Bloedverwantschap (inteelt-, culturele- geografische- en religieuze
redenen)
Herhalende expansie ziekten
 Bepaalde mutaties zijn niet stabiel van generatie op generatie, door het
langer worden van een allel kan je een ziekte krijgen die ook ernstiger kan
worden door veranderende expansie

Hardy-Weinberg principe
 A = p, a = q  p + q = 1  p2 + 2pq +
q2 = 1
 Alleen wanneer er een random meting in een populatie
 Theorie geldt NIET bij  Niet-willekeurige paring / Mutatie / Selectie /
Kleine populatieomvang / Genenstroom (migratie)

22q11-deletie syndroom
-Velocardiofaciaal syndroom,
 Spontane mutatie, variabele expressie
 Tijdens de meiose kan er unequal crossing-over
plaatsvinden, omdat er meerdere genen worden
geflankeerd door DNA dat veel op elkaar lijkt  deletie of
duplicatie
-Kind heeft minder last van gedupliceerde cel want
er is vaak sprake van non-penetratie bij duplicatie

DI 10-09-24
Delingsfouten en chromosoomafwijkingen
 Kinetochoor; structuur van eiwitten waar de microtubuli zich aan hechten
 Mitose (M-fase), productiecellen identiek DNA, groei en herstel
Meiose, productie gameten, introductie van
genetische variatie door crossing-over/recombinatie
(tijdens profase 1)
 Meiose 1, chromosomen uit elkaar
o Homologe chromosomen zoeken elkaar op en
vormen een bivalente structuur = synapsis 
cross-over
o Pseudo-autosomale regio (PAR) = bij X- en Y chromosomen zit een
identiek stuk dat aan elkaar bindt
 Meiose 2, chromatiden uit elkaar
o Man 4 zaadcellen, vrouw 1 eicel en 3 poollichaampjes

,  Celcyclus = interfase (= G1-, S-, G2-, G0-fase), mitose en cytokinese
o Profase (chromosoom gevormd door condensatie)
o Pro metafase (spoeldraden verbinden met Kinetochoor)
o Metafase (chromosomen naar midden van de cel en vormen
equatoriaal vlak
o Anafase (chromatiden splitsen en bewegen van
elkaar af)
o Telofase (dochterkernen en nucleoli worden
gevormd)
o Checkpoint bij G1-, G2- en M-fase

Chromosoomafwijkingen
Numerieke afwijken (aantal)
- Disjunctie = het goed uit elkaar gaan van chromosomen en chromatiden
o Bij non-disjunctie worden ze niet goed
verdeelt
- Non-disjunctie in meiose 1
o Alle dochtercellen aangedaan, 24 of 22
chromosomen
o Ontstaan monosomie en trisomie
- Non-disjunctie in meiose 2
o Twee aangedane cellen, één 23, één 24, en één
22
- Anafase lagging = één chromatide blijft en één chromatide blijft achter
(gaat verloren)
- Aneuploïdie, toevoeging of verlies van één of meerdere chromosomen
- Polyploïdie, meer dan twee complete sets chromosomen
o Triploïdie, 69 chromosomen, door 2 spermacellen / als eicel 2n is
i.p.v. n / als spermacel diploïd is i.p.v. haploïd (zeldzaam)  geen
kans van leven
o Tetraploïdie, 92 chromosomen, door fout in eerste celdeling /
chromosomen worden niet over dochtercellen verdeeld dus blijft 4n
Structurele afwijkingen (structuur)
- Translocaties = uitwisseling van materiaal tussen twee niet-homologe
chromosomen
Gebalanceerd Ongebalanceerd
o Geen verlies van o Verlies van genetisch
genetisch materiaal materiaal
o Geen fenotype o Afwijkend fenotype

- Reciproke translocatie, (gebalanceerd) tijdens
meiose 1
o Uitwisseling van deel van ‘armen’ chromosoom
o Vormingen quadrivalent i.p.v. bivalent
- Robertsoniaanse translocatie, (gebalanceerd)
o Uitwisseling hele ‘armen’ chromosoom
o Alleen bij acrocentrische chromosomen
(13,14,15,21,22)