College pharmacology: Non-Continuous data
Continue data: Data die op een continue schaal gemeten wordt. Dit is bijvoorbeeld hartslag, bloeddruk,
concentratie van een bio marker, percentage inhibitie.
Deze data kan je meten bijvoorbeeld bij de concentratie effect
relatie die hiernaast aangegeven wordt.
Niet-continue data: dit wordt weergegeven met discrete
waardes en kan dus niet zomaar elke data aannemen.
1. Binaire data => Hiermee wordt aangegeven of iemand
wel of geen effect heeft. Dit is dus data met maar twee
mogelijke uitkomsten en in dit geval is dat dus wel of
geen effect.
2. Geordende categorische data => geen/ gemiddeld/ erg effect. Er zijn maar een bepaald aantal
waardes mogelijk, maar wel meer dan twee. De verschillende waardes worden hier in een
logische volgorde gerangschikt, bijvoorbeeld van laag naar hoog etc.
3. Niet-geordende categorische data => Er zijn een beperkt aantal mogelijkheden als antwoord
en het zijn er nog steeds meer dan twee. De opties kunnen alleen niet in een logische volgorde
gezet worden, bijvoorbeeld je slaap stadia.
4. Time-to-event-data => Dit geeft aan hoelang het duurt tot een bepaald event. De analyse van
deze data is heel anders dan de continue data. Je wilt dus kijken wat er gebeurt met de tijd
met het toedienen van een geneesmiddel. De gebeurtenissen die hier mee te maken hebben
zijn: dood, hoelang het duurt voordat iemand in het ziekenhuis opgenomen wordt, hoelang
het duurt voordat iemand ontslagen wordt uit het ziekenhuis, de progressie van een ziekte of
wanneer iemand stopt met het meedoen aan een klinische studie.
5. Count data => hoe vaak vindt een bepaalde gebeurtenis plaats in een bepaalde tijd.
Bijvoorbeeld hoe vaak heeft iemand een epileptische aanval of een migraine aanval. Dit moet
dan wel geteld worden binnen een individu.
De logistic function wordt gebruikt om binaire en geordende categorische data te beschrijven.
Binaire data:
Dit is data uit een slaapstudie. Hierbij zie je
twee duidelijke uitkomsten namelijk of je
slaapt of dat je wakker bent. Hierbij worden
verschillende concentraties gebruikt. Er is
hier geen normale concentratie effect
relatie uit te halen. Er is wel te zien dat meer
mensen slapen bij hogere concentratie, dus
waarschijnlijk heeft het medicijn een effect. Hier wordt de concentratie niet gerelateerd aan de hoogte
van het effect, maar is er een relatie tussen de hoogte van de concentratie en de mogelijkheid dat er
een effect plaatsvind.
De vergelijking die hier voor gebruikt wordt:
𝐶
𝑃(𝑌 = 1) =
𝐸𝐶 +𝐶
P(Y = 1) = de kans dat we een effect zien
,EC50 = De concentratie waarbij er 50% kans is op een effect
Y = Hoe stijl de helling is rond de EC50
Een gebruikelijke manier om dit model
weer te geven is de cumulatieve
distributie. Hierin zie je hoeveel
mensen in slaap zijn wanneer je een
meting doet, dus hoeveel mensen een
effect hebben ervaren bij een
bepaalde concentratie. Bij de
frequentie distributie zie je hoeveel
procent van de mensen in slaap zijn bij
een bepaalde concentratie.
Een voorbeeld:
Hierbij zijn er verschillende behandelingen
gedaan en werd er gekeken naar hoeveel van de
patiënten daarbij nog pijn ervaarde met
bepaalde concentraties van alfentanil. Hierbij is
te zien dat hoe hoger de concentratie werd, hoe
minder patiënten nog pijn voelde. Hierbij heeft
intubatie de hoogste concentratie nodig, dus die
is het meest pijnlijk.
Het logistics model wordt ook gebruikt voor de geordende categorische data.
Voorbeeld:
Hierbij wordt keterolac gebruikt als pijnstiller.
Dit werd gedaan bij patiënten waarbij hun kies
getrokken was. Er werd gekeken hoeveel pijn
een patiënt nog had na het toedienen van een
bepaalde dosis van de pijnstiller. Dit werd
bekeken bij verschillende tijdstippen.
Donkergrijs geeft aan dat ze geen pijnstilling
hebben en bij donkerblauw is het volledige
pijnstilling. Hogere concentraties geeft dus
meer pijnstilling.
Het model is wel iets anders dan bij binaire data. Voor n categorieën, dan heb je n-1 curves nodig om
je data je definiëren. Dus stel je hebt 3 categorieën (scores van 1,2 en 3):
Namelijk P(Y>1) en P(Y>2), hieruit krijg je dan een logistic model:
De kans dat de patiënt een score van 1 heeft => P(Y=1) = 1 – (P>1)
,P(Y=2) = P(Y>1) – P(Y>2)
P(Y=3) = P(Y>2)
Grafisch ziet dat er als volgt uit:
Een alternatieve manier is: P(Y<2) en P(Y<3).
P(Y=1) = (P<2)
P(Y=2) = P(Y<3) – P(Y<2)
P(Y=3) = 1 - P(Y<3)
Hazard function:
Hiermee worden de niet-geordende categorische data en de time-to-event data beschreven.
Time-to-event data of survival data wil onderzoeken hoe de concentratie van een bepaald
geneesmiddel de tijd tot een bepaalde gebeurtenis kan verlengen of verkorten.
Een Kaplan-meier plot is een gebruikelijke manier om deze data weer te geven.
Wat je hier op de y-as ziet is de survival ook wel de overleving.
Je begint altijd met 100% overleving. De beperkingen van deze
grafieken:
- Het is een niet-parametrische of beschrijvende
weergave van de data
- De resultaten die worden geobserveerd hangen af van
het studiedesign en hierdoor worden vergelijking tussen
verschillende studies met verschillende designs onmogelijk.
Hierdoor is het onmogelijk om te voorspellen wat er gebeurt
met andere doseringen.
- Het kan niet onderzoeken wat de invloed is van
covariaten die niet constant zijn door de tijd heen, zoals de concentratie.
Survival functie S(t) – het geeft de kans weer dat een event (T) plaatsvindt na een geobserveerd tijdstip
= t. 𝑆(𝑡) = 𝑃(𝑇 > 𝑡)
De inversie van deze functie is de cumulatieve survival functie – dit geeft de kans dat een event (T)
plaats heeft gevonden voor een bepaald tijdstip. 𝐹(𝑡) = 𝑃(𝑇 ≤ 𝑡) = 1 − 𝑆(𝑡)
De survival functie wordt afgeleid van de hazard functie H(t). De hazard geeft weer wat de kans is dat
op dit specifieke tijdpunt een event plaatsvindt.
𝑃[(𝑡 ≤ 𝑇 < 𝑡 + ∆𝑡)|𝑇 ≥ 𝑡|]
𝐻(𝑡) = lim
∆ → ∆𝑡
Hazard (H) van een event (T) die plaatsvindt op tijdstip t is gelijk aan de waarschijnlijkheid dat het event
gebeurt op een tijdstip dat gelijk is of groter is dan t en kleiner is dan t + Δt, gedeeld door Δt. Hazard
heeft als eenheid tijd-1.
, De oppervlakte onder de curve geeft de kans aan dat een
bepaalde event plaatsvindt. Als de hazard 0.05 per uur is
dan is er 5% kans dat er binnen een uur een event wordt
ervaren. Deze kans kan gebruikt worden om de survival
functie af te leiden. PK informatie of covariaten kunnen
toegevoegd worden aan het model om hun invloed te
zien op de hazard.
Dit is een voorbeeld van een studie in de US die kijkt naar
de hazard functie per leeftijd. Zo zie je dat als iemand net
geboren is er meer kan is op overleiden en dat dan snel
afneemt tot 0 en dan pas weer vanaf ongeveer 16 toe gaat
nemen.
De hazard functie wordt ook gebruikt om de niet-geordende categorische data te beschrijven. Eerst
worden alle mogelijke transities weergegeven. Voor al die transities wordt per transitie de hazard
bepaald. Hiermee kan bepaald worden welke concentratie of dosis van een geneesmiddel de hazard
beïnvloed.
Dit heeft te maken met de verschillende stadia van slaap.
Poisson model:
Dit wordt gebruikt om count data te beschrijven. Dit is
repeated time-to-event en dan gaat het over gebeurtenissen
die herhaaldelijk kunnen voorkomen. Als we niet weten op
welk tijdstip de gebeurtenis heeft plaatsgevonden dan wordt
het geanalyseerd als count data. Deze data wordt ook met
een wiskundige vergelijking beschreven.
ʎ
𝑒 ∙ ʎ
𝑃(𝑌 = 𝑛) =
𝑛!
Lambda laat het gemiddelde en de variantie van de distributie zien. PK informatie en andere covariaten
kunnen inbegrepen worden om de invloed ervan te zien op de distributie.
Linking PK to PD
De directe concentratie effect relaties
Drug Action => de invloed van een geneesmiddel op een target, wat vaak een receptor of enzym is.
Drug Effect => de fysiologische verandering dat een geneesmiddel te weeg brengt. Dit is te meten.
Drug Response => een meting die gerelateerd is aan de klinische uitkomst van een geneesmiddel.
Directe response model geeft een directe link van PD aan PK in het bloed:
∙
𝐸= C = medicijn concentratie in het bloed.
C50 = de concentratie met de helft van het effect.
Continue data: Data die op een continue schaal gemeten wordt. Dit is bijvoorbeeld hartslag, bloeddruk,
concentratie van een bio marker, percentage inhibitie.
Deze data kan je meten bijvoorbeeld bij de concentratie effect
relatie die hiernaast aangegeven wordt.
Niet-continue data: dit wordt weergegeven met discrete
waardes en kan dus niet zomaar elke data aannemen.
1. Binaire data => Hiermee wordt aangegeven of iemand
wel of geen effect heeft. Dit is dus data met maar twee
mogelijke uitkomsten en in dit geval is dat dus wel of
geen effect.
2. Geordende categorische data => geen/ gemiddeld/ erg effect. Er zijn maar een bepaald aantal
waardes mogelijk, maar wel meer dan twee. De verschillende waardes worden hier in een
logische volgorde gerangschikt, bijvoorbeeld van laag naar hoog etc.
3. Niet-geordende categorische data => Er zijn een beperkt aantal mogelijkheden als antwoord
en het zijn er nog steeds meer dan twee. De opties kunnen alleen niet in een logische volgorde
gezet worden, bijvoorbeeld je slaap stadia.
4. Time-to-event-data => Dit geeft aan hoelang het duurt tot een bepaald event. De analyse van
deze data is heel anders dan de continue data. Je wilt dus kijken wat er gebeurt met de tijd
met het toedienen van een geneesmiddel. De gebeurtenissen die hier mee te maken hebben
zijn: dood, hoelang het duurt voordat iemand in het ziekenhuis opgenomen wordt, hoelang
het duurt voordat iemand ontslagen wordt uit het ziekenhuis, de progressie van een ziekte of
wanneer iemand stopt met het meedoen aan een klinische studie.
5. Count data => hoe vaak vindt een bepaalde gebeurtenis plaats in een bepaalde tijd.
Bijvoorbeeld hoe vaak heeft iemand een epileptische aanval of een migraine aanval. Dit moet
dan wel geteld worden binnen een individu.
De logistic function wordt gebruikt om binaire en geordende categorische data te beschrijven.
Binaire data:
Dit is data uit een slaapstudie. Hierbij zie je
twee duidelijke uitkomsten namelijk of je
slaapt of dat je wakker bent. Hierbij worden
verschillende concentraties gebruikt. Er is
hier geen normale concentratie effect
relatie uit te halen. Er is wel te zien dat meer
mensen slapen bij hogere concentratie, dus
waarschijnlijk heeft het medicijn een effect. Hier wordt de concentratie niet gerelateerd aan de hoogte
van het effect, maar is er een relatie tussen de hoogte van de concentratie en de mogelijkheid dat er
een effect plaatsvind.
De vergelijking die hier voor gebruikt wordt:
𝐶
𝑃(𝑌 = 1) =
𝐸𝐶 +𝐶
P(Y = 1) = de kans dat we een effect zien
,EC50 = De concentratie waarbij er 50% kans is op een effect
Y = Hoe stijl de helling is rond de EC50
Een gebruikelijke manier om dit model
weer te geven is de cumulatieve
distributie. Hierin zie je hoeveel
mensen in slaap zijn wanneer je een
meting doet, dus hoeveel mensen een
effect hebben ervaren bij een
bepaalde concentratie. Bij de
frequentie distributie zie je hoeveel
procent van de mensen in slaap zijn bij
een bepaalde concentratie.
Een voorbeeld:
Hierbij zijn er verschillende behandelingen
gedaan en werd er gekeken naar hoeveel van de
patiënten daarbij nog pijn ervaarde met
bepaalde concentraties van alfentanil. Hierbij is
te zien dat hoe hoger de concentratie werd, hoe
minder patiënten nog pijn voelde. Hierbij heeft
intubatie de hoogste concentratie nodig, dus die
is het meest pijnlijk.
Het logistics model wordt ook gebruikt voor de geordende categorische data.
Voorbeeld:
Hierbij wordt keterolac gebruikt als pijnstiller.
Dit werd gedaan bij patiënten waarbij hun kies
getrokken was. Er werd gekeken hoeveel pijn
een patiënt nog had na het toedienen van een
bepaalde dosis van de pijnstiller. Dit werd
bekeken bij verschillende tijdstippen.
Donkergrijs geeft aan dat ze geen pijnstilling
hebben en bij donkerblauw is het volledige
pijnstilling. Hogere concentraties geeft dus
meer pijnstilling.
Het model is wel iets anders dan bij binaire data. Voor n categorieën, dan heb je n-1 curves nodig om
je data je definiëren. Dus stel je hebt 3 categorieën (scores van 1,2 en 3):
Namelijk P(Y>1) en P(Y>2), hieruit krijg je dan een logistic model:
De kans dat de patiënt een score van 1 heeft => P(Y=1) = 1 – (P>1)
,P(Y=2) = P(Y>1) – P(Y>2)
P(Y=3) = P(Y>2)
Grafisch ziet dat er als volgt uit:
Een alternatieve manier is: P(Y<2) en P(Y<3).
P(Y=1) = (P<2)
P(Y=2) = P(Y<3) – P(Y<2)
P(Y=3) = 1 - P(Y<3)
Hazard function:
Hiermee worden de niet-geordende categorische data en de time-to-event data beschreven.
Time-to-event data of survival data wil onderzoeken hoe de concentratie van een bepaald
geneesmiddel de tijd tot een bepaalde gebeurtenis kan verlengen of verkorten.
Een Kaplan-meier plot is een gebruikelijke manier om deze data weer te geven.
Wat je hier op de y-as ziet is de survival ook wel de overleving.
Je begint altijd met 100% overleving. De beperkingen van deze
grafieken:
- Het is een niet-parametrische of beschrijvende
weergave van de data
- De resultaten die worden geobserveerd hangen af van
het studiedesign en hierdoor worden vergelijking tussen
verschillende studies met verschillende designs onmogelijk.
Hierdoor is het onmogelijk om te voorspellen wat er gebeurt
met andere doseringen.
- Het kan niet onderzoeken wat de invloed is van
covariaten die niet constant zijn door de tijd heen, zoals de concentratie.
Survival functie S(t) – het geeft de kans weer dat een event (T) plaatsvindt na een geobserveerd tijdstip
= t. 𝑆(𝑡) = 𝑃(𝑇 > 𝑡)
De inversie van deze functie is de cumulatieve survival functie – dit geeft de kans dat een event (T)
plaats heeft gevonden voor een bepaald tijdstip. 𝐹(𝑡) = 𝑃(𝑇 ≤ 𝑡) = 1 − 𝑆(𝑡)
De survival functie wordt afgeleid van de hazard functie H(t). De hazard geeft weer wat de kans is dat
op dit specifieke tijdpunt een event plaatsvindt.
𝑃[(𝑡 ≤ 𝑇 < 𝑡 + ∆𝑡)|𝑇 ≥ 𝑡|]
𝐻(𝑡) = lim
∆ → ∆𝑡
Hazard (H) van een event (T) die plaatsvindt op tijdstip t is gelijk aan de waarschijnlijkheid dat het event
gebeurt op een tijdstip dat gelijk is of groter is dan t en kleiner is dan t + Δt, gedeeld door Δt. Hazard
heeft als eenheid tijd-1.
, De oppervlakte onder de curve geeft de kans aan dat een
bepaalde event plaatsvindt. Als de hazard 0.05 per uur is
dan is er 5% kans dat er binnen een uur een event wordt
ervaren. Deze kans kan gebruikt worden om de survival
functie af te leiden. PK informatie of covariaten kunnen
toegevoegd worden aan het model om hun invloed te
zien op de hazard.
Dit is een voorbeeld van een studie in de US die kijkt naar
de hazard functie per leeftijd. Zo zie je dat als iemand net
geboren is er meer kan is op overleiden en dat dan snel
afneemt tot 0 en dan pas weer vanaf ongeveer 16 toe gaat
nemen.
De hazard functie wordt ook gebruikt om de niet-geordende categorische data te beschrijven. Eerst
worden alle mogelijke transities weergegeven. Voor al die transities wordt per transitie de hazard
bepaald. Hiermee kan bepaald worden welke concentratie of dosis van een geneesmiddel de hazard
beïnvloed.
Dit heeft te maken met de verschillende stadia van slaap.
Poisson model:
Dit wordt gebruikt om count data te beschrijven. Dit is
repeated time-to-event en dan gaat het over gebeurtenissen
die herhaaldelijk kunnen voorkomen. Als we niet weten op
welk tijdstip de gebeurtenis heeft plaatsgevonden dan wordt
het geanalyseerd als count data. Deze data wordt ook met
een wiskundige vergelijking beschreven.
ʎ
𝑒 ∙ ʎ
𝑃(𝑌 = 𝑛) =
𝑛!
Lambda laat het gemiddelde en de variantie van de distributie zien. PK informatie en andere covariaten
kunnen inbegrepen worden om de invloed ervan te zien op de distributie.
Linking PK to PD
De directe concentratie effect relaties
Drug Action => de invloed van een geneesmiddel op een target, wat vaak een receptor of enzym is.
Drug Effect => de fysiologische verandering dat een geneesmiddel te weeg brengt. Dit is te meten.
Drug Response => een meting die gerelateerd is aan de klinische uitkomst van een geneesmiddel.
Directe response model geeft een directe link van PD aan PK in het bloed:
∙
𝐸= C = medicijn concentratie in het bloed.
C50 = de concentratie met de helft van het effect.
