Statistiek 302
Week 1 randomized controlled trial
Doel van RCT ideale studieopzet creëren waar je met zekerheid geneesmiddeleffecten uit
kunt halen zonder bias. Je kunt goed afleiden welke effecten door het geneesmiddel komen;
bij observationele studies ben je hier minder zeker over.
Randomiseren je loot mensen over 2 of meer behandelingen, willekeurig dus.
Ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel:
1. Preklinisch testen in laboratorium
2. Klinisch testen: fase 1, 2 en 3 gebruiken RCT, voor het geregistreerd wordt
3. Farmacoepidemiologisch: marketing en observationele studies.
Fase 1: je gaat vanaf het lab voor het eerst naar de mens; je bent geïnteresseerd naar het
vinden van een dosering. Begint laag, bouw je langzaam op. Je kijkt naar farmacokinetiek +
farmacodynamiek. Fase 1a: single dose trials, je probeert een enkele dosering uit. Fase 1b:
meerdere doseringen bij gezonde vrijwilligers uittesten; je wil naar ss toe, 5*t1/2.
Fase 2: in patiënten! Doel: ontdekken of het geneesmiddel doet wat het moet doen, bv.
bloeddruk verlagen. Je wil weten wat jet doet in patiënten. Fase 2a: eerste waarneming,
doet het wat het doen moet. Fase 2b: statistiek gebruiken, is het significant; optimum-dose.
Fase 3: in grote groepen patiënten vergelijken met placebo of bestaande therapie.
Surrogate uitkomst: kun je niet merken, wel meten, hoge bloeddruk bv. je kan hem
gebruiken als hij heel goed voorspellend is voor harde uitkomsten.
Hard eindpunt: mortaliteit en morbiditeit; minder hartinfarct of beroertes etc.
Farmacologisch effect is dat wat je meer doet ten opzichte van het placebo-effect. In die
arm daarboven 3 componenten die dit bepalen: placebo-effect; natuurlijk beloop; regressie
naar het gemiddelde.
Regressie naar het
gemiddelde:
Dit treedt op; door stress
wordt bijvoorbeeld een te
hoge bloeddruk gemeten.
Je meet mensen te hoog
en te laag. Omdat dit
fenomeen optreedt
wordt de bloeddruk
gemiddeld lager. Je kan
het uitsluiten door
mensen een paar keer te
meten.
Je hebt dus een
controlegroep nodig om
het effect van het natuurlijke beloop en van een placebo in kaart te brengen (en het
regression to the mean fenomeen).
, Randomisatie: je zorgt dat prognostische factoren zo gelijk mogelijk verdeeld zijn. Het is
geen garantie dat het goed gaat. Je kan dan achteraf corrigeren m.b.v. statistische
methodes.
Blinderen: je wil geen subjectiviteit in de beoordeling van de effecten van geneesmiddelen.
Triple blind: onderzoeker, patiënt en statistisch bureau. Ook bij harde eindpunten blinderen
mensen kunnen hun gedrag gaan aanpassen (meer sporten etc.). Altijd geblindeerd.
Randomiseren confounding bias voorkomen
Blinderen informatiebias voorkomen
Complete follow-up selectiebias voorkomen.
RCT heeft studieopzet om deze bias te voorkomen.
Cross-over design, beide groepen krijgen beide behandelingen. Carry-over effect: effect van
behandeling A bestaat nog als je met B begint, dit voorkom je door wash-out periode.
Periode effect: depressie in de winter.
Parallel groep: de groep krijgt maar 1 van de 2 behandelingen, gebeurt in fase 3 studies.
Selectiebias: bias die kan ontstaan door het selecteren van deelnemers aan een onderzoek.
De selectie is zowel een gevolg van de determinant als van de uitkomst. Door te selecteren
op een gevolg van 2 factoren wordt de relatie tussen die twee factoren verstoord. Loss-to
follow up kan leiden tot selectiebias.
Informatiebias: een systematische vertekening van de determinant-uitkomstrelatie door het
gebruik van onjuiste informatie over de determinant of de uitkomst. Verkeerd meten van
ofwel de uitkomst ofwel de determinant. Beperk dit door gestandaardiseerde
meetinstrumenten te gebruiken of door te blinderen.
Confounding: wanneer er een factor bestaat die gerelateerd is aan zowel de determinant als
aan de uitkomst en die het causale verband tussen die twee verstoord. Beperken door te
randomiseren, de behandeling door toeval aan een patiënt toe te wijzen.
ITT: analyseren van patiënten volgens de groep waar toe ze oorspronkelijk behoorden;
iedereen includeren ongeacht de behandeling en verloop.
PPA: alleen de mensen die de behandeling/interventie hebben ondergaan worden
geanalyseerd bias ontstaat.
Week 2 bias & confounding
Informatie-bias cohort: RR=1, waarschijnlijk geen bias; RR>1 bias. Mensen met Hodgkin
hebben hogere kans op detectie van een tweede tumor omdat ze meer gemonitord worden.
er bestaat een verhoogd risico dat er een tweede tumor wordt geconstateerd.
Selectie-bias cohort: verkeerde selectie van referentiegroep; onbehandelde mannen krijgen
nooit een bloeddrukverlager ze hebben ws ook minder overgewicht, minder hoog
cholesterol waardoor ze minder kans op HVZ hebben lijkt alsof behandeling schadelijk is.
je kan bijvoorbeeld alleen mensen selecteren die allemaal een verhoogde bloeddruk hebben
en daarvoor behandeld worden of niet.
Week 1 randomized controlled trial
Doel van RCT ideale studieopzet creëren waar je met zekerheid geneesmiddeleffecten uit
kunt halen zonder bias. Je kunt goed afleiden welke effecten door het geneesmiddel komen;
bij observationele studies ben je hier minder zeker over.
Randomiseren je loot mensen over 2 of meer behandelingen, willekeurig dus.
Ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel:
1. Preklinisch testen in laboratorium
2. Klinisch testen: fase 1, 2 en 3 gebruiken RCT, voor het geregistreerd wordt
3. Farmacoepidemiologisch: marketing en observationele studies.
Fase 1: je gaat vanaf het lab voor het eerst naar de mens; je bent geïnteresseerd naar het
vinden van een dosering. Begint laag, bouw je langzaam op. Je kijkt naar farmacokinetiek +
farmacodynamiek. Fase 1a: single dose trials, je probeert een enkele dosering uit. Fase 1b:
meerdere doseringen bij gezonde vrijwilligers uittesten; je wil naar ss toe, 5*t1/2.
Fase 2: in patiënten! Doel: ontdekken of het geneesmiddel doet wat het moet doen, bv.
bloeddruk verlagen. Je wil weten wat jet doet in patiënten. Fase 2a: eerste waarneming,
doet het wat het doen moet. Fase 2b: statistiek gebruiken, is het significant; optimum-dose.
Fase 3: in grote groepen patiënten vergelijken met placebo of bestaande therapie.
Surrogate uitkomst: kun je niet merken, wel meten, hoge bloeddruk bv. je kan hem
gebruiken als hij heel goed voorspellend is voor harde uitkomsten.
Hard eindpunt: mortaliteit en morbiditeit; minder hartinfarct of beroertes etc.
Farmacologisch effect is dat wat je meer doet ten opzichte van het placebo-effect. In die
arm daarboven 3 componenten die dit bepalen: placebo-effect; natuurlijk beloop; regressie
naar het gemiddelde.
Regressie naar het
gemiddelde:
Dit treedt op; door stress
wordt bijvoorbeeld een te
hoge bloeddruk gemeten.
Je meet mensen te hoog
en te laag. Omdat dit
fenomeen optreedt
wordt de bloeddruk
gemiddeld lager. Je kan
het uitsluiten door
mensen een paar keer te
meten.
Je hebt dus een
controlegroep nodig om
het effect van het natuurlijke beloop en van een placebo in kaart te brengen (en het
regression to the mean fenomeen).
, Randomisatie: je zorgt dat prognostische factoren zo gelijk mogelijk verdeeld zijn. Het is
geen garantie dat het goed gaat. Je kan dan achteraf corrigeren m.b.v. statistische
methodes.
Blinderen: je wil geen subjectiviteit in de beoordeling van de effecten van geneesmiddelen.
Triple blind: onderzoeker, patiënt en statistisch bureau. Ook bij harde eindpunten blinderen
mensen kunnen hun gedrag gaan aanpassen (meer sporten etc.). Altijd geblindeerd.
Randomiseren confounding bias voorkomen
Blinderen informatiebias voorkomen
Complete follow-up selectiebias voorkomen.
RCT heeft studieopzet om deze bias te voorkomen.
Cross-over design, beide groepen krijgen beide behandelingen. Carry-over effect: effect van
behandeling A bestaat nog als je met B begint, dit voorkom je door wash-out periode.
Periode effect: depressie in de winter.
Parallel groep: de groep krijgt maar 1 van de 2 behandelingen, gebeurt in fase 3 studies.
Selectiebias: bias die kan ontstaan door het selecteren van deelnemers aan een onderzoek.
De selectie is zowel een gevolg van de determinant als van de uitkomst. Door te selecteren
op een gevolg van 2 factoren wordt de relatie tussen die twee factoren verstoord. Loss-to
follow up kan leiden tot selectiebias.
Informatiebias: een systematische vertekening van de determinant-uitkomstrelatie door het
gebruik van onjuiste informatie over de determinant of de uitkomst. Verkeerd meten van
ofwel de uitkomst ofwel de determinant. Beperk dit door gestandaardiseerde
meetinstrumenten te gebruiken of door te blinderen.
Confounding: wanneer er een factor bestaat die gerelateerd is aan zowel de determinant als
aan de uitkomst en die het causale verband tussen die twee verstoord. Beperken door te
randomiseren, de behandeling door toeval aan een patiënt toe te wijzen.
ITT: analyseren van patiënten volgens de groep waar toe ze oorspronkelijk behoorden;
iedereen includeren ongeacht de behandeling en verloop.
PPA: alleen de mensen die de behandeling/interventie hebben ondergaan worden
geanalyseerd bias ontstaat.
Week 2 bias & confounding
Informatie-bias cohort: RR=1, waarschijnlijk geen bias; RR>1 bias. Mensen met Hodgkin
hebben hogere kans op detectie van een tweede tumor omdat ze meer gemonitord worden.
er bestaat een verhoogd risico dat er een tweede tumor wordt geconstateerd.
Selectie-bias cohort: verkeerde selectie van referentiegroep; onbehandelde mannen krijgen
nooit een bloeddrukverlager ze hebben ws ook minder overgewicht, minder hoog
cholesterol waardoor ze minder kans op HVZ hebben lijkt alsof behandeling schadelijk is.
je kan bijvoorbeeld alleen mensen selecteren die allemaal een verhoogde bloeddruk hebben
en daarvoor behandeld worden of niet.
